Endometrioz kak prichina tazovoy boli: voprosy diagnostiki i lecheniya

Abstract

Эндометриоз является системным заболеванием, характеризующимся присутствием эндометриоподобной ткани за пределами матки, в первую очередь на тазовой брюшине и яичниках. Эндометриоз поражает одну из 7–10 женщин репродуктивного возраста и часто приводит к серьезным проблемам, среди которых дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль и бесплодие.Происхождение боли при эндометриозе нельзя объяснить только развитием спаечного процесса или попаданием частиц эндометрия и крови на брюшину. Выраженность спаечного процесса, как и распространенность самого эндометриоза, не коррелирует с тяжестью боли. Вероятно, не столько сами эндометриоидные гетеротопии, сколько факторы, обусловливающие их выживание и инвазию, являются причиной болевого симптома. Среди этих факторов рассматривают генетическую предрасположенность, аномальную воспалительную и иммунную реакцию, особенности локального гормонального гомеостаза.

Full Text

Эндометриоз является системным заболеванием, характеризующимся присутствием эндометриоподобной ткани за пределами матки, в первую очередь на тазовой брюшине и яичниках [1]. Эндометриоз поражает одну из 7–10 женщин репродуктивного возраста и часто приводит к серьезным проблемам, среди которых дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль и бесплодие [2]. Происхождение боли Тазовая боль – самый характерный симптом эндометриоза: у женщин, страдающих хронической тазовой болью, эндометриоз обнаруживается в 71% случаев, а сочетание синдрома хронической тазовой боли и бесплодия обусловлено эндометриозом в 84% наблюдений. Происхождение боли при эндометриозе нельзя объяснить только развитием спаечного процесса или попаданием частиц эндометрия и крови на брюшину. Выраженность спаечного процесса, как и распространенность самого эндометриоза, не коррелирует с тяжестью боли. Вероятно, не столько сами эндометриоидные гетеротопии, сколько факторы, обусловливающие их выживание и инвазию, являются причиной болевого симптома. Среди этих факторов рассматривают генетическую предрасположенность, аномальную воспалительную и иммунную реакцию, особенности локального гормонального гомеостаза. Генетическая предрасположенность к эндометриозу подтверждается исследованиями, которые обнаруживают структурные и количественные изменения нескольких хромосом в клетках эндометриоидных гетеротопий, отражающие геномную нестабильность как характерную особенность заболевания. Тяжесть и распространенность эндометриоза коррелирует с уменьшением экспрессии ТОВ1 и исчезновением р53 – генов-супрессоров опухолевого роста [3, 4]. Генетическая концепция рассматривает эндометриоз как результат аномального функционирования 3 классов генов: генов, включенных в ксенобиотический метаболизм; генов, опосредующих воспалительные ответы; генов, регулирующих действие стероидов. Не исключено, что характер восприятия болевого сигнала при эндометриозе тоже имеет генетически детерминированные особенности, так же как и другие элементы воспалительной реакции. Воспалительная реакция и неразрывно связанный с ней иммунный ответ лежат в основе иммунологической теории, объясняющей происхождение эндометриоза дефицитом клеточного иммунитета ответа, допускающего пролиферацию эктопической эндометриальной ткани и избыточного воспаления [5]. Воспалительная реакция относится к базовым патофизиологическим процессам, направленным на репарацию поврежденных тканей. В процесс реализации воспалительного ответа в брюшной полости вовлечена перитонеальная жидкость и ее иммунокомпетентные клетки, а также факторы свертывающей системы крови. Отложение фибрина в норме сопровождается активацией фибринолиза, что в итоге приводит к нормальному заживлению без образования спаек. сопровождается сопровождается активацией фибринолиза, что в итоге приводит к нормальному заживлению без образования спаек. При патологической воспалительной реакции, сопровождающей эндометриоз, пролиферативная активность тканей повышена, что подтверждается увеличением экспрессии Ki-67, матриксной металлопротеиназы (ММП)-2 и CD44s. Одновременно