Antagonisty retseptorov k angiotenzinu II: obzor effektivnosti i bezopasnosti

Abstract

Full Text

В настоящее время по-прежнему наиболее частой причиной смертности являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых артериальная гипертензия (АГ) занимает одну из лидирующих позиций. С АГ сопряжено развитие ряда серьезных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, почечная недостаточность, заболевания периферических сосудов и др. Поэтому важно при выборе гипотензивного препарата (ГП) учитывать их дополнительные органопротективные (плейотропные) свойства, зачастую не связанные напрямую со снижением артериального давления (АД). Лечение АГ совместно с воздействием на другие факторы приводит к дополнительному снижению сердечно-сосудистого риска и улучшению прогноза. Данные эффекты характерны в первую очередь для препаратов, способных снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Одними из таких препаратов являются блокаторы рецепторов ангиотензина II – АТ II (БРА) или сартаны. Первым в этой группе был создан пептидный препарат – саралазин, конкурентно взаимодействующий с ангиотензиновыми рецепторами, по химической структуре сходный с АТ II. Саралазин обладал нестойким и непродолжительным действием и имел только парентеральную лекарственную форму. Дальнейшие поиски привели к созданию БРА непептидной природы, таких как лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан. С начала 90-х годов – времени создания лозартана – сартаны стали использоваться при лечении АГ. Современные БРА превышают аффинитет АТ II к ангиотензиновым рецепторам в тысячи раз, тем не менее некоторые БРА взаимодействуют с рецептором конкурентно. Кроме того, некоторые БРА, подверженные пресистемному метаболизму для создания активной формы (prodrug), в условиях нарушения функции метаболизирующих органов могут создавать непостоянные концентрации активных метаболитов в крови у разных пациентов. Поэтому фармакодинамические особенности БРА, влияние на АД в сравнении с другими ГП и сродство к разным ангиотензиновым рецепторам, органопротективное действие и безопасность применения активно изучаются. Так, например, преимущества сартанов показаны в ряде крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) – LIFE, RENAAL, MARVAL, RESOLVD, CHARM, SCOPE, CALM, ACCESS, IRMA II, IDNT, AMADEO MOSES, а также метаанализов, охватывающих большой объем наблюдений. Подтверждение значимой гипотензивной эффективности БРА было показано в начале 2000-х годов M.Law и соавт. в метаанализе, где оценивались результаты 354 РКИ. В качестве активного лечения пациенты с АГ получали один из основных лекарственных ГП: БРА, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокатор кальциевых каналов (БКК), b-адреноблокатор (БАБ) или тиазидный диуретик. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 4 нед. В каждой группе отмечался значимый гипотензивный эффект. При этом в группе пациентов, получающих БРА, уже по завершении 1-х суток лечения снижение систолического АД (САД) было более выраженным: -10,3 мм рт. ст. [1]. В дальнейшем, учитывая разные фармакокинетические особенности сартанов, вызывало интерес сравнение гипотензивного эффекта каждого из представителей данной группы. Один из первых метаанализов (40 РКИ) проведен P.Conlin и соавт. в 2000 г. В нем была показана сопоставимая степень снижения диастолического АД (ДАД) и САД для лозартана, валсартана, ирбесартана, кандесартана, телмисартана и эпросартана. Сравнению влияния на САД и ДАД разных БРА в эквивалентных дозах для лечения АГ посвящен крупный метаанализ, выполненный R.Nixon и соавт. в 2009 г. В метаанализ было включено 31 исследование, проведенное с октября 1997 г. по май 2008 г. с участием 13 110 пациентов, период наблюдения составил 6–12 нед. Были подтверждены значимая гипотензивная эффективность сартанов и наличие дозозависимости гипотензивного действия для всех БРА. Причем по сравнению со средними дозами других сартанов валсартан также в средней дозе (160 мг/сут) достоверно лучше снижал как САД (на 15,32 мм рт. ст.), так