Nimesulid i pishchevaritel'naya sistema cheloveka

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – незаменимое средство для лечения острой и хронической боли. Они чрезвычайно широко используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и патологических состояний. Удобство применения, хороший и предсказуемый лечебный эффект, а также финансовая доступность – это основные качества НПВП, которые по достоинству оценены как врачами, работа которых связана с необходимостью проведения анальгетической терапии, так и их пациентами [1, 2]. К сожалению, с НПВП ассоциируется целый спектр разных осложнений, и прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Первую позицию среди них, несомненно, занимает так называемая НПВП-гастропатия. Данным термином обозначают специфическую патологию верхних отделов ЖКТ, которая возникает вследствие системного негативного воздействия НПВП и проявляет себя развитием эрозии слизистой оболочки, язвами и «гастроинтестинальными катастрофами» (кровотечениями и перфорацией). Основной причиной развития НПВП-гастропатии считается существенное снижение защитного потенциала слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), связанное с подавлением синтеза «цитопротективных» простагландинов. Эти вещества регулируют синтез поверхностных мукополисахаридов и бикарбоната, стимулируют репаративный потенциал клеток и поддерживают активный кровоток в подслизистом слое. Тем самым они предохраняют слизистую оболочку от повреждающего действия соляной кислоты и пепсина, содержащихся в желудочном соке [1, 2]. Синтез простагландинов зависит от «работы» фермента циклооксигеназы-(ЦОГ) 1, который постоянно присутствует на поверхности эпителиоцитов ЖКТ. К сожалению, он является биохимическим «братом-близнецом» фермента ЦОГ-2, который появляется в области воспаления и повреждения ткани – там простагландины играют роль не защитного фактора, но являются важнейшими медиаторами боли. Блокада «патологической» ЦОГ-2 – основная фармакологическая «мишень» для всех НПВП, а подавление синтеза «структурной» ЦОГ-1 является расплатой за неселективность большинства представителей этой лекарственной группы. Статистика НПВП-гастропатии в последние годы меняется. Ранее, в конце 80-х – начале 90-х годов прошлого века, в период широкого использования неселективных ЦОГ-2 ингибиторов (н-НПВП) и отсутствия эффективных профилактических средств, частота ЖКТ-кровотечений у больных, регулярно принимающих эти препараты, составляла в расчете на 12 мес 1–2 эпизода на 100 человек [3–5]. В настоящее время подобные осложнения возникают существенно реже. Так, если судить по данным крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), таких как MEDAL (примерно 34 700 больных, продолжительность 18 мес, прием эторикоксиба 90 или 60 мг vs диклофенак 150 мг/сут), то ЖКТ-кровотечения развиваются в среднем у 4–5 из 1 тыс. больных, регулярно принимающих НПВП [6]. Некоторые эпидемиологические работы показывают даже меньшую частоту. Например, согласно данным французских ученых, использовавших для проведения своего исследования национальную базу данных CADEUS (в ней содержатся сведения примерно о 46 тыс. больных, принимавших разные НПВП), частота госпитализаций из-за проблем, связанных с НПВП-ассоциированными осложнениями со стороны ЖКТ, составила лишь 5,9 эпизода на 10 тыс. пациентов в год [7]. Очень важно, что практически все случаи серьезных осложнений со стороны ЖКТ возникают у лиц, у которых присутствуют так называемые факторы риска. Главными из них (для НПВП-гастропатии) считают наличие язвенного анамнеза, пожилой возраст (≥65 лет), а также совместный прием НПВП и лекарств, влияющих на свертывающую систему крови (таких как низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, клопидогрел, варфарин и т.