наблюдается активация протеолиза и ангиогенеза, повышение уровня «белков воспаления» (2-HS-a-гликопротеин, a-1-антитрипсин, a-1В-гликопротеин, цинк-a-2-гликопротеин, гаптоглобин-b-цепь и др.). Повышенная экспрессия провоспалительных хемокинов, в частности RANTES, создает среду, благоприятную для развития спаечного процесса. Совокупность особенностей воспалительной реакции при эндометриозе провоцирует развитие спаечного процесса и становится основой для возникновения болевого симптома. Угнетение Т-клеточного иммунитета и активация поликлональных В-клеток, свойственные эндометриозу, инициируют каскад реакций, в которые вовлечены хемокины, цитокины и факторы роста. В результате развития этих реакций увеличивается активность провоспалительных цитокинов, снижается цитотоксичность естественных киллеров и потенцируются пролиферативные процессы. Одновременно провоспалительные цитокины участвуют в реализации болевого сигнала. Цитокины служат посредниками межклеточных взаимодействий, регулируют кроветворение, иммунный ответ, клеточный цикл в разных тканях. Интерлейкин (ИЛ)-1 индуцирует синтез простагландинов, стимулирует пролиферацию фибробластов, накопление коллагена и образование фибриногена, то есть процессы, которые способствуют фиброзу и образованию спаек. В повышении синтеза простагландинов помимо цитокинов участвуют макрофаги. Одновременно у больных эндометриозом обнаруживается полиморфизм генов, ассоциированных со снижением фибринолиза, следовательно, образование спаек оказывается не столько результатом функционирования гетеротопий, сколько следствием генных и иммунных поломок, лежащих в основе возникновения заболевания. Как избыточное спайкообразование, так и активный синтез простагландинов ассоциирован с возникновением боли. Факторы роста, содержание которых при эндометриозе меняется как в перитонеальной жидкости, так и тканях, не только отражают активацию макрофагов, но и оказывают мощное воздействие на баланс процессов клеточной пролиферации и апоптоза. В очагах эндометриоза обнаруживается повышенная экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), трансформирующего фактора роста b, инсулиноподобного фактора роста 1. Пролиферация поддерживается протоонкогенами, например онкопротеином С-myc, и подтверждается увеличенной экспрессией Ki-67 [6]. Наряду с повышением пролиферативной активности в эндометриоидных клетках ослабевают процессы апоптоза, что в совокупности с особенностями иммунного ответа (ослаблением Т-клеточного иммунитета) создает предпосылки для выживания имплантатов вне слизистой оболочки матки. У пациенток с эндометриозом в нормальных эпителиальных и стромальных клетках эндометрия наблюдается угнетение процессов апоптоза из-за аномально высокой активности протоонкогена B-клеточной лимфомы/лейкемии (Bcl)-2 [7], определяется прямая корреляция соотношения Bcl-2/Bax и распространенности эндометриоза [6]. Кроме повышенной жизнеспособности, клетки эндометриоидных гетеротопий обладают высокой инвазивной способностью, обусловленной, вероятно, повышенной экспрессией ММП [8], которые стимулируют ангиогенез, то есть служат дополнительным фактором неоваскуляризации эндометриоидных имплантов вместе с фактором роста фибробалстов, ИЛ-6, ИЛ-8 и СЭФР. Гормональный контроль Все описанные процессы, опосредуемые цитокинами, факторами роста, другими биологически активными веществами, находятся под гормональным контролем, т.е. зависят от концентрации и циклических колебаний стероидных гормонов. Эндометриоидные гетеротопии в меньшей степени чувствительны к гормонам, чем эутопический эндометрий, что обусловлено снижением экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона и наличием генетически детерминированных аномалий рецептора прогестерона [9]. При снижении чувствительности к прогестерону эндометриоидные гетеротопии обладают способностью локального синтеза эстрогенов, в пользу которого свидетельствует наличие повышенной экспрессии ароматазы и других ферментов стероидогенеза. Это создает прецедент не системного, а тканевого гормонального дисбаланса со смещением акцента в сторону пролиферативных эстрогенных влияний. Таким