Kognitivnye narusheniya pri distsirkulyatornoy entsefalopatii i ozhirenii

Abstract

Full Text

Как известно, цереброваскулярная патология достаточно широко распространена в современном обществе. Клинически по времени развития выделяют два основных варианта цереброваскулярной патологии, острое нарушение мозгового кровообращения и хроническое прогрессирующее нарушение мозгового кровообращения, характеризующееся постепенным формированием многоочагового или диффузного поражения вещества головного мозга [3, 6, 13]. Данное расстройство получило название дисциркуляторной энцефалопатии или хронической ишемии головного мозга. Особенностью этой патологии является достаточно длительный субклинический период и постепенное развитие. Часто органические изменения обнаруживаются случайно, при нейровизуализации, в виде так называемых немых лакунарных инфарктов, а также областей поражения белого вещества головного мозга. Современные представления о патогенезе данных расстройств базируются на представлении об анатомо-физиологических особенностях церебрального кровотока. В частности, выделяют так называемые зоны дальнего луга, или зоны смежного кровоснабжения, которые наиболее уязвимы с точки зрения церебральной ишемии, к ним относят базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества головного мозга. В этих областях наблюдается наиболее частая локализация лакунарных инфарктов и зон лейкоареоза. Поражение магистрального кровотока и мелких пенетрирующих артерий приводит к ишемическому поражению зон «смежного кровообращения» между каротидным и вертебро-базилярным бассейнами. Также одним из ведущих этиологических факторов поражения мелких пенетрирующих артерий и артериол является длительно существующая артериальная гипертензия (АГ), которая приводит к липогиалинозу (артериосклерозу) или гипертонической артериопатии [3, 6, 13]. К факторам риска цереброваскулярной патологии относят гиперлипидемию и развивающееся атеросклеротическое поражение головного мозга, АГ, сахарный диабет (СД) и, наконец, избыточную массу тела. Последнему фактору в настоящее время уделяется большое внимание как одному их наиболее важных проблем современной цивилизации [1, 17]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в современном мире избыточную массу тела имеют около 1,7 млрд человек, по оценкам ряда экспертов, к 2025 г. число лиц, страдающих избыточной массой тела, увеличится примерно в 2 раза [1, 17]. В настоящее время эксперты ВОЗ говорят об эпидемии ожирения во всем мире. Избыточная масса тела является независимым фактором риска таких заболеваний, как атеросклероз и АГ [1, 9, 17, 25]. Фактически избыточная масса тела и цереброваскулярная патология являются звеньями одной цепи, и их коморбидность потенцирует клинические риски сосудистой патологии головного мозга. Специфическая локализация поражения мозговых структур (подкорковые ядра и глубинные структуры белого вещества головного мозга) приводит к «феномену разобщения» или нарушению связей корковых и подкорковых структур головного мозга, что ведет к дисфункции соответствующих контуров регуляции высших психических и двигательных функций. Это определяет спектр клинической симптоматики при дисциркуляторной энцефалопатии в виде когнитивных, аффективных и двигательных расстройств [2, 3, 6, 13]. Клинические проявления дисциркуляторной энцефалопатии коррелируют с данными нейровизуализации, в частности, при магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют очаги лакунарных инфарктов в подкорковых ядрах, признаки лейкоареоза с преимущественным вовлечением перивентрикулярной области и признаки церебральной атрофии [13, 20]. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии головного мозга являются одними из первых в клинической симптоматике. Однако субъективность жалоб пациента и отсутствие единого понимания клинических критериев, особенно на ранних стадиях расстройства, приводит к гипердиагностике дисциркуляторной энцефалопатии в Российской Федерации, в связи с чем огромное значение имеет разработка единых критериев диагностики данной патологии [3, 6, 13]. По данным разных авторов, признаки когнитивных расстройств выявляются уже на начальных этапах примерно у 30–90% пациентов [3, 6, 13, 20]. Именно когнитивные расстройства являются основным фактором, снижающим качество жизни пациента, так как касаются самой сущности личности, что определяет особую актуальность исследований в данной области. При этом акцент на выявление когнитивных расстройств позволяет раньше заподозрить, а в дальнейшем и оценивать динамику проводимой терапии данной патологии. Объективно