д.). Наиболее высокой опасность развития НПВП-гастропатии следует считать у пациентов, перенесших ЖКТ-кровотечение или имеющих комбинацию нескольких факторов риска [2]. Серьезная проблема заключается в том, что указанные факторы риска очень часто имеются у пожилых больных, которые составляют большинство лиц, нуждающихся в регулярном использовании анальгетиков. Четким подтверждением этого положения стало исследование испанских ученых A.Lanas и соавт. В своей работе они оценили наличие главных факторов риска у больных остеоартрозом, которые имели показания для назначения НПВП. Для набора необходимых данных авторы организовали обследование всех больных остеоартрозом, которые обращались в Испании за амбулаторной помощью за один день (25 марта 2009 г.); таких пациентов оказалось 17 105. Согласно проведенному анализу большинство из них имели риск ЖКТ-осложнений (60,3%). При этом каждый 4-й пациент имел комбинацию факторов риска как со стороны ЖКТ, так и сердечно-сосудистой системы [8]. Помимо НПВП-гастропатии прием НПВП может сопровождаться развитием разнообразных неприятных симптомов со стороны ЖКТ – тошноты, гастралгии, чувства «жжения» и тяжести в эпигастрии, которые не сопровождаются структурным повреждением слизистой оболочки. Эта патология (НПВП-ассоциированная диспепсия), хотя является в большей степени функциональным расстройством и не угрожает прямо жизни пациентов, тем не менее имеет весьма существенное клиническое значение. Ведь именно диспепсия является важнейшим субъективным критерием переносимости НПВП, по которому их оценивают пациенты. Эта патология отмечается очень часто – ее испытывают до 30–40% больных, и является основной причиной прерывания лечения НПВП (до 10%). Кроме этого, она существенно ухудшает качество жизни пациентов, а также является основной причиной для назначения гастропротекторов и проведения дорогостоящих диагностических процедур [2]. Безопасность и хорошая переносимость – важнейшие критерии выбора лекарственного препарата. Сегодня на фармакологическом рынке России имеются 18 разных представителей группы НПВП: ацетилсалициловая кислота, ацеклофенак, декскетопрофен, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флурбипрофен, целекоксиб и эторикоксиб. Такое разнообразие позволяет подобрать конкретный препарат для любого пациента и любой клинической ситуации. Однако решение о назначении того или иного НПВП следует основывать на тщательном анализе его достоинств и недостатков [9]. Очень важно, чтобы препарат имел быстрое и сильное анальгетическое действие, хороший противовоспалительный потенциал и низкую частоту побочных эффектов. При этом серьезное значение имеет финансовая доступность лекарства, поскольку большинство пациентов, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, составляют пожилые и инвалидизированные люди с невысоким достатком. Нимесулид – одно из немногих лекарств, которое удачно сочетает в себе указанные благоприятные свойства. В настоящее время это один из наиболее востребованных анальгетиков в нашей стране. Популярность нимесулида в России можно определить по его реализации в аптечной сети: с 2006 по 2010 г. она выросли с 7 до 18 млн упаковок в год; среди других НПВП больший объем продаж имеют лишь диклофенак и ибупрофен [10]. Ряд экспертов – как за рубежом, так и в России – отмечают преимущества нимесулида [11–13]. В качестве примера позитивной оценки этого препарата можно привести большую обзорную работу итальянских ученых C.Mattia и соавт., опубликованную в 2010 г. и посвященную 25-летию начала использования нимесулида в Италии. В ней подчеркивается очевидное преобладание положительных качеств этого лекарства – эффективность, быстродействие, преимущественная ЦОГ-2 селективность – над его недостатками [14]. Эффективность нимесулида для купирования острой и хронической боли доказана множеством клинических исследований, однако его основным достоинством, несомненно, является хорошая переносимость со стороны ЖКТ [11–14]. Конечно, сравнительная безопасность нимесулида не проходила проверки в масштабных РКИ, сопоставимых по своим размерам с исследованиями таких популярных НПВП, как целекоксиб, эторикоксиб и мелоксикам. Тем не менее в Европе и России было проведено немало работ по оценке лечебного действия и переносимости нимесулида при разных заболеваниях. Среди них есть и длительные, 6–12-месячные исследования нимесулида у больных остеоартрозом. Их результаты демонстрируют, что суммарное число осложнений со стороны ЖКТ (диспепсия и неосложненные язвы) при использовании нимесулида достоверно ниже, чем