образом, эндометриоз является генетически обусловленным заболеванием, в основе которого лежат аномалии внутриклеточных процессов и межклеточного взаимодействия, создающие условия для выживания и развития эндометриальных клеток за пределами слизистой оболочки матки. Эти же аномалии в совокупности с результатами функционирования эндометриоидных гетеротипий приводят к формированию болевого симптома. Боль Боль в нижних отделах живота – наиболее частая жалоба пациенток с эндометриозом [1]. Тазовая боль при эндометриозе отличается разнообразием, в большей мере зависящим от локализации процесса, чем от степени его распространения. Например, диспареуния характерна для ретроцервикального эндометриоза и поражения крестцово-маточных связок. Дисменорея – менструальная боль – связана с отеком и экстравазацией в ткани, окружающие эндометриоидные гетеротопии, и чаще сопровождает аденомиоз. Боль при эндометриозе может появляться в середине цикла, а затем во время менструации, может быть вовсе лишена цикличности. Боль может быть четко локализована, может иррадиировать в поясничную область, крестец, копчик, задний проход, промежность. Оценка степени выраженности боли всегда субъективна, но именно субъективное представление о тяжелой, умеренной или легкой боли ложится в основу выбора тактики ведения пациентки. Объективизация выраженности болевого симптома имеет ценность в процессе наблюдения за эффектом терапии, при этом рекомендуется использовать визуальные аналоговые шкалы. Безусловно, само наличие боли не предопределяет диагноза эндометриоза. Жалобы на боль в нижних отделах живота требуют клинического осмысления и дифференциальной диагностики с учетом всех возможных причин их появления [10]. При длительном существовании боли, ассоциированной с эндометриозом, возможно формирование психоневрологических расстройств, что крайне затрудняет диагностику и контроль эффективности последующего лечения. Известно, что вне зависимости от происхождения боли люди, длительно ее испытывающие, жалуются на бессонницу, раздражительность, депрессию, нередко испытывают трудности в принятии самых простых решений. Длительные болевые ощущения способны вызвать необратимые патологические изменения в работе мозга в результате постоянного перевозбуждения ответственных отделов коры больших полушарий. В результате даже после ликвидации источника боли сохраняется болевой синдром, причины персистенции которого трудно определить и устранить, так как болевой синдром в подобных случаях может с равной степенью вероятности обусловливаться и эндометриозом, и нарушениями деятельности нервной системы. Проблемы диагностики Наличие хронической тазовой боли заставляет в первую очередь задуматься о диагностике эндометриоза. Гинекологическое исследование в этой связи приносит определенную пользу, так как позволяет в динамике оценить величину, консистенцию матки при аденомиозе, ее подвижность, ограничения которой свидетельствуют о спаечном процессе. При влагалищно-абдоминальном исследовании можно обнаружить напряженные болезненные уплотнения в позадишеечной области, области крестцово-маточных связок, характерные для наружного эндометриоза. При поражении яичников могут пальпироваться образования разных размеров (кисты). Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет диагностировать объемные образования (эндометриомы) в малом тазу, в отношении более мелких очагов эндометриоза ценность этого метода исследования невелика. При ретроцервикальном эндометриозе (предпочтительно трансректальное исследование) на сканограммах можно увидеть образования разных размеров неоднородной структуры, гипоэхогенные обычно с четким наружным и нечетким внутренним контуром. Прорастание эндометриоидных очагов в прямую кишку визуализируется в виде зон низкой эхогенности разных размеров овальной формы. При аденомиозе сонограмма характеризуется различными признаками в зависимости от степени распространения. К сожалению, ни один метод неинвазивного визуального подтверждения эндометриоза не может претендовать на окончательное диагностическое заключение. Магнитно-резонансная томография, компьютерная томография