Терапевтические возможности влияния на механизм развития болезни Альцгеймера

Аннотация

Полный текст

Профессор Angel Cedazo-Minguez – директор Научно-исследовательского центра БА и вице-президент Центра по изучению нейробиологии, расположенных на базе Каролинского института (Стокгольм, Швеция). Основным направлением научных исследований профессора Cedazo является изучение патофизиологических механизмов и факторов риска БА. В настоящее время не вызывает сомнений, что этиология БА связана как с генетическими, так и внешними факторами, что подтверждается результатами целого ряда исследований. Было показано, что основной генетический фактор риска возникновения БА – аполипопротеин E4 приводит к избыточному накоплению амилоида в тканях мозга еще до появления в статусе больных каких-либо клинически явных симптомов. Кроме того, факторами риска этого заболевания являются гиперхолестеринемия, высокое артериальное давление, недостаточный уровень физической активности и др. При этом у большинства пациентов БА носит спорадический характер. Гипотезы причин БА Существует три основные гипотезы, объясняющие возникновение БА. Наиболее старая – «холинергическая гипотеза», на которой основано большинство существующих методов терапии, предполагает, что БА вызывается сниженным синтезом ацетилхолина. Вторая – тау-гипотеза, согласно которой каскад нарушений запускается отклонениями в структуре тау-белка. Согласно наиболее обсуждаемой в настоящее время «амилоидной гипотезе», отправной точкой патогенеза БА является нарушение метаболизма белка, предшественника амилоида (amyloid precursor protein – АРР). Роль b-амилоида b-Амилоид образуется из белка-предшественника АРР, который представляет собой трансмембранный белок, функции которого еще не известны. Расщепление АРР осуществляется другим трансмембранным белком, получившим название «пресенилин». В настоящее время выделено две формы пресенилина. Сначала было выдвинуто предположение о том, что пресенилин необходим для секреции амилоидного пептида, в результате чего белку приписали роль секретазы. Поскольку секретазная активность пресенилина по отношению к АРР проявляется в различных сайтах APP, были выделены a-, b-, g-секретазы. При расщеплении b-амилоидного предшественника сначала a-секретазой, а затем g-секретазой образуется P3-пептид (он не токсичен и быстро подвергается расщеплению). При расщеплении APP b-секретазой, а затем g-секретазой образуется b-амилоид. Эти данные ознаменовали начало новой эры в лечении БА, в частности, гипотезы амилоидного каскада, который запускается мутациями в генах АРР и пресенилинов. Такие мутации приводят к семейным формам БА. В этом случае расщепление идет по b-секретазному пути. Накопление b-амилоида запускает процесс нейрональной дегенерации и в итоге приводит к развитию деменции. В 1990-е годы считалось, что основной причиной БА является токсическое действие b-амилоида. Позже было показано, что токсическое действие оказывают более мелкие агломераты. Сегодня же мы убеждены, что на самом деле токсичны, точнее говоря, синаптотоксичны, более мелкие фрагменты b-амилоида. Знания о b-амилоидном каскаде позволяют разрабатывать принципиально новые способы терапии БА. Во-первых, необходимо уменьшить образование b-амилоида, ингибировать b- или g-секретазу. Существуют молекулы-ингибиторы этих секретаз, которые работают в теории. Однако в чем проблема? Эти ферменты не только служат для расщепления APP, но и играют важную роль в других процессах (субстраты этих ферментов многочисленны), поэтому терапия, направленная на их ингибирование, может дать большое количество побочных эффектов, особенно это касается g-секретазы. Тау-белки и БА Тау-белки принадлежат к группе белков, ассоциированных с микротрубочками, т.е. цитоскелетом нейронов. Наличие сохранного цитоскелета позволяет нейронам функционировать, образуя многочисленные связи. В частности, тау-белки необходимы для того, чтобы обеспечивать когнитивные функции. При БА тау-белки избыточно фосфорилируются, начинают объединяться между собой и образуют нейрофибриллярные клубочки внутри нейронов. Происходит разрушение цитоскелета и коллапс транспортной системы внутри нейрона. В настоящее время известно, каким образом происходит гиперфосфорилирование тау-белков, – из-за повышенной активности таких клеточных ферментов, как киназы, и сниженной активности фосфатазы. Таким образом, ингибирование киназ или активация фосфатазы является одним из вариантов терапии. A.Cedazo-Minguez отметил, что, несмотря на классические представления о том, что тау-белки аккумулируются внутри нейронов, результаты недавно проведенных исследований показали, что это не совсем так. При введении в мозг лабораторного животного экстракта с модифицированным тау-белком наблюдается поражение, связанное с тау-белком в гиппокампе и коре головного мозга, но если посмотреть на распределение тау-белка, то становится видно, что он не только накапливается внутри нейронов, но и передается от нейрона к нейрону. Если не остановить это распространение, то эти нейроны также становятся «мишенями» заболевания. Тот факт, что тау-белки выполняют не только внутри-, но и внеклеточную функцию, позволяет воздействовать на токсичные агрегаты на нейрональном уровне. Аполипопротеин Е A.Cedazo-Minguez рассказал о роли в развитии БА аполипопротеина Е – одного из важнейших апобелков, который участвует не только в обмене липидов в крови, но и в обмене холестерина в головном мозге. Важнейшим генетическим фактором риска БА является изоформа – аполипопротеин Е4. Терапевтическое воздействие при БА Таким образом, при БА возможно несколько направлений терапии, включая нейропротекцию. По мнению A.Cedazo-Minguez, будущее в лечении данного заболевания – в комбинированном лечении, использовании «коктейля» различных молекул, которые имеют разные механизмы действия, таким образом, чтобы была возможность воздействовать на те процессы, которые вызывают БА. Необходимо улучшать холинергическую передачу, что позволит предотвратить нарастание когнитивных расстройств. В этой связи ницерголин рассматривается как весьма перспективный препарат, позволяющий активизировать холинергическую систему. Следует повышать активность фактора роста нервных клеток, защищать нейроны от токсичности b-амилоида, сокращать его продуцирование. Необходима также защита микроглии от воспалительных изменений и коррекция метаболических расстройств. Будущее в лечении болезни Альцгеймера – в комбинированном лечении, использовании «коктейля» различных молекул, которые имеют разные механизмы действия, таким образом, чтобы была возможность моделировать те процессы, которые вызывают болезнь.