Klinicheskaya effektivnost' i perenosimost' ketorolaka v terapii bolevykh sindromov

Abstract

Full Text

Актуальность изучения препаратов, обладающих анальгетическим действием, неизменно высока, так как успешное устранение болевого синдрома в амбулаторной практике и является одним из основных критериев эффективности лечения. Основной механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – ингибирование синтеза простагландинов и тромбоксанов, блокируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ) метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из разрушенных фосфолипидов клеточных мембран. Физические, химические и механические негативные факторы (прямое повреждение, гипоксия, иммунный процесс) запускают метаболизм арахидоновой кислоты. Существуют два изофермента ЦОГ, которые ингибируются НПВП. Первый изофермент – ЦОГ-1 контролирует выработку простагландинов, регулирует целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, второй – ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. В нормальных условиях ЦОГ-2 отсутствует и образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию. Предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВП [1–4]. Кеторолак Препаратом с механизмом действия, подавляющим активность обеих форм ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), является препарат кеторолак (международное непатентованное название), торговое название – Кеторол®, активное вещество препарата – кеторолака трометамин (Dr.REDDY\'S Laboratoris Ltd.) [3, 4]. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь (−)S- и (+)R-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено (−)S-формой. Препарат не действует на опиоидные рецепторы, поэтому не вызывает побочных реакций со стороны центральной нервной системы, угнетения дыхания и пареза гладкой мускулатуры, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием [3, 4]. Терапевтический потенциал кеторолака доказан для всех областей ургентной аналгезии, так, в режиме монотерапии по своему эффекту он сопоставим с небольшими дозами «жестких» опиоидов. По степени аналгезии он превосходит другие НПВП и входит в число препаратов первой линии для кратковременного лечения выраженной боли [5, 6]. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью (80–100%), связывается с белками плазмы на 90–99%, подвергается печеночному метаболизму, выводится почками (90%) и кишечником (6%). После приема внутрь 10 мг эффект развивается через 10–60 мин, после внутримышечного введения 30 мг – через 15 минут. Продолжительность действия препарата составляет 6–10 ч. Однако ввиду высокого риска осложнений, типичных для НПВП, срок рекомендованного его применения ограничен 5 днями. В таком режиме, как показали исследования, интенсивность болевого синдрома к 3-му дню лечения снижается на 66%, к 5-му – на 82% [1, 7]. Кеторолак выпускается в трех формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг и раствор для парентерального введения в ампулах по 30 мг/1 мл, 2% Кеторол®-гель (новая форма выпуска) для местного применения. Основным показанием для назначения кеторолака является болевой синдром сильной и умеренной выраженности (предназначен для симптоматической терапии, уменьшения интенсивности боли и воспаления на момент использования; на прогрессирование заболевания не влияет) разного генеза и локализации: травмы, зубная боль, боли в послеродовом и послеоперационном периоде, болевой синдром при онкологических заболеваниях, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, вывихи, растяжения, ревматические заболевания. Кеторол®-гель показан для местного купирования боли при травмах, болях в мышцах и суставах, невралгии и радикулите, ревматических заболеваниях [3, 4]. Результаты проспективного многоцентрового исследования J.Forrest и соавт. (2002 г.) [8] показали, что кеторолак обладает высокой эффективностью в купировании острых болевых синдромов. Сравнительный анализ эффективности и безопасности кеторолака с диклофенаком и кетопрофеном включил в себя результаты лечения 11 245 пациентов. Установлено, что частота развития нежелательных лекарственных реакций при приеме кеторолака (90 мг/сут 2 дня парентерально, далее по 40 мг/сут 7 дней) не отличалась в сравнении с использованием диклофенака (150 мг/сут 2 дня парентерально, далее по 150 мг/сут 7 дней) или кетопрофена (200 мг/сут 2 дня парентерально, далее по 200 мг/сут 7 дней). G.Jelinek (2000 г.) [9] в кратком обзоре подчеркивает значительный обезболивающий эффект кеторолака, сопоставимый с таковым наркотических анальгетиков, при достоверно меньшей частоте развития серьезных нежелательных лекарственных реакций, что в совокупности значительно снижает стоимость фармакотерапии. Кеторолак в поликлинической практике Г.