и УЗИ не способны определить мелкие эндометриоидные повреждения. Интерпретируя данные неинвазивных методов, надо принимать во внимание совокупность их результатов с результатами опроса и гинекологического исследования. В диагностике эндометриоза иногда применяют биохимический метод: определение в крови онкоантигена СА-125, который является маркером перитонеального воспаления и синтезируется производными целомического эпителия. В сыворотке крови здоровых лиц концентрация СА-125 составляет в среднем 8,3 ЕД/мл, при эндометриозе этот показатель поднимается в среднем до 27,2 ЕД/мл. Маркер СА-125 не применяется в качестве скрининга эндометриоза ввиду высокой частоты ложноположительных ответов. При специфичности 90% чувствительность анализа составляет всего 28%. Если чувствительность возрастает до 50%, специфичность падает до 72%. Тем не менее по уровню СА-125 можно судить о некоторых особенностях течения заболевания: считается, что СА-125 отражает активность патологического процесса. Доказана взаимосвязь между уровнем СА-125 и толщиной капсулы, а также стенки эндометриоидной кисты, включая окружающий фиброз [11]. Хирургический диагноз эндометриоза обычно ставится при проведении лапароскопии. Достаточным для установления диагноза считается визуализация эндометриоидных имплантатов, морфологическая верификация желательна, но не обязательна. Исключение касается эндометриом яичника и глубокого инфильтративного эндометриоза, всегда требующего гистологической верификации. Однако в настоящее время хирургическое лечение не рассматривается как единственно возможный метод диагностики эндометриоза. Эмпирическая гормональная терапия Альтернативным вариантом выявления эндометриоза как причины хронической тазовой боли признается эмпирическая гормональная терапия. Эпоха гормонального лечения эндометриоза берет свое начало в середине прошлого века, и в настоящее время гормонотерапия эндометриоза включает антигонадотропины (даназол), агонисты гонадолиберина (ГнРГ), прогестагены и комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Из перечисленных методов только антигонадотропины не используются в качестве средства эмпирической диагностики хронической тазовой боли, предположительно связанной с эндометриозом. Эмпирическая терапия проводится в течение 3 мес. Если этот курс лечения приводит к значительному уменьшению выраженности боли, диагноз «эндометриоз» может быть установлен без хирургического вмешательства, а терапия продолжена. Ограничения на данный вид диагностики связаны со следующими обстоятельствами: 1) наличие образования яичника (эндометриомы?) требует обязательного хирургического вмешательства для уточнения диагноза, если эндометриоз ранее не устанавливался при лапароскопии и/или размеры образования превышают 3 см по данным УЗИ; 2) тяжелая (нестерпимая) тазовая боль часто связана с инфильтративным эндометриозом, подлежащим обязательному хирургическому лечению; 3) сочетание жалоб на бесплодие и тазовую боль является основанием для проведения хирургической диагностики эндометриоза с целью скорейшего восстановления фертильности. Проблемы Потребность в дифференциальной диагностике причин тазовой боли часто побуждает гинеколога прибегать к помощи других специалистов, таких как неврологи, гастроэнтерологи, урологи и др. Многократные предварительные консультации и дополнительные обследования затягивают процесс установления диагноза порой до нескольких лет, причем в течение этих лет эндометриоз может прогрессировать. Необходимость дополнительных консультаций и обследований не является поводом для отказа от эмпирической терапии, которую следует рассматривать на данном этапе в качестве одного из методов диагностики. Практически все манипуляции, назначаемые смежными специалистами, могут проводиться на фоне проведения эмпирической терапии. Препараты Выбор препарата для эмпирической гормональной терапии предоставляется на усмотрение гинеколога. Жестко регламентированных рекомендаций по предпочтению того или иного метода не существует. Разнообразные прогестины – медроксипрогестерона ацетат, линестренол, норэтистерона ацетат, дезогестрел, левоноргестестрел-высвобождающая