и ДАД (на 11,33 мм рт. ст.), чем лозартан (100 мг/сут) – на 12,01 и 9,37 мм рт. ст. соответственно; ирбесартан (150 мг/сут) – на 11,75 и 9,27 мм рт. ст. соответственно; кандесартан (16 мг/сут) – снижение ДАД на 9,48 мм рт. ст. [2]. Выраженное гипотензивное действие валсартана отмечалось и другими исследованиями. Например, в исследовании Val-MARC при лечении больных АГ гипотензивный эффект валсартана проявлялся при использовании очень малых доз (20–40 мг/сут) и возрастал в зависимости от увеличения дозы до 160–320 мг/сут. Отмечено, что снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80–320 мг происходит с сохранением нормального циркадного ритма [3]. В исследовании KYOTO HEART проводилась оценка гипотензивной эффективности у больных с неконтролируемой АГ и высоким риском осложнений. В 1-й группе пациенты дополнительно получали валсартан в дозе до 320 мг/сут, во 2-й – ГП других классов, за исключением БРА. В среднем период наблюдения составил 3,3 года. В каждой из групп антигипертензивная эффективность была сопоставимой. Отличающиеся показатели были получены при добавлении валсартана. Достоверно снижался суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и стенокардии при первичной (на 56%) и вторичной (на 37%) профилактике осложнений [4]. При назначении сартанов кроме значимого гипотензивного действия имеются дополнительные положительные эффекты, также связанные с их влиянием на ангиотензиновые рецепторы. В настоящее время наиболее изучены два типа рецепторов к АТ II, причем выполняющих разные функции. Неблагоприятные – вазоконстрикция, стимуляция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, ренина (отрицательная «обратная связь»), задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов – проявляются через АТ1-рецепторы в сосудистой стенке, надпочечниках и печени. Через АТ2-рецепторы в центральной нервной системе, эндотелии сосудов, надпочечниках, яичниках, матке опосредуются процессы вазодилатации, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Причем количество АТ2-рецепторов увеличивается при необходимости репаративных процессов, например, при повреждении. БРА блокируют АТ1-рецепторы, ослабляя эффекты АТ II независимо от путей его образования (под действием АПФ или с помощью химазы, CAGE, катепсина G, тканевого активатора плазминогена, тонина). При этом может произойти рефлекторное усиление активности РААС, однако в условии блокады АТ1-рецепторов компоненты РААС начинают действовать на АТ2-рецепторы, проявляя дополнительные положительные эффекты. Учитывая наличие двух путей образования АТ II – под действием АПФ преимущественно в сосудистом русле и с помощью альтернативного пути преимущественно в тканях, можно объяснить значимый органопротективный эффект БРА при воздействии на тканевые рецепторы. Кардиопротективное действие Среди органов-мишеней, повреждаемых при АГ, наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) считается одним из самых важных факторов сердечно-сосудистого риска. Поэтому изучение кардиопротективного действия ГП стало целью многих исследований. P.Thürmann и соавт. в течение 8 мес наблюдали 58 пациентов с АГ и ГМЛЖ. Под ультразвуковым контролем сравнивалось влияние валсартана в дозе 80–160 мг с атенололом в дозе 50–100 мг на массу миокарда. В итоге отмечено уменьшение индекса массы МЛЖ (ММЛЖ) со 127 до 106 г/м2 в группе валсартана, в группе атенолола – до 117 г/м2 при равной антигипертензивной эффективности [5]. В небольшом итальянском РКИ длительностью 6 мес M.Picca и соавт. сравнивали лозартан (50–100 мг/сут) и валсартан (80–160 мг/сут) у 32 пациентов с АГ 1-й степени и концентрической формой ГЛЖ. При равном влиянии на уровень АД отмечено значительное снижение индекса ММЛЖ в каждой из двух групп: в группе лозартана с 57,1±7,2 до 51,5±6,1 г/м2 (р<0,01), валсартана – с 58,1±8,4 до 48,2±6,2 г/м2 (р<0,01), т.