И.Брагиной и соавт. (2006 г.) [10] была изучена эффективность и безопасность применения Кеторола у пациентов с острым болевым синдромом разного происхождения в поликлинической практике. Исследование проводилось в поликлиниках №№37, 56, 102 Департамента здравоохранения г. Москвы и в поликлинике №3 Центральной клинической больницы Российской академии наук. Под наблюдением находились 95 пациентов, средний возраст 54,6±10,6 года. Болевой синдром у пациентов был обусловлен следующими заболеваниями: артропатии, дорсопатии, спондилопатии, поражения мягких тканей, травмы опорно-двигательного аппарата и др. В 36% к началу исследования имелась предшествующая терапия анальгетиками или НПВП, эффект которой отсутствовал или был незначительным. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=52) получали Кеторол, 2-я группа (n=43) – кетопрофен. Длительность терапии составила 5 дней. Проводилась сравнительная оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале – ВАШ (0–100) на фоне приема препаратов: до лечения, через 15, 30 мин, 2, 6 ч. В ходе исследования получено изменение интенсивности боли на фоне приема Кеторола – 83,8±11,6 балла (до лечения) vs 39,8±20,8 балла (через 6 ч), кетопрофена – 81,0±10,8 балла (до лечения) vs 46,7±14,0 балла (через 6 ч). В течение последующих 5 дней отмечен регресс болевого синдрома, причем при использовании Кеторола положительный эффект достигается при динамически снижающейся суточной дозе лекарственного вещества. Таким образом, была продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность Кеторола в дозировке 30 мг/сут при лечении пациентов с острым болевым синдромом в течение 5 дней, что позволяет рекомендовать Кеторол для широкого применения в амбулаторно-поликлинической практике у больных с острым болевым синдромом [10]. В исследовании А.Л.Верткина и соавт. (2004 г.) [11] проведена оценка сравнительной обезболивающей эффективности и безопасности кеторолака и метамизола натрия при болевом синдроме на догоспитальном этапе. В исследование вошли 445 пациентов (средний возраст 51±4,9 года), которые разделились на 2 группы: группа кеторолак (n=220) и группа метамизол натрия (n=225). Выраженность болевого синдрома оценена по ВАШ (0–100), также больные отмечали уровень интенсивности боли через 20 мин после однократного внутримышечного введения кеторолака в дозе 30 мг. В ходе исследования получено: 1) анальгетическая эффективность кеторолака (по ВАШ) в 2,6 раза выше, чем у метамизола натрия; 2) боль полностью исчезла в 12,7% после приема кеторолака, и только в 2% после приема метамизол натрия; 3) введение кеторолака было эффективным во всех случаях, в группе метамизол натрия в 5,3% эффект отсутствовал. Частота развития побочных эффектов (наиболее часто диспепсические симптомы) при применении кеторолака составила 2,7%. Таким образом, кеторолак обеспечивает высокую эффективность, быстрое и длительное обезболивание, низкий риск развития побочных эффектов, не являясь учетным препаратом, может быть рекомендован для использования в качестве анальгетика первого ряда на догоспитальном этапе в условиях скорой медицинской помощи [11]. А.Л.Верткиным и соавт. (2006 г.) [5, 6] в рамках программы Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи было проведено первое сравнительное открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности парентерального применения на догоспитальном этапе НПВП (метамизола натрия, диклофенака натрия, кеторолака и лорноксикама) при болевых синдромах разного происхождения. В исследование вошли 1011 больной, средний возраст 54,1±0,46 года. На догоспитальном этапе вводили 2 мл 50% раствора внутримышечно метамизола натрия (n=240), 3 мл – 75 мг внутримышечно диклофенака (n=153), или 30 мг – 1 мл внутримышечно кеторолака (n=318), или 8 мг – 2 мл внутримышечно лорноксикама (n=95). Из принявших участие в исследовании 54,7% обратились за неотложной помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 24,1% – по поводу травмы, 21,2% – с почечной коликой. По критериям ВАШ лучшей эффективностью обладал лорноксикам и кеторолак, по результатам оценки динамики болевого синдрома, кеторолак превосходит метамизол натрия в 1,3 раза. В ходе исследования получено, что: 1) по количеству повторных вызовов препараты расположились так: метамизол>диклофенак>кеторолак=лорноксикам; 2) метамизол приносил заметное уменьшение боли через 26,9±0,47 мин, диклофенак – 20,0±0,5 мин, кеторолак – 12,4±0,33 мин, лорноксикам – 12,3±0,6 мин; 3) по скорости наступления отчетливого обезболивающего действия препараты