внутриматочная система тормозят рост эндометриоидной ткани, повышают апоптоз в строме эндометрия и эндометриоидных имплантатах, в больших дозах ингибируют секрецию гонадотропинов и эстрогенов [16]. Очевидно, локальное действие прогестинов более важно, чем системное связанное с подавлением яичниковой функции влияние, что наглядно демонстрирует эффективность левоноргестестрел-высвобождающей внутриматочной системы [17]. Механизм местного действия прогестинов недостаточно изучен. Они могут препятствовать рецидивирующей имплантации и росту эндометриодных гетеротопий путем подавления экспрессии ММП, угнетения ангиогенеза и благодаря противовоспалительным эффектам, а также положительному влиянию на иммунный ответ. Возможно, именно это действие на характер воспалительного и иммунного ответа, а также способность снижать синтез простагландинов заложены в наблюдаемом при лечении прогестинами эффекте уменьшения выраженности болевого симптома. Эффективность и переносимость прогестинов зависит от фармакологической характеристики, дозы и режима введения препаратов [18]. Минимизировать системные побочные реакции можно при внутриматочном использовании прогестинов [19]. Из оральных форм наиболее привлекательным прогестином является диеногест, обеспечивающий облегчение тазовой боли и хорошую переносимость. Диеногест обладает уникальной структурой, сочетая в себе свойства группы 19-норстероидов (гестагенная активность) и производных прогестерона (антиандрогенная активность). Клинически значимой оказалась способность препарата оказывать выраженный периферический антипролиферативный эффект, несущий в себе нечто большее, чем прогестероноподобное действие. Реализуя свое воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий. Это позволяет рассматривать диеногест как препарат для длительного применения в практике лечения эндометриоза. Диеногест сохраняет высокую эффективность и в составе КОК, которые широко назначаются в профилактике и терапии гиперпластических процессов репродуктивной системы [20]. Прогестагены и эстроген-гестагенные препараты являются эффективным методом лечения болевого синдрома примерно у 75% женщин, страдающих эндометриозом. По-видимому, эффективность КОК не уступает другим препаратам, используемым для лечения эндометриоза [19, 22, 23]. Оптимизация режима терапии Циклический режим гормональной контрацепции является единственной формой лечения эндометриоза, при которой сохраняется ежемесячная менструальноподобная реакция, часто сопровождающаяся возобновлением боли. Но даже если боль в дни безгормонального интервала не возвращается, пациентки негативно воспринимают менструальноподобное кровотечение, потому что осознанно или неосознанно ассоциируют его с дисменореей [21]. Решить эту проблему помогает переход к непрерывному режиму приема препарата. Пролонгированные схемы предполагают назначение монофазного КОК в непрерывном режиме в течение 2–6–9 мес. Применение пролонгированных режимов наиболее целесообразно у больных с наружным генитальным эндометриозом, ассоциированным с болью. В исследовании, посвященном оптимизации режима приема КОК, 50 пациенткам с дисменореей после хирургического лечения эндометриоза и последующей неэффективной циклической терапией КОК назначали тот же монофазный КОК (20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) в непрерывном режиме [24]. Средний балл менструальной боли, оцениваемый по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале, снизился с 75±13 до 31±17 баллов. Клиническая эффективность комбинации этинилэстрадиола с диеногестом была подтверждена в исследовании, продемонстрировавшем купирование основных клинических симптомов эндометриоза (исчезновение дисменореи и диспареунии, снижение выраженности болевого синдрома) у 85% больных, получавших препарат в пролонгированном режиме, и 78% женщин, использовавших препарат по стандартной схеме [25]. В текущем году на фармацевтическом рынке России ожидается появление еще одного КОК, содержащего диеногест. Агонисты (аналоги) ГнРГ создавались как лекарственные средства, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ, что