е. прослеживалось значимое (р<0,05) преимущество валсартана по этому параметру [6]. Еще в одном крупном исследовании LIFE (n=9193, 5-летний период наблюдения) оценивалось влияние на ГМЛЖ БАБ атенолола и лозартана. Лозартан оказался на 13% более эффективен в предупреждении сердечно-сосудистых событий (p=0,02), на 25% эффективнее в предупреждении инсультов (p=0,02) и в одинаковой с атенололом степени предотвращал развитие инфарктов миокарда. ГМЛЖ уменьшилась относительно исходной существенно больше в группе пациентов, принимавших лозартан (на 10,2%), нежели в группе принимавших атенолол (на 4,4%; р<0,0001). Это различие не зависело от влияния исследуемых препаратов на АД, поскольку оно в двух группах было сходным. Обнаруженное в исследовании LIFE более выраженное снижение риска главной конечной точки при лечении лозартаном свидетельствует о том, что у пациентов с АГ лозартан не только снижает АД и уменьшает ГМЛЖ, но и вызывает другие важные благоприятные клинические эффекты [7]. В результате накопления большого материала по влиянию ГП на ГМЛЖ появилась возможность проведения крупного метаанализа (2002 г.) 80 РКИ (3767 пациентов). Были установлены различия в степени уменьшения ГМЛЖ на фоне лечения ГП разных классов: статистически более значимая эффективность отмечалась у БРА – снижение индекса ММЛЖ составило 13%, для ИАПФ – 10%, БКК – 11%, диуретиков – 8%, БАБ – 6% [8]. Снижение ММЛЖ у больных АГ подтверждено метаанализом R.Fagard и соавт. (6001 пациент), в котором сравнивались эффекты основных классов ГП. Значимых различий между ИАПФ, БКК и диуретиками получено не было. Наименьший показатель изменения ММЛЖ наблюдался в группе БАБ (9,8%), при этом сартаны достоверно превосходили БАБ (р=0,01), снижая ММЛЖ на 12,5% [9]. Еще один прогностически неблагоприятный фактор у пациентов с АГ при наличии ГМЛЖ – развитие фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании LIFE впервые было отмечено снижение относительного риска (ОР) развития ФП на фоне лечения больных АГ лозартаном на 67% в сравнении с атенололом (p<0,001) [10]. В настоящее время этот эффект подтвержден и для других БРА (кандесартана, валсартана, ирбесартана). J.Healey и соавт. (2005 г.) в метаанализе, включающем 11 РКИ (56 308 пациентов), отметили снижение риска развития ФП на 28% (ОР=0,72; р=0,0002), в том числе у больных с хронической сердечной недостаточностью – на 46% (ОР=0,54; р=0,007), АГ – на 12% (ОР=0,88; не достоверно). Возможными механизмами такого клинического эффекта являются гемодинамическая разгрузка сердца, уменьшение ремоделирования и прямое антиаритмическое действие. Особенно актуально наличие антиаритмического эффекта БРА для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и пароксизмами ФП, учитывая крайне неблагоприятный прогноз данного заболевания. Нефропротективное действие Нефропротективное действие БРА демонстрируется у пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) в таких крупных РКИ, как RENAAL (лозартан), MARVAL (валсартан), CALM (кандесартан), IDNT и IRMA-II (иpбесартан), AMADEO (телмисартан, лозартан), DETAIL (телмисартан), VIVALDI (телмисартан, валсартан), ROADMAP (олмесартан). В них показан антипротеинурический эффект БРА в предотвращении или уменьшении микроальбуминурии (МАУ) – критерия риска прогрессии почечной недостаточности. В исследовании RENAAL (1513 пациентов с АГ и СД типа 2; 3,5 года наблюдения), в котором оценивались конечные точки поражения почек, добавление лозартана к антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичной комбинированной точки (удвоение креатинина, терминальная хроническая почечная недостаточность, смерть) на 16%, при этом риск удвоения уровня креатинина снижался на 25% (р=0,006), риск развития терминальной почечной недостаточности – на 28% (р=0,002), а степень регресса протеинурии составила 40% (р<0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился при сопоставимом снижении АД [11]. Результаты лечения в исследовании IRMA-II (43 пациента) выявили дозозависимое влияние ирбесартана на развитие МАУ у больных АГ: в дозе 150 мг доля больных с МАУ составила 9,7%, в дозе 300 мг – 5,2%, тогда как в группе плацебо – 14,9%. Особый интерес вызывают исследования, где действие БРА сравнивается с классом