на фоне приема «традиционных» НПВП. Однако поскольку число пациентов в этих исследованиях было относительно невелико (от нескольких десятков до 300), четких данных о снижении риска опасных ЖКТ-осложнений, таких как кровотечения, в этих работах получить не удалось [15–17]. Мы не располагаем информацией о крупных и хорошо организованных международных исследованиях нимесулида, основанных на проведении плановой эндоскопии верхних отделов ЖКТ всем включенным в них больным (так называемые эндоскопические исследования). Но в то же время есть несколько российских работ, где этот параметр изучался. К числу доказательств хорошей переносимости нимесулида можно отнести работу ирландского ученого F.Bradbury, который оценил частоту ЖКТ-осложнений при использовании диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике. Общая частота этой патологии на фоне приема нимесулида была значительно ниже по сравнению с диклофенаком – 12,1%, хотя и не отличалась от ибупрофена – 8,1 и 8,6% [18]. Относительно низкий риск ЖКТ-осложнений при использовании нимесулида был также показан в работе итальянских эпидемиологов A.Conforti и соавт. Эти ученые провели анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах (1988–2000 гг.), связанных с приемом разных НПВП. Нимесулид стал причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в 2 раза реже в сравнении с другими НПВП. Число спонтанных сообщений о проблемах, связанных с этим препаратом, составило лишь 10,4% от их общего числа. Отличие от других популярных НПВП было очевидным: доля сообщений о проблемах при назначении диклофенака достигла 21,2%, кетопрофена – 21,7%, а пироксикама – 18,6% [19]. В популяционном исследовании J.Laporte и соавт. оценивался относительный риск ЖКТ-кровотечений при использовании разных НПВП. Материал для работы был получен при анализе причин 2813 эпизодов этого осложнения и 7193 пациентов в качестве контроля. Согласно проведенному анализу нимесулид оказался менее опасен, чем многие другие НПВП, популярные в Европе: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, а рофекоксиба – 7,2 [20]. В нашей стране безопасность нимесулида также активно изучалась. Так, в 2003 г. О.Н.Минушкин представил анализ данных многоцентрового исследования эффективности и безопасности нимесулида. Препарат был назначен 600 больным ревматическими заболеваниями в дозе 200 мг/сут, длительность непрерывного приема составляла от 1 до 3 мес. Согласно полученным результатам какие-либо осложнения со стороны ЖКТ были выявлены лишь у около 9% больных. Хотя не менее 10% больных в исследуемой группе имели язвенный анамнез, не было отмечено ни одного эпизода ЖКТ-кровотечения или перфорации язвы [21]. Частота разных осложнений при использовании НПВП была объектом научного интереса в российском клиническом исследовании, в котором определялась эффективность этих препаратов при раннем ревматоидном артрите. Исследуемую группу составили 268 больных, в течение 4 нед принимавшие нимесулид в суточной дозе 200 или 400 мг, а контроль составили пациенты, получавшие диклофенак 100 или 200 мг/сут. Согласно полученным данным серьезная патология ЖКТ – язвы и множественные эрозии желудка или ДПК на фоне приема нимесулида были выявлены лишь у 2 (1,3%) больных. В то же время в контрольной группе аналогичные осложнения возникли у 7 (5,9%) больных (р=0,042) [22]. В другом российском исследовании оценивалась частота рецидивов НПВП-индуцированных язв на фоне приема нимесулида. В ходе этой работы нимесулид в дозе 200 мг/сут был назначен 20 пациентам, непосредственно перед этим закончившим курсовое противоязвенное лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или ДПК, возникших при использовании других НПВП. Соответствующий по полу, возрасту и диагнозу основного заболевания контроль составили 20 больных, которым после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий был назначен диклофенак в дозе 100 мг/сут в виде ректальных свечей. Согласно полученным данным через 2 мес наблюдения рецидив язвы был отмечен лишь у 1 (5,6%) больного, принимавшего нимесулид, и у 1/3 (33,3%) больных, получавших свечи с диклофенаком (р<0,05) [23]. Совсем недавно мы представили