было достигнуто заменой того или иного аминокислотного остатка в молекуле природного рилизинг-гормона. Оказалось, что длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона снижаются. Этот парадоксальный эффект, получивший название десенситизации и вызывающий блокаду секреции гонадотропинов с последующим прекращением стероидогенеза в яичниках, оказался полезным в лечении многих гормонозависимых гинекологических заболеваний. В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы». Слизистая оболочка тела матки закономерно реагирует на значительное уменьшение эстрогенных влияний прекращением пролиферативных процессов. Выраженность атрофических процессов в гетеротопическом эндометрии может отличаться и зависит не только от уровня эстрогенов, но и событий, происходящих на локальном уровне. Помимо гипофиза рецепторы к ГнРГ обнаружены в ряде тканей, в том числе яичниках и эндометрии, следовательно, агонисты ГнРГ способны непосредственно влиять на эпителиальные и стромальные клетки эндометрия и эндометриоподобной ткани, вмешиваясь в процесс внутриклеточных взаимодействий [12]. В цитометрических и морфометрических исследованиях ядерной ДНК in vivo было продемонстрировано быстрое антипролиферативное влияние агониста ГнРГ (лейпрорелина) на гиперплазированный эндометрий и эндометриоидные имплантаты. Описан блокирующий эффект лейпрорелина на рецепторы эпидермального фактора роста [13], под влиянием агониста в эндометриоидных гетеротопиях активизируются процессы апоптоза. Лейпрорелин в экспериментальных исследованиях достоверно редуцирует экспрессию СЭФР, что уменьшает ангиогенез и, следовательно, пролиферативный потенциал тканей. Таким образом, действие агонистов ГнРГ (лейпрорелина) направлено не только на создание гипоэстрогенного статуса, но и локальные пролиферативные процессы, ангиогенез, представляющие не менее значимое звено патогенеза эндометриоза. Положительные изменения, индуцируемые агонистами ГнРГ, характеризуют нарушенный иммунный статус: уменьшение естественных клеток-киллеров, увеличение процентного содержания Т-хелперов и снижение Т-супрессоров, нормализация иммунорегуляторного индекса, содержания В-клеток, С4-компонента комплемента, С-реактивного белка. В настоящее время только для лейпрорелина доказан противоспаечный эффект, реализуемый через снижение интенсивности воспалительных процессов и влияние на факторы коагуляции. Комплексное воздействие агонистов ГнРГ на органы репродуктивной системы, направленное на все четыре основных звена патогенеза (гиперэстрогения, дисбаланс пролиферации и апоптоза, аномальная воспалительная/иммунная реакция, активный неоангиогенез), способствует устранению болевого симптома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений [13–15]. Агонисты ГнРГ по праву считаются одним из наиболее эффективных и безопасных методов лечения эндометриоза [15]. В клинической практике используются депо-формы гозерелина (3,6 мг), лейпрорелина (3,75 мг), трипторелина (3,75 мг), бусерелина (3,75 мг). Гозерелин и трипторелин назначаются подкожно, бусерелин – внутримышечно, для лейпрорелина (Люкрин депо®) допустимы обе формы введения – как внутримышечная, так и подкожная. Кратность введения – каждые 28 дней, для люкрина – каждые 28–30 дней. Агонисты ГнРГ рекомендуются для эмпирического применения при умеренно тяжелой хронической тазовой боли женщинам с подозрением на эндометриоз. Наиболее изучен как средство лечения и эмпирической терапии эндометриозассоциированной боли лейпрорелин, эффективно снижающий выраженность болевого симптома практически у 92% больных. В течение первых 3 мес лечения положительный эффект в отношении болевых симптомов достигается в подавляющем большинстве случаев. Далее обычно рекомендуется продление лечебного курса еще на 3 мес с последующим переходом на долговременную терапию прогестинами или КОК. Таким образом, диагностика эндометриоза как причины хронической тазовой боли далеко не всегда требует хирургического вмешательства. Применение эмпирической гормональной терапии позволяет поставить диагноз без операции, и этим методом следует шире пользоваться в клинической практике.