отмечается снижение концентрации внимания, повышенная утомляемость, уменьшается темп мыслительной деятельности, что в клинической практике проявляется признаками астении. При нейропсихологическом тестировании выявляют расстройства процессов планирования и организации интеллектуальной деятельности, а также страдают функции абстрактного мышления в виде сложности процессов обобщения и вынесения суждений. Однако на первый план выступают нейродинамические расстройства [4, 23] в виде трудностей поддержания внимания и снижения оперативной памяти, что создает трудности в процессе обучения и усвоения новой информации, а также в текущей повседневной деятельности. При этом память на отдаленные события сохранна, также не страдают процессы гнозиса и отсутствуют расстройства речи. Следует отметить, что в клинической практике при выявлении когнитивных расстройств необходимо обращать внимание не только на жалобы пациента, так как по мере прогрессирования заболевания у пациента, к сожалению, снижается критика к своему состоянию, но также необходимы расспрос родственников и объективизация когнитивных нарушений, для чего используют разные нейропсихологические методики и шкалы. При легких когнитивных нарушениях, проявляющихся нейродинамическими расстройствами, участник эксперимента в целом справляется с выполнением тестов, однако ему требуется больше времени на их выполнение, также снижается объем оперативной или краткосрочной памяти. Эти особенности когнитивных нарушений и определяют спектр психометрических методик, применяемых при обследовании. По мере прогрессирования заболевания на этапе умеренных когнитивных нарушений к клинической картине присоединяются признаки регуляторных расстройств (И.В.Дамулин, 1999; О.С.Левин, 2006), проявляющиеся нарушением функциональной системы планирования, поэтапной реализации, контроля за достижением результата ментальной деятельности. В психическом статусе также наблюдаются снижение когнитивной гибкости в виде снижения способности к переключению, сложности вытормаживания неадекватных реакций. Нарастают нарушения памяти, которое требует со стороны пациента компенсаторных действий в виде ведения записей информации и дел. Эти особенности снижают качество жизни пациента и затрудняют профессиональную деятельность. В последующем когнитивные нарушения достигают степени деменции, что приводит к ограничению повседневной активности и дееспособности пациента. При этом страдают исполнительские или операциональные функции в виде расстройств памяти, мышления, праксиса, речи. Таким образом, если на начальных этапах расстройств отмечаются подкорково-лобные нарушения, то по мере прогрессирования заболевания отмечается «кортикализация» когнитивного дефицита [3, 6–8]. Наряду с когнитивными нарушениями параллельно отмечается определенная динамика расстройств аффективной сферы в виде расстройств депрессивного круга, эмоциональной лабильности, а по мере прогрессирования расстройства присоединяются признаки апатии. По данным ряда исследователей [6, 8], депрессивная симптоматика у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией может достигать 70–80%, при этом 1/4 из них имеют клинически значимую депрессию. Однако при обращении к неврологу пациенты редко жалуются на расстройства настроения, обычно наблюдается фиксация на соматических жалобах, наиболее часто проявляющихся болевыми синдромами разной локализации, которые нельзя объяснить только местным патологическим процессом. Также в спектре аффективных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии отмечаются тревожные расстройства, эмоциональная лабильность, ригидность, склонность к длительной фиксации на собственных негативных переживаниях. По мере прогрессирования когнитивного дефицита аффект депрессии и тревоги уступает место апатии в виде снижения побуждения к какой-либо активности, безразличия как к себе, так и к окружающей действительности. В последнее время активно изучается связь аффективных и когнитивных нарушений, в частности, есть ряд работ, говорящих о том, что аффективные нарушения могут быть предвестниками когнитивных нарушений [14]. Таким образом, в клинической картине дисциркуляторной энцефалопатии, особенно на начальном этапе, отмечается доминирование расстройств когнитивной и аффективной сфер, а в дальнейшем, как хорошо известно из клинической практики, присоединяются двигательные нарушения, наиболее часто в виде расстройств ходьбы. Тактика терапии когнитивных и аффективных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии Терапевтическая тактика лечения когнитивных и аффективных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии складывается из патогенетической и симптоматической терапии. Основная стратегия заключается в предупреждении прогрессирования сосудистого поражения головного мозга, а также компенсации когнитивной дисфункции и уменьшении аффективных расстройств. Предупреждение прогрессирования сосудистого поражения головного мозга складывается из воздействия на корригируемые факторы риска, такие как АГ, гиперлипидемия, СД, метаболический синдром, гиподинамия [9]. Так, в ряде работ было показано, что адекватная гипотензивная терапия позволяет снизить риск поражения белого вещества при АГ [5], а также отдалить время наступления выраженного когнитивного дефицита [16]. Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие стеноза крупных артерий вследствие атеросклероза и, следовательно, снизить риск ишемических событий. Показано, что статины позволяют снизить уровень холестерина и замедляют прогрессирование поражения белого вещества головного мозга [18]. Пациенты, перенесшие эпизоды нарушения мозгового кровообращения, а также лица, имеющие выраженные проявления атеросклеротического поражения мозгового сосудистого русла требуют назначения антиагрегантов. Активно в клинической практике применяют лекарственные средства, улучшающие микроциркуляцию, например препараты пентоксифиллина. С целью коррекции когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии применяют лекарственные средства с разным механизмом действия. Первая группа лекарственных средств влияет на обмен нейромедиаторов, участвующих в регуляции когнитивных функций (глутаматергические, холинергические, моноаминергические). В частности, показано влияние на когнитивный дефицит у пациентов с развившейся деменцией, особенно альцгеймеровского типа, модулятора глутаматных рецепторов мемантина и ингибиторов холинэстеразы – ривастигмина, галантамина и др. [20–22]. При легких и умеренных когнитивных расстройствах показана эффективность агониста дофаминовых рецепторов и пресинаптических a2-адренорецепторов пирибедила [3, 7]. Вторая группа лекарственных средств обладает нейротрофическим и нейрометаболическим действием, к ним относят разные пептидергические и аминокислотные препараты, такие как актовегин, церебролизин, нейрометаболические препараты – пирацетам, фенотропил и др. Третья группа представлена лекарственными средствами, влияющими на микроциркуляцию, не вызывая при этом «синдрома обкрадывания». К ним относят блокаторы кальциевых каналов – циннаризин, нимодипин, ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин). Ряд препаратов обладает несколькими эффектами, в частности препараты экстракта листьев двулопастного Гинкго билоба. К основным действующим биологически активным компонентам этого растения относят флавоногликозиды (кверцетин, кемпферол, изорамнетин) и терпенлактоны (гинколиды А, B, C и билобалид). Согласно данным исследований, препараты этого растения обладают антиоксидантным, вазодилататорным, антиагрегантным, противовоспалительным эффектами, защищают нейроны от ишемии, снижают вязкость крови, усиливают активность холинергической системы [10, 12, 15]. Эти свойства предполагают множественный эффект в отношении нервной ткани в виде улучшения мозгового кровообращения путем расширения мелких артерий, повышения тонуса вен, тем самым регулируя кровенаполнение сосудов, улучшения микроциркуляции, реологических свойств крови, снабжения мозговой ткани кислородом и глюкозой, повышения устойчивости к гипоксии, улучшения памяти и внимания. Длительное клиническое применение препаратов Гинкго билоба дало противоречивые результаты. С одной стороны, ряд метаанализов, основанных на множестве клинических исследований, показали, что в дозировке более 240 мг/сут препарат Гинкго билоба у пациентов с развившейся деменцией и легкими когнитивными нарушениями приводил к улучшению когнитивных функций [11, 19, 26]. С другой стороны, существует исследование, в которое были включены пожилые люди в возрасте от 72 до 96 лет без когнитивных расстройств и с умеренными когнитивными нарушениями, показавшее отсутствие влияния приема экстракта Гинкго билоба на снижение риска развития болезни Альцгеймера и уменьшение темпов прогрессирования когнитивных нарушений по сравнению с плацебо [24]. Высказывались предположения о том, что статистически значимое уменьшение риска болезни Альцгеймера возможно при приеме препаратов Гинкго билоба более 4 лет. Таким образом, противоречивость данных требует дополнительных исследований препаратов Гинкго билоба в клинической практике, при разных клинических состояниях, сопровождающихся расстройствами когнитивных функций. Целью нашей работы было изучение клинической эффективности применения препарата Витрум® Мемори, содержащего 60 мг стандартизированного экстракта Гинкго билоба в дозировке 120 мг/сут у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии и ожирением 1-й степени. Материал и методы Клиническое исследование проводилось как открытое. Были обследованы 30 пациентов, поступивших в стационар, с ожирением 1-й степени, дисциркуляторной энцефалопатией I стадии, предъявлявших жалобы на нарушение когнитивных функций, при обследовании у которых выявлялись легкие и умеренные когнитивные нарушения, не достигавшие степени деменции. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, все участники эксперимента подписали информированные согласия. Распределение по полу: 18 женщин и 12 мужчин. Средний возраст составил 48,5±10,5 года. До включения в исследование пациенты находились на ранее подобранной терапии дезагрегантами, препаратами калия и придерживались основного варианта стандартной диеты. Схема терапии была стабильной на протяжении 3 мес до начала исследования и продолжалась в течение всего периода исследования, когда к ранее разработанной схеме добавлялся исследуемый препарат – Витрум® Мемори. Пациенты принимали Витрум® Мемори в дозировке 60 мг 2 раза в день на протяжении 12 нед, согласно официальной инструкции. Критерии включения: • желание и возможность пациента находиться под наблюдением исследователя в течение предусмотренного протоколом исследования времени; • легкие и умеренные когнитивные нарушения на фоне дисциркуляторной энцефалопатии [7, 8]; • ожирение 1-й степени; оценка по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) более 24 баллов. Критерии исключения: • отзыв пациентом информированного согласия (пациент мог в любое время отказаться от дальнейшего участия в клиническом исследовании по любой причине); • наличие СД; • наличие гипотиреоза; • наличие гиповитаминоза витамина В12 или фолиевой кислоты; • почечная и печеночная недостаточность; • наличие сопутствующих тяжелых или нестабильных других соматических заболеваний; • наличие клинически значимых других неврологических и психических нарушений, в том числе болезни Альцгеймера; • балл по шкале MMSE менее 24, когнитивные нарушения, достигшие степени деменции. Клиническое исследование проводилось согласно правилам Good Clinical Practice по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Всем обследованным для исключения выраженного когнитивного дефекта в качестве скринингового теста проводили тестирование по шкале MMSE, при этом у включенных в исследование средний балл по шкале MMSE составил 25,6±1,2. Лица, набравшие менее 24 баллов, исключались на предварительном этапе. Обследование проводили до начала терапии (0-й день), через 4 и 12 нед после начала терапии. Применялись клинические методы исследования соматического статуса, расчет индекса массы тела, проводилось нейропсихологическое обследование с применением краткой шкалы оценки психического статуса (ММSE), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), шкалы ADAS-cog (подраздел оценки когнитивного статуса), для скрининговой оценки аффективной сферы применялась госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Исследование когнитивной сферы пациентов проводилось только в первой половине дня. Инструментальные методы исследования – измерение артериального давления (АД), оценка общего периферического сосудистого сопротивления – проводились до начала терапии (0-й день) и на 12-й неделе лечения. Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0 c использованием описательной статистики, непараметрических методов анализа. Результаты Пациенты до начала терапии предъявляли жалобы на нарушение памяти, сложности концентрации внимания, быструю утомляемость. Индекс массы тела составил 32,8±9,6, что соответствовало ожирению 1-й степени. Проведенное нейропсихологическое исследование до лечения дало следующие результаты (табл. 1). До начала терапии средний балл по шкале MMSE составил 25,6±1,2. Аффективные нарушения по шкале HADS не достигали клинической значимости. Так, по субшкале «депрессия» средний балл составил 5,4±2,7, что соответствует клинической норме, по субшкале «тревога» – 8,2±3,7 балла, что соответствует субклиническому тревожному аффекту. Средний балл по шкале МоСА составил 25,6±2,6 балла, что соответствовало умеренным и легким когнитивным нарушениям. Отмечались обратные корреляции средней силы между индексом массы тела и шкалами, характеризующими когнитивные функции – MMSE (r=-0,73; p<0,05) и МоСА (r=-0,53; p<0,05), что говорило о больших