Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty i atsetilsalitsilovaya kislota. Est' li nereshennye voprosy?

Abstract

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – обширная группа разных по химической структуре препаратов, объединенных общим механизмом фармакологического действия, связанным с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI2) и тромбоксан (TxA2), и способностью оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие [1]. Такое сочетание перекрывает основные клинические проявления, в частности, при ревматических заболеваниях, что делает НПВП препаратами 1-й линии для симптоматической терапии боли. Их эффективность подтверждена значительным количеством масштабных клинических исследований и многими десятилетиями применения этих препаратов в клинической практике, кроме того, приверженность терапии ими достаточно высока благодаря удобству применения и неплохой переносимости. По фармакологическим свойствам НПВП разделяют на две группы. К первой группе относятся неселективные ингибиторы ЦОГ-2 (нс-НПВП), которые, помимо фермента ЦОГ-2, в обычной дозе блокируют также и ЦОГ-1, работа которого необходима для многих витальных функций. В частности, активный синтез ПГ, связанный с функцией ЦОГ-1, играет важную роль в поддержании защитного потенциала слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ко второй группе относятся селективные ингибиторы ЦОГ-2 (с-НПВП), которые в терапевтической дозе в гораздо меньшей степени влияют на ЦОГ-1. Согласно общепринятой в настоящее время концепции, ингибиция ЦОГ-2 – один из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ-1 – развития побочных реакций, по крайней мере, со стороны ЖКТ [2, 4]. Токсичность нс-НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают более низкой токсичностью по ряду параметров, и в первую очередь, по более низкой частоте гастроэнтерологических побочных эффектов, – здесь они имеют ощутимые преимущества перед нс-НПВП. Однако принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – РGI2 и TxA2 – играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза, во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом ТхА2 и PGI2, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза. «Сосудистые» эффекты НПВП Проблема безопасного применения НПВП, особенно значимые потенциальные «сосудистые» эффекты НПВП, актуальна для лиц пожилого возраста с заболеваниями суставов, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями, имеют дополнительные желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые факторы риска. Пациентам с заболеваниями суставов и сосудистыми заболеваниями с целью предупреждения прогредиентности течения данных состояний, развития острых сосудистых состояний в качестве препарата первичной или вторичной профилактики назначают ацетилсалициловую кислоту (АСК), и одновременно этим пациентам для лечения хронического суставного болевого синдрома назначаются НПВП. Согласно одной из популярных гипотетических моделей, сосудистые эффекты НПВП как бы противоположны действию АСК в низких дозах [5]. Полагают, ингибиторы ЦОГ-2 могут снижать ЦОГ-2-зависимый синтез РGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез TхA2 тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса РGI2/TхA2, а следовательно, – к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Однако ингибиторы ЦОГ-2 только частично подавляют ЦОГ-2-зависимый и не затрагивают ЦОГ-1-зависимый синтез РGI2, а концентрация РGI2 в системной циркуляции существенно ниже, чем это необходимо для эффективной ингибиции агрегации тромбоцитов [6]. Кроме того, РGI2 – лишь одна из многочисленных молекул, синтезирующихся эндотелием (NO, CD39/экто-АДФаза, тромбоцитарная эндотелиальная молекула адгезии и др.), подавляющих адгезию и агрегацию тромбоцитов [7]. Полагают, что даже выраженной ингибиции РGI2 явно недостаточно для существенного нарушения тромборезистентности сосудистого эндотелия [6]. Примечательно, что АСК также обладает способностью зависимым от дозы образом (20–1200 мг) ингибировать синтез РGI2. Поэтому, если эндотелиальная продукция РGI2 действительно имеет критическое значение для предотвращения тромбоза, низкие дозы аспирина – НДА (РGI2-сберегающие) должны быть более эффективны, чем высокие. Метаанализ результатов применения ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с заболеваниями суставов свидетельствует об отсутствии влияния этих препаратов на риск тромбозов, по крайней мере, при использовании в рекомендуемых дозах [8–13]. Оказалось также, что в исследовании VIGOR почти 1/2 всех случаев острого инфаркта миокарда (ИМ) пришлась на 4% пациентов, которым было показано «кардиопрофилактическое» назначение НДА. Высказано предположение, что результаты исследования VIGOR объясняются не «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а «АСК-подобным» действием напроксена или вообще носят случайный характер [3]. Действительно, в специальных сравнительных исследованиях in vitro было установлено, что напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА2 (95%) и агрегацию тромбоцитов (88%), чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к АСК [16]. С практической точки зрения, большое значение имеют данные о потенциальных нежелательных взаимодействиях НДА и НПВП. Действительно, по данным экспериментальных (in vitro) и клинических (ex vivo) исследований, некоторые НПВП (индометацин, ибупрофен) могут конкурировать с АСК за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять «антиагрегантный» эффект АСК [40]. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак и особенно ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) [18–20], не проявляют этого эффекта (рис 1). Данный феномен был подтвержден в ходе популяционного исследования, проведенного G.Singh и соавт. [15]. В работе оценивали влияние разных НПВП на развитие ИМ. Всего в исследование были включены 2 356 885 пациентов и зафиксировано развитие 15 343 эпизодов ИМ, в зависимости от приема НДА. Так, если у пациентов, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (относительный риск – ОР 1,12 – без приема АСК и 0,88 – при приеме), то среди принимавших ибупрофен ситуация оказалась иной (ОР 1,08 без приема АСК и 1,2 – при приеме); рис. 2. Так, в лабораторных условиях было установлено, что ингибиторы ЦОГ-2, в частности целекоксиб, не влияют на агрегацию тромбоцитов и антитромбоцитарный эффект АСК. На фоне применения целекоксиба уровень концентрации TxA2 в плазме остается постоянным и качество агрегации тромбоцитов не меняется (рис. 3). В противоположность представленным материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса РGI2/TxA2 на сердечно-сосудистую систему в последние годы получены данные о важной роли ЦОГ-2-зависимого воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Учитывая современную концепцию о воспалительной природе атеросклеротического поражения сосудов [26–27], это позволяет по-новому взглянуть на перспективы применения ингибиторов ЦОГ-2 в кардиологии. Установлено, что в атеросклеротической бляшке (у человека и экспериментальных животных) наблюдается гиперэкспрессия ЦОГ-2, что ассоциируется с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов, а ингибиторы ЦОГ-2 тормозят этот процесс [28–32]. Высказано предположение, что подавление ЦОГ-2-зависимого воспалительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза оксида азота и уменьшения окислительного стресса), способствует атеросклеротической стабилизации бляшки [31]. Так, ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб повышает биодоступность оксида азота, улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и уменьшает воспаление сосудов и окислительный стресс у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ) и ревматоидным артритом [25]. Эти данные были получены в экспериментальных исследованиях, проведенных двумя группами авторов – R.Chenevard и соавт., D.Hurlimann и соавт., 2003 [25]. В исследованиях было изучено влияния двух коксибов – рофекоксиба, целекоксиба и нс-НПВП диклофенака на состояние эндотелиальной дисфункции в условиях индуцированной гипертензии. Так, целекоксиб, но не рофекоксиб, показал свое положительное влияние на сосудистую функцию, улучшая эндотелиальную дисфункцию, снижая оксидантный стресс и продукцию воспалительных цитокинов, препятствуя развитию хронического сосудистого воспаления у пациентов с ИБС и АГ. В исследованиях, выполненных этими же авторами, но у пациентов с тяжелой ИБС (в среднем стенозирование более 2,6 коронарных артерий), было показано, что назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелийзависимой вазодилатации, снижению концентрации С-реактивного белка и окисленных липопротеинов низкой плотности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [25]. Гастроэнтерологические побочные эффекты Отдельно необходимо обсудить проблему сочетанного назначения НДА и НПВП и риск гастроэнтерологических побочных эффектов [21]. В связи с этим представляют особый интерес результаты, свидетельствующие о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения целекоксибом по сравнению с НПВП [22–24]. Например, по данным J.Deeks и соавт. [22], частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших НДА, была на 51% ниже на фоне приема целекоксиба, чем НПВП. P.Leese и соавт. провели сравнительное исследование влияния на агрегацию тромбоцитов целекоксиба и напроксена (рис. 4). Напроксен угнетает агрегацию тромбоцитов и увеличивает время кровотечения, что рассматривается как дополнительный фактор, влияющий на тяжесть состояния при развитии желудочно-кишечных осложнений. Изучение степени риска развития НПВП-гастропатии при использовании целекоксиба в комбинации с АСК стало целью специальной работы, проведенной J.Goldstein и соавт. [23]. В ходе этого двойного слепого рандомизированного клинического исследования 662 добровольцам на 7 дней был назначен АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут, напроксеном 1000 мг или плацебо (рис. 5). Перед началом исследования все участники прошли эндоскопическое исследование для исключения эрозивно-язвенных изменений со стороны верхних отделов ЖКТ. Через 7 дней на фоне терапии эндоскопическое исследование было проведено вновь. Оказалось, что суммарная частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 3 раза меньше, чем при использовании напроксена – 7 и 25,5% (р<0,001) [23]. И в работах К.Strand и Rahme [14] было доказано, что комбинированное применение с АСК с-НПВП (целекоксиба) является более целесообразным, чем использование аналогичной комбинации с нс-НПВП, как в отношении риска развития кардиоваскулярной, так и ЖКТ-патологии (рис. 6). Итогом этих обсуждений стали результаты одной из самых масштабных работ по проблеме оценки частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих НПВП, включая пациентов, принимающих НДА. Анализ результатов 9 клинических исследований (ADAPT, APC, APPROVe, CLASS, MEDAL, PreSAP, SUCCESS, TARGET, VIGOR) позволил отчетливо заключить, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 является предпочтительным по сравнению с нс-НПВП у пациентов с болевыми синдромами и риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которым необходим прием АСК в малых дозах, и послужил основанием для создания рекомендаций (рис. 7). Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов» [3]. Так, применение напроксена и целекоксиба более безопасно в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений, тем не менее их применение у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском возможно только на фоне антиагрегантной терапии. Однако комбинированная терапия напроксеном с АСК более опасна в отношении развития желудочно-кишечных осложнений (так же, как и монотерапия напроксеном). Терапия целекоксибом не влияет на агрегацию тромбоцитов и антиагрегационную способность АСК, а желудочно-кишечная безопасность целекоксиба позволяет назначать его пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений без дополнительного назначения гастропротекторов. В заключение необходимо подчеркнуть, что в последнее время ингибиторы ЦОГ-2 привлекают внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной терапии в кардиологии. Препараты данной группы позволят не только повысить безопасность анальгетической терапии у пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника, ревматическими заболеваниями, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, но и имеют определенный потенциал в кардиологии в отношении подавления «воспалительного» компонента атеросклеротического поражения сосудов.