распределились так: лорноксикам=кеторолак>диклофенак>метамизол; 4) по силе обезболивающего действия при травме исследуемые препараты можно расположить так: кеторолак>лорноксикам>диклофенак=метамизол. Средняя разница интенсивности боли, возникшей в связи с травмой до и после лечения по ВАШ, в группе метамизола составила 58,9±3,0, диклофенака – 60,0±4,6, кеторолака – 77,8±1,9, лорноксикама – 68,0±4,7. По данному показателю, кеторолак превосходил по анальгетической активности лорноксикам и остальные анальгетики. Среди нежелательных явлений при применении кеторолака в 9,4% отмечена диспепсия, в 2,9% – крапивница. Таким образом, приведенные результаты свидетельствуют о целесообразности использования кеторолака на догоспитальном этапе лечения острой боли, при этом кеторолак является наиболее эффективным при травме и острой скелетно-мышечной боли в сравнении с другими анальгетиками и НПВП [5, 6]. А.Л.Верткиным и соавт. (2011 г.) [12] проведена оценка эффективности и безопасности применения НПВП для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре. В исследование были включены 627 пациентов в возрасте (средний возраст 56,7±6,3 года) с болевым синдромом, находившихся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре (отделения терапия, общая хирургия, неврология) скорой медицинской помощи. Назначали баралгин в дозе 5,0 мл внутримышечно, диклофенак натрия – 75 мг внутримышечно, кеторолак – 10 мг внутримышечно, парацетамол – 500 мг внутривенно, капельно. При оценке эффективности снижения боли кеторолак оказался наиболее эффективным у пациентов в терапевтических отделениях, в хирургической практике. Оценивая анальгетический потенциал препаратов по всем отделениям, авторы отмечают, что наиболее эффективным оказался кеторолак. Наиболее быстро обезболивающий эффект ощутили пациенты, которым был назначен кеторолак (48,7 мин). Через 12 ч пациенты оценивали качество обезболивания по 5-балльной шкале и отметили его как «отличное обезболивание» – средний балл составил 4,6. Таким образом, сделан вывод, что по субъективной оценке эффективности обезболивания по ВАШ лучшим препаратом для экстренного обезболивания является кеторолак, по соотношению эффективность/безопасность преимуществом при выборе обезболивания в практике дежурного врача многопрофильного стационара также является кеторолак. Кроме того, адекватное купирование кеторолаком болевого синдрома является важным дополнительным фактором стабилизации артериального давления у больных гипертоническим кризом [12]. Применение кеторолака в терапии цервикогенной головной боли Эффективная терапия цервикогенной головной боли (ЦГБ) возможна при комплексном подходе и совместном применении фармакологических и немедикаментозных методов, включая проведение блокад с местными анестетиками. Лечебные блокады с местными анестетиками временно снижают интенсивность боли и достоверно повышают эффект медикаментозной терапии. В лечении ЦГБ используются препараты разных групп: НПВП, миорелаксанты, антидепрессанты, антиконвульсанты [13]. При этом, согласно мнению большинства экспертов, исходя из практического опыта более предпочтительно использование НПВП (кеторолак, диклофенак, нимесулид). Применение НПВП возможно как для купирования острой боли, так и в составе комплексной терапии и при хронической ЦГБ. Целесообразно назначение препаратов с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, учитывая сопутствующую соматическую патологию. В неврологической практике в лечении ЦГБ рекомендовано применение кеторолака в течение не более 5 дней в виде внутримышечных инъекций в дозе до 90 мг/сут или в таблетированной форме по 20–40 мг/сут [13]. Назначение кеторолака при заболеваниях опорно-двигательной системы Основной задачей терапии острых неспецифических заболеваний в пояснично-крестцовом отделе позвоночника (ПКБ) является в первую очередь купирование боли, она ориентирована на препараты группы НПВП с максимально эффективным отношением риск–польза, из которых в настоящее время особого внимания заслуживает последовательное применение Кеторола и Найза. Была предложена схема купирования болевого синдрома: при необходимости продлить терапию возможен переход на Найз 200 мг/сут, 7–10 дней (см. рисунок) [1]. Е.А.