ИАПФ, доказавшим нефропротективный эффект у пациентов с АГ и СД. Так, в исследовании CALM (199 пациентов с СД, АГ и МАУ, срок наблюдения – 24 нед) отмечено уменьшение индекса альбумин/креатинин (ИАК) в группе лизиноприла 20 мг на 39%, кандесартана – на 24%, комбинации лизиноприл/кандесартан – на 50%. Проведены сравнительные исследования нефропротективного действия разных препаратов группы БРА. В исследовании VIVALDI (815 пациентов с СД, АГ и нефропатией, 1 год наблюдения) показаны аналогичные антипротеинурические эффекты телмисартана в дозе 80 мг и валсартана в дозе 160 мг: снижение уровня МАУ на 33% в каждой из групп, различий в снижении ИАК не было. В исследовании AMADEO (860 пациентов с СД, АГ и нефропатией, 52 нед наблюдения) ИАК достоверно больше снизился в группе телмисартана 40–80 мг (на 29,8%), нежели в группе лозартана (на 21,4%) [12]. В одном из последних наиболее крупных исследований по оценке предупреждения развития МАУ на фоне лечения олмесартаном в дозе 40 мг – ROADMAP (4447 пациентов высокого риска с СД без МАУ, 3,2 года наблюдения) – был показан достоверный эффект (ОР=0,77), однако риск развития кардиоваскулярной смертности был очень высоким (ОР=4,94) [13]. В 2008 г. проведен крупный метаанализ R.Kunz и соавт. (49 исследований, 6181 пациент), в котором был показан достоверный антипротеинурический эффект БРА в сравнении с плацебо (ОР=0,57) и БКК (ОР=0,69) в исследованиях продолжительностью менее 4 мес, и такой же эффект в исследованиях продолжительностью до 1 года (ОР=0,66 и ОР=0,62 соответственно). При сравнении антипротеинурического эффекта препаратов БРА и ИАПФ различий выявлено не было (ОР=0,99); не имели значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии [14]. Вазопротективное действие Препараты, блокирующие РААС за счет снижения активности АТ II, способны улучшать функцию эндотелия – одно из важнейших звеньев патогенеза поражения органов-мишеней. С АТ II связано образование ряда провоспалительных и профиброгенных цитокинов и хемокинов. Некоторые сартаны положительно воздействуют на эти процессы: Q.Xie и соавт. отмечали, что у больных АГ применение валсартана сопровождалось более выраженным по сравнению с индапамидом падением плазменной концентрации моноцитарного хемотаксического протеина типа 1, макрофагального воспалительного протеина 1-a и растворимого Р-селектина [15]. S.Manabe и соавт. описали достоверное уменьшение под действием валсартана при АГ сывороточного уровня фактора некроза опухолей a и интерлейкина-6 [16]. Уже на ранних стадиях АГ сосудистая стенка подвергается функциональным и структурным изменениям. Повышение жесткости сосудов при нагрузке давлением характеризуется усилением отраженной волны, что приводит к повышению центрального (аортального) пульсового давления. Обнаружена тесная корреляционная связь между жесткостью сосудистой стенки и суррогатными (поражение сердца, мозга, почек) и жесткими конечными точками АГ (кардиоваскулярной смертностью, инфарктом миокарда, инсультом). Влияние антигипертензивных препаратов на жесткость сосудов может характеризоваться прямыми эффектами в результате непосредственного гипотензивного действия преимущественно на сосуды мышечного типа. При изменении сосудистого тонуса, ремоделировании сосудов проявляются непрямые (АД-независимые) эффекты, изменяется скорость отражения пульсовой волны. T.Nakamura и соавт. при лечении валсартаном 63 пациентов с АГ отметили значимое снижение скорости распространения пульсовой волны, которое, возможно, было связано со снижением АД в аорте по причине уменьшения ее жесткости [17]. Церебропротективное действие Улучшение свойств сосудистой стенки и вазодилатация имеют значение для уменьшения риска развития инсульта, имеющего доказанную связь с уровнем АД. Этот риск непрерывно возрастает, начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст. [18]. Положительное влияние сартанов на головной мозг связано как с их гипотензивным эффектом, так и с воздействием на AT1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому БРА могут быть эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Кроме того, играет роль влияние на AT2-рецепторы, активация которых на фоне действия БРА способствует уменьшению процессов воспаления в сосудистой стенке и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга. В метаанализе, проведенном F.Turnbull и соавт., было проанализировано 29 РКИ (162 341 пациент) и установлено, что БРА снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами ГП, причем разница по влиянию на уровень АД между классами была несущественна [19]. В 2007 г. представленные данные нашли подтверждение в ходе другого метаанализа, охватившего 6 исследований с включением 49 924 пациентов. Среди пациентов, получавших сартаны, риск возникновения инсульта был снижен на 26%, тогда как в группе лечения ИАПФ снижение составило 19% [20]. В исследовании LIFE при применении лозартана показана более низкая частота развития инсульта по сравнению с атенололом (5 и 6,7% соответственно). Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE при применении кандесартана у пожилых пациентов с АГ. Кроме этого, его использование улучшало когнитивные функции у пациентов с АГ [7]. В то же время нейропротективные свойства были прослежены не у всех представителей БРА. Так, в исследовании VALUE валсартан не показал преимуществ перед амлодипином по снижению частоты инсультов [21]; в исследовании по вторичной профилактике мозгового инсульта – PROFESS (более 20 тыс. пациентов, продолжительность 2,5 года) – не получено статистически значимого влияния телмисартана на вероятность возникновения мозгового инсульта [22]. Метаболические эффекты К настоящему времени получено достаточно доказательств того, что фармакологическая блокада РААС при терапии сартанами – кандесартаном (ALPINE), валсартаном (NAVIGATOR), лозартаном (LIFE) – снижает частоту возникновения СД у больных АГ, улучшая чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. В метаанализе S.Bangalore и соавт. (13 РКИ, 92 408 пациентов с АГ) изучалось количество возникновения новых случаев СД у больных АГ при лечении основными классами ГП. 41 950 больных принимали ИАПФ или БРА, остальные – БКК или тиазидные диуретики, или БАБ, или плацебо. ИАПФ и БРА показали сопоставимое снижение риска развития СД типа 2 на 27%; доля пациентов с вновь развившимся СД для блокаторов РААС составила 7,1%, в группах, получавших плацебо или другие антигипертензивные средства, – 9,0% [23]. В исследовании ONTARGET изучались отдаленные эффекты в профилактике сердечно-сосудистых осложнений телмисартана, рамиприла и их комбинации у больных АГ высокого риска. Были получены сопоставимые результаты при лучшей переносимости и приверженности терапии телмисартаном. Валсартан в исследовании VALUE (15 245 пациентов с АГ) показал не только достоверное снижение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, но также на 23% [21] реже возникал СД типа 2. Валсартан сравнивался c метаболически нейтральным амлодипином, поэтому объяснить преимущество валсартана можно только наличием его органопротективных свойств. Среди механизмов предупреждения возникновения СД при лечении сартанами имеют значение улучшение кровотока в скелетных мышцах и увеличение утилизации глюкозы; улучшение функции b-клеток поджелудочной железы с участием стимуляции PPAR-рецепторов (описано для телмисартана, ирбесартана и валсартана); улучшение функции адипоцитов, а также снижение оксидативного стресса и симпатической активации. Со стимуляцией PPAR-рецепторов связано и гиполипидемическое действие БРА. Переносимость и безопасность БРА относятся к ГП с самой высокой переносимостью. Они реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы ГП, имеют более низкую частоту развития кашля по сравнению с ИАПФ (3,2% против 9,9% соответственно). В последнее время, после проведения метаанализа I.Sipahi и соавт., активно обсуждается вопрос о повышенном риске возникновения онкологических заболеваний, ассоциируемых с применением БРА. В метаанализе I.Sipahi и соавт. показано, что при применении БРА отмечается «умеренное повышение» на 