систематический обзор (своеобразный метаанализ) отечественных клинических исследований, в которых определялись сравнительная эффективность и риск осложнений при использовании нимесулида. Оказалось, что за период с 1995 по 2009 г. в нашей стране было проведено 21 исследование, в котором нимесулид назначался в дозе от 200 до 400 мг/сут на срок от 7 дней до 12 мес (всего 1590 больных). Причем, помимо пациентов с ревматическими заболеваниями, здесь были и больные с острыми травмами, пациенты после стоматологических операций и страдающие урологической патологией. Активным контролем являлись лица (n=526), которые получали иные НПВП (в основном диклофенак), парацетамол, трамадол и гомеопатический препарат артрофоон [24]. Результаты анализа показали, что нимесулид превосходил или по крайней мере не уступал препаратам сравнения. При этом число пациентов, которые отметили значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. В отношении побочных эффектов нимесулид оказался более безопасным. Так, число больных с диспепсией при использовании нимесулида составило 9,1%, препаратов сравнения – 10,8%; язвы ЖКТ развились у 1,6 и 10,6% (р<0,001); повышение артериального давления – у 1,6 и 5,5% (р<0,001); повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) – у 0,9 и 2,5% (р<0,05); потребовались отмены – у 1,4 и 2,5% (р<0,05) – рис. 1. У единичных больных отмечались отеки и кожные аллергические реакции. Как видно, переносимость нимесулида не была идеальной, но она оказалась существенно лучше, чем у диклофенака, который был наиболее часто использован в качестве активного контроля. Мы провели 2 года назад ретроспективный анализ частоты осложнений со стороны ЖКТ, кардиоваскулярной системы и печени у 322 больных ревматическими заболеваниями, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН в 2007–2008 гг. и не менее 12 мес до поступления принимавших нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всем пациентам была выполнена гастроскопия, оценивалась динамика артериального давления и биохимических показателей крови (с особым вниманием к показателям функции печени) [25]. Серьезная патология ЖКТ – кровотечение или перфорация язвы не развились ни у одного из этих больных. Язвы желудка и ДПК были обнаружены у 13,3% обследованных пациентов. Это было примерно на 1/3 меньше, чем число язв, возникающих на фоне приема н-НПВП (рис. 2). Ранее мы представляли данные обследования 4931 больного, получавшего н-НПВП (преимущественно диклофенак), – у 18,1% из них были обнаружены язвы верхних отделов ЖКТ [5]. Хотя у многих больных присутствовал серьезный коморбидный фон по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, за 12-месячный период приема нимесулида инфаркт миокарда был зафиксирован лишь у 1 пациента. Это мужчина, страдавший ревматоидным артритом, в возрасте 68 лет, который в течение многих лет страдал ишемической болезнью сердца и высокой артериальной гипертензией. Еще у 2 пациенток на фоне приема нимесулида была отмечена отрицательная динамика электрокардиограммы, описанная кардиологом как «постинфарктный кардиосклероз». Стойкое повышение артериального давления в период госпитализации было отмечено у 11,5% больных. Среди лиц, исходно имевших эту патологию, частота дестабилизации артериальной гипертензии была существенно выше, чем в целом по группе, и составила 26,8%. Не было ни одного случая развития клинически выраженной патологии печени – желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. Существенное повышение печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше по сравнению с нормой) возникло лишь у 7 (2,2%) больных. Эти пациенты страдали ревматоидным артритом и помимо нимесулида получали потенциально гепатотоксические препараты – метотрексат и лефлунамид [25]. Последние данные представляют большой интерес, поскольку обсуждение безопасности нимесулида не может обойти стороной острую тему НПВП-гепатопатии. Серьезные осложнения со стороны печени при использовании НПВП являются проявлением метаболической идиосинкразии и возникают достаточно редко по сравнению с другими побочными эффектами. По многолетней статистике, серьезные гепатотоксические осложнения, проявляющиеся