когнитивных нарушениях у пациентов с более выраженным ожирением. Наблюдались преимущественно нейродинамические расстройства в виде снижения оперативной памяти и внимания (разделы «память», «внимание», «отсроченное воспроизведение») на фоне сохранных модальностей, характеризующих «зрительно-пространственные функции», «называние», «речь», «абстракция», «ориентация». Детальный анализ когнитивных функций путем сопоставления данных МоСА и ADAS-cog (табл. 2) выявил спектр когнитивных расстройств, на первый план которых выступали нейродинамические нарушения в виде снижения оперативной памяти. Так, анализ подшкал ADAS-cog показал, что средний балл ошибки при запоминании и отсроченном воспроизведении 10 слов составил 3,0±1,1 и 2,5±1,4 балла соответственно, при этом средний балл ошибки при узнавании слов был 3,1±1,9 балла. Также отмечались нарушения по подшкалам, характеризующим внимание. Так, средний балл по подшкале «символы и цифры» составил 39,4±17,4 балла, по подшкале «обратный счет» – 5,6±1,3 балла, «корректурная проба» – 18,7±6,7 балла. При этом по данной шкале также не отмечалось нарушений зрительно-пространственных функций и беглости речи. Таким образом, спектр когнитивных расстройств в обследованной группе пациентов характеризовался нейродинамическими нарушениями, что характерно для когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Как видно из табл. 1 и 2, на фоне терапии Витрум® Мемори через 4 нед от начала терапии отмечалось статистически значимое улучшение оперативной памяти в виде улучшения запоминания слов (средний балл ошибки снизился практически в 2 раза с 3,0±1,1 до 1,5±1,0; p<0,001) и их задержки в памяти (средний балл ошибки отсроченного воспроизведения уменьшился с 2,5±1,4 до 1,0±1,0; p<0,001), средний балл ошибки узнавания – с 3,1±1,9 до 0,7±0,7; p<0,001). Также увеличилась продуктивность тестов, характеризующих внимание. Так, средний балл по субшкале «символы и цифры» возрос на 27% с 39,4±17,4 до 53,9±12,2 балла (p<0,001), продуктивность корректурной пробы возросла на 25% с 18,7±6,7 до 24,8±5,4 балла (p<0,001) при уменьшении числа ошибок при их выполнении. Также увеличился на 11% средний балл в субшкале «обратный счет» с 5,6±1,3 до 6,3±1,4 (p<0,01). При этом по подразделам «беглость речи» статистической значимости изменений достигнуто не было. Также на фоне терапии Витрум® Мемори отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности тревожного аффекта с 8,2±3,7 до 5,7±3,4 балла, что соответствует клинической норме. Обследование на 12-й неделе терапии показало стабильность достигнутого эффекта в отношении улучшения нейродинамических параметров когнитивной сферы. Результаты инструментальных исследований на фоне терапии Витрум® Мемори параметров сердечно-сосудистой системы представлены в табл. 3. Как видно из табл. 3, на фоне терапии Витрум® Мемори к 12-й неделе отмечалась тенденция к снижению общего периферического сопротивления, уменьшению среднего АД и увеличению таких параметров, как ударный и минутный объем сердца. При этом статистическая значимость не была достигнута. Осложнения и побочные эффекты терапии Нежелательные побочные эффекты отмечались у 5 больных. Аллергическая реакция в виде отека слизистой полости рта и кожного зуда отмечалась у 1 больного, что потребовало отмены препарата. Легкая головная боль отмечалась у 2 пациентов, которая купировалась самостоятельно и не потребовала отмены терапии. АГ наблюдалась у 1 пациента и не потребовала отмены терапии. Изжога отмечалась у 1 пациента, купировалась самостоятельно и не потребовала отмены терапии. Таким образом, проведенное открытое исследование эффективности и безопасности препарата экстракта Гинкго билоба – Витрум® Мемори в стандартной дозировке 120 мг/сут у пациентов среднего возраста с легкими и умеренными когнитивными нарушениями и ожирением 1-й степени показало его эффективность в отношении нейродинамических расстройств, проявляющихся нарушениями внимания и оперативной памяти, что соответствует данным ранее проведенных исследований экстракта Гинкго билоба у пациентов без избыточной массы тела [11, 19, 26] и не противоречит исследованию, в котором было показано отсутствие влияния экстракта Гинкго билоба на темп прогрессирования когнитивной дисфункции в возрасте старше 73 лет [24]. Возможно, более высокая эффективность терапии, полученная в нашей работе, обусловлена относительно молодым возрастом наших пациентов (48,5±10,5 года) и, как следствие, большей функциональной гибкостью и пластичностью структур мозга, а также его сосудистого русла. Однако данная гипотеза требует дальнейших исследований.