Галушко и соавт. (2008 г.) [14] проведено открытое контролируемое рандомизированное сравнительное исследование с аналогичными формами диклофенака натрия. Была дана оценка клинической эффективности и переносимости двух лекарственных форм Кеторола (таблетки и раствор для инъекций) у больных с остеоартрозом коленного сустава с выраженным болевым синдромом. В исследование вошли 109 больных: основную группу составил 51 больной с гонартрозом, из них 25 получали таблетированную форму Кеторола (10 мг 2 раза в сутки), 26 – инъекционную (1 мл – 30 мг однократно); контрольную группу составили 58 больных, получавших диклофенак (50 мг по 2 раза в сутки или 3 мл – 75 мг однократно). Оценка показателей краткосрочной эффективности проводимой терапии показала, что Кеторол не только не уступает диклофенаку в эффективности подавления боли при остеоартрозах, но и превосходит его по выраженности купирования болевого синдрома на 25–30%. Хорошая эффективность (по мнению врачей) отмечена уже в первые 3 дня применения Кеторола и была выявлена более чем у 1/2 пациентов, в то время как при использовании диклофенака у 17% получавших таблетки и у 36% – инъекции. В 9,8% были отмечены нежелательные явления: диспепсия и боли в эпигастрии, в 1,9% – аллергическая реакция. Для оценки безопасности препарата у всех больных определяли уровни ферментов печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрасфераза), креатинина и гемоглобина в крови. Оценка показателей проводилась при первичном осмотре и через 5 дней от начала приема Кеторола. Уровни перечисленных лабораторных показателей достоверно не изменились и оставались в норме в течение всего исследования, что косвенно указывает на отсутствие побочного действия препарата на функцию почек, печени и кровь. Представленные результаты свидетельствуют о высокой анальгетической эффективности Кеторола при гонартрозе [14]. Согласно А.Гаркави и соавт. (2009 г.) [15] при купировании острого болевого синдрома у больных с патологией опорно-двигательной системы в раннем посттравматическом и послеоперационном периодах эффективность Кеторола в 1-е сутки не уступает эффективности трамадола, что сопровождается меньшим количеством побочных эффектов. Н.А.Шостак и соавт. (2006 г.) [7] приводят данные о том, что назначение Кеторола у пациентов с разной патологией в клинике внутренних болезней позволило полностью купировать болевой синдром у 20% больных, значительно ослабить выраженность болевого синдрома – у 55% и уменьшить выраженность болевого синдрома – у 25%. На основании полученных данных авторы отнесли Кеторол к числу эффективных и безопасных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний внутренних органов (плевропневмония, хронический некалькулезный холецистит, мочекаменная болезнь и др.), осложненных болевым синдромом. Согласно данным, приведенным в статье В.В.Скворцова и соавт. (2011 г.) [16], после внутримышечного введения кеторолака максимальная концентрация в плазме крови достигается через 15–60 мин. Препарат вводят в дозе 10–30 мг каждые 4–6 ч в зависимости от тяжести болевого синдрома. Кеторолак следует назначать в минимальной эффективной дозе. Максимальная суточная доза для взрослых пациентов до 65 лет должна быть не выше 90 мг, у пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек – 60 мг. Максимальная продолжительность парентерального применения препарата составляет 5 дней. При переводе больного с парентерального применения на пероральный прием общая суточная доза кеторолака в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать 90 мг для взрослых пациентов до 65 лет и 60 мг для пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна быть более 30 мг. Внутрь назначают по 10 мг каждые 4–6 ч (не более 4 таблеток в сутки, максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг). В ряде работ [17–19] была показана высокая эффективность кеторолака в купировании болевого синдрома у больных хирургического профиля. Подчеркивается, что Кеторол безотказен при назначении с профилактической целью (т.е. до болевого синдрома), способствуя безболезненному течению послеоперационного периода, и рекомендуют включать его в качестве постоянного компонента при премедикации. Заключение Проведенные исследования продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность кеторолака в виде внутримышечных инъекций в дозе до 90 мг/сут или в таблетированной форме по 20–40 мг/сут (в среднем 30 мг/сут) в течение не более 5 дней при лечении пациентов с острым болевым синдромом. Согласно инструкции к новой форме применения препарата Кеторол®-гель наносится 3–4 раза в сутки (не более) длительностью до 10 дней [4]. Показано преимущество по анальгетической активности кеторолака в сравнении с другими анальгетиками. Безопасность препарата подтверждена на основании показателей лабораторных исследований. Таким образом, показана необходимость широкого применения кеторолака в амбулаторно-поликлинической практике у больных с острым болевым синдромом, на догоспитальном этапе в условиях скорой медицинской помощи в качестве анальгетика первого ряда.