выраженным внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, при регулярном приеме НПВП возникают примерно у 1 из 10 тыс. больных [2, 13, 26–28]. За 15-летний период (1985–2000 гг.) применения нимесулида в 50 разных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени. Учитывая, что на 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций – менее 1 случая на 1 млн проведенных курсов лечения [29]. Однако сегодня отношение к проблеме гепатотоксичности нимесулида стало абсолютно иным. Контролирующие органы ряда европейских стран, последней из которых была Ирландия, прекратили использование этого препарата на своей территории, основываясь на статистике отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Так, ирландские чиновники обосновали свое решение информацией о 53 эпизодах серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Из них 9 привели к развитию острой печеночной недостаточности, которая в 4 случаях закончилась летальным исходом [30]. В то же время EMEA (European Medicines Agency) – основной орган Евросоюза, обеспечивающий контроль над оборотом лекарственных препаратов в Европе, после рассмотрения этой проблемы, не нашел оснований для запрещения нимесулида (пресс-релиз от 21.09.2007 г.). Чиновники Евросоюза приняли компромиссное решение рекомендовать ограничение длительности приема нимесулида в странах Европы – не более 15 дней и в дозе, не превышающей 200 мг/сут. С этой целью странам-членам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки, которые содержали более 30 стандартных доз нимесулида в виде таблеток или саше [31]. Очень важно, что в этом документе, как отметили авторы упомянутого обзора по нимесулиду 2010 г. C.Mattia и соавт., содержится признание того факта, что гепатотоксичность нимесулида не выше гепатотоксичности многих других НПВП, которые активно применяются в Европе [14]. Очередное обсуждение данного вопроса было проведено медицинским руководством Евросоюза 23 июня 2011 г. Решение EMEA опять подтвердило основные положения, обозначенные в пресс-релизе от 21.09.2007 г.: достоинства нимесулида при кратковременном купировании острой боли явно превышают его недостатки, что оправдывает его дальнейшее использование [32]. В самом деле, если провести анализ имеющихся литературных данных, едва ли можно найти объективное подтверждение чрезмерной гепатотоксичности нимесулида [26, 27]. Так, по данным клинических исследований, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных и не превышает 1,5% при длительном многомесячном приеме [13, 28]. Интересные выводы о реальной гепатотоксичности нимесулида можно сделать, ориентируясь на результаты исследования D.Sanchez-Matienzo и соавт. [33]. Эту работу нередко цитируют именно в качестве доказательства того факта, что осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают достоверно чаще в сравнении с другими НПВП. Однако при тщательном изучении представленного материала складывается совсем иное мнение. Исследователи провели сопоставление частоты осложнений, связанных с приемом разных НПВП. При этом материалом для анализа являлись спонтанные сообщения практикующих врачей, собранных со всего мира американской организацией, занимающейся контролем оборота лекарственных средств (FDA), и Всемирной организацией здравоохранений (ВОЗ). Так, на 2003 г. ВОЗ получила 185 253 таких сигналов, большинство из которых, естественно, касалось типичных для НПВП осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. При этом число сообщений об осложнениях со стороны печени составило для всех НПВП лишь 2,7%. Эта пропорция была иной для диклофенака: доля сообщений о гепатотоксических реакциях среди всех осложнений, связанных с этим препаратом, выросла до 4,7%. Наименее удачной эта пропорция оказалась для нимесулида – 14,4%. Основываясь на этих цифрах, казалось бы, можно думать, что нимесулид более опасен для печени, чем другие НПВП. Но если оценить не относительные, а абсолютные данные, ситуация видится по-другому. Ведь общее число сообщений о гепатотоксических реакциях при использовании диклофенака составило 990, ибупрофена – 590, а нимесулида – лишь 152. Самое главное, что угрожающая жизни патология – печеночная недостаточность была зафиксирована ВОЗ у 21 больного, получавшего диклофенак, у 32 больных, получавших ибупрофен, и лишь в 4 случаях – при приеме нимесулида. Осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают крайне редко (на этот препарат, учитывая низкую абсолютную частоту сообщений о побочных эффектах, вообще достаточно редко жалуются), а их абсолютное число очень невелико в сравнении с другими популярными НПВП. Объективное сравнение истинной частоты гепатотоксических реакций при использовании нимесулида и других НПВП проводилось лишь в одной масштабной популяционной работе. Это исследование итальянских ученых G.Traversa и соавт., которые проанализировали частоту гепатотоксических реакций у 397 537 больных, получавших НПВП, за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота осложнений со стороны печени на фоне приема этих препаратов составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Показатель относительного риска гепатотоксических реакций для всех НПВП оказался равным 1,4. Это означает, что на фоне приема НПВП риск развития гепатотоксических реакций на 40% выше по сравнению с лицами, не получавшими этих препаратов. Частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 случая на 100 тыс. человек в год. Хотя она была выше в сравнении с данными по группе в целом, при сопоставлении с диклофенаком (39,2), кеторолаком (66,8) и ибупрофеном (44,6) она была заметно ниже [34]. Значение европейского опыта изучения безопасности нимесулида неоценимо; но для нас не менее важен отечественный опыт применения этого препарата. За минувшие 15 лет, по самым приблизительным подсчетам, миллионы жителей России принимали это лекарство, причем многие из них длительно. Тем не менее в российской медицинской литературе не появилось ни одного описания тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида и приведших к развитию печеночной недостаточности. Завершая наш краткий обзор, можно заключить, что нимесулид в настоящее время представляется одним из наиболее удачных – по соотношению эффективности, хорошей переносимости и невысокой номинальной цены – препаратов из группы НПВП. В нашей стране имеется большой позитивный опыт активного использования нимесулида при разных заболеваниях и патологических состояниях, в том числе в течение длительного времени, исчисляемого месяцами и даже годами. Серия клинических исследований подтверждает, что частота осложнений со стороны ЖКТ (диспепсия и неосложненные язвы верхних отделов ЖКТ) при использовании нимесулида достоверно меньше в сравнении с наиболее популярным в нашей стране «традиционным» НПВП диклофенаком. В плане риска развития осложнений со стороны печени ситуация в нашей стране не вызывает серьезных опасений; едва ли требуются какие-либо меры по ограничению использования нимесулида. Очевидно, что в нашей стране в ближайшее время нимесулид сохранит за собой позицию одного из наиболее часто назначаемых обезболивающих средств. Нимесулид является одним из наиболее широко используемых в России анальгетиков. • У этого препарата имеется благоприятное сочетание быстрого обезболивающего действия, выраженного противовоспалительного потенциала и относительно низкой частоты побочных эффектов. • На фоне приема нимесулида неосложненные язвы ЖКТ и диспепсия развиваются значительно реже в сравнении с «традиционными» НПВП (диклофенак). • Частота серьезных гепатотоксических реакций при использовании нимесулида примерно равна другим «традиционным» НПВП. • В нашей стране было выполнено множество клинических исследований, в которых изучался нимесулид; накоплен существенный практический опыт использования этого лекарства при разных заболеваниях. И клинические исследования, и реальная практика показывают хороший лечебный потенциал и благоприятную переносимость нимесулида у жителей России. • Хотя за последние 15 лет нимесулид был назначен в России миллионам больных, на фоне приема этого препарата не было документировано ни одного случая тяжелых осложнений со стороны печени. • Индекс лекарственных препаратов: Нимесулид: Найз® (Доктор Редди\'с лабораторис ЛТД)

About the authors

A. E Karateev

References

Supplementary files