1,2% частоты новых случаев развития злокачественных новообразований (особенно рака легкого) по сравнению пациентами, не получавшими БРА (7,2% против 6,0%; p<0,016) [24]. Однако БРА далеко не первые среди ГП, в отношении которых выдвигались столь серьезные опасения: с применением БАБ связывали развитие рака легких, тиазидных диуретиков – карциномы почек и рака прямой кишки, БКК – рака в целом; по данным исследования SOLVD, прием ИАПФ увеличивал риск развития онкологических заболеваний, а также риск смерти от них. Однако последующие исследования показали противоречивые результаты. В публикации результатов метаанализа C.Coleman и соавт. [25] было продемонстрировано отсутствие существенной разницы в отношении канцерогенеза при применении современных ГП. H.Chin и соавт. в исследовании PREMIER с участием 3288 пациентов показали, что терапия с использованием ИАПФ или БРА на протяжении 5 лет не вносила существенной разницы в заболеваемость раком. А в дополнение к этому было продемонстрировано дополнительное снижение смертности от рака на фоне использования БРА [26]. На основании результатов метаанализа I.Sipahi и соавт. FDA проведено всестороннее изучение полученных данных и данных, имеющихся в РКИ, на предмет онкологической безопасности использования БРА при сердечно-сосудистых заболеваниях. В итоге было отмечено, что БРА не увеличивают риск развития злокачественных новообразований, а преимущества сартанов значительно превышают их недостатки [27]. При выборе гипотензивной терапии сартаны обращают на себя внимание, обладая выраженной гипотензивной эффективностью, доказанной органопротективной активностью, безопасным профилем переносимости, и имеют высокую степень комплаентности. Комплаентность определяется соответствием поведения пациента в отношении приема препаратов, соблюдения диеты, изменения образа жизни и других мер, рекомендованных врачом. Связь между приверженностью и успешным лечением АГ не вызывает сомнений. M.Law и соавт. изучали побочные эффекты основных классов ГП, риск появления которых при применении тиазидов, БАБ и БКК обусловлен дозозависимостью, симптомы, вызванные ИАПФ (в основном кашель), напротив, от дозы не зависят. При использовании БРА значимого роста количества неблагоприятных реакций не наблюдалось [1]. Приверженность лечению также изучалась в метаанализе P.Bramlage и J.Hasford, которые проанализировали данные 8 исследований с длительностью наблюдения от 1 до 4 лет. В подавляющем большинстве случаев приверженность препаратам группы БРА была самой высокой (см. таблицу) [28]. Не последнюю роль при оценке качества жизни играет способность ГП влиять на сексуальную активность пациентов с АГ. Известно, что до 40% нелеченых пациентов и до 60% пациентов на фоне лечения АГ имеют те или иные нарушения сексуальной функции [29]. Еще в 1999 г. были опубликованы результаты РКИ с перекрестным дизайном, в котором участвовали 94 женатых мужчины 40–49 лет с впервые выявленной АГ. После включения в исследование они в течение 1 мес принимали плацебо, затем пациенты были рандомизированы в 2 группы и по 4 мес принимали оригинальный валсартан и БАБ с вазодилатирующей активностью – карведилол. Одинаковый уровень АД был достигнут в каждой из групп, прием валсартана увеличил показатель сексуальной активности на 33% (с 2,1 до 2,7), карведилола – снизил на 59% (с 2,2 до 0,9) [30]. Из всех существующих классов ГП только блокаторы РААС – ИАПФ и БРА – оказывают позитивный эффект на состояние сексуальной функции [30]. Сегодня антигипертензивная эффективность сартанов не вызывает сомнения. Расширяются показания к применению БРА, которые вышли за рамки терапии АГ и использования при непереносимости ИАПФ. С каждым годом список показаний к БРА расширяется. Наличие целого спектра органопротективных эффектов делает их препаратами выбора при наличии поражения органов-мишеней при АГ, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нефропатиях разной этиологии, в том числе диабетической, ГМЛЖ, а также при метаболическом синдроме и мерцательной аритмии, СД и пожилом возрасте.