Al'dosteron pri arterial'noy gipertenzii: novye terapevticheskie vozmozhnosti

Full Text

Альдостерон – стероидный гормон (минералокортикоид), преимущественно синтезирующийся клубочковой зоной коркового вещества надпочечников под регуляцией ангиотензина II (АТ II). В основном он влияет на рецепторы, находящиеся в дистальных почечных канальцах и собирательных трубочках нефронов. Альдостерон связывается с минералокортикоидными внутриклеточными рецепторами (кортикоидные рецепторы 1-го типа), затем взаимодействует с гормоночувствительными компонентами ДНК и регулирует транскрипцию специфических белков [1]. В результате этих процессов возрастает реабсорбция натрия и воды в почечных канальцах, а также снижается реабсорбция калия и магния. В то же время альдостерон увеличивает всасывание ионов натрия и воды из просвета кишечника в кровь и уменьшает выведение натрия из организма с потом и слюной. Альдостерон является важным регулятором баланса натрия, калия и воды в организме [2]. Отметим, что у здоровых людей он определяет реабсорбцию около 10% от всего реабсорбируемого натрия. Однако в условиях продолжительной гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), наблюдающейся при артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек на стадии стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нефротическом синдроме, значение альдостерона в задержке натрия и воды возрастает многократно [3]. В итоге альдостерон обусловливает в организме накопление натрия и способствует возрастанию объема циркулирующей крови (ОЦК), что приводит к повышению артериального давления (АД) и увеличению вывода калия из организма. Все перечисленное имеет большое значение в патогенезе развития и прогрессирования АГ и ХСН. За последние десятилетия накоплено достаточно доказательств о более широкой роли альдостерона в организме человека, чем только регуляция ионного гомеостаза [4]. Известно, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови само по себе, независимо от влияния на уровень АД, приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, заболеваний сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям. Результаты нескольких экспериментальных исследований, выполненных на культуре клеток и на животных, а также исследования у человека позволили уточнить механизмы, за счет которых альдостерон и минералокортикоидные рецепторы (МКР) участвуют в развитии воспаления, ремоделирования и фиброза в органах-мишенях. Стоит отметить тот факт, что альдостерон может синтезироваться не только в коре надпочечников, но и в миокарде, головном мозге, эндотелии сосудов жировой ткани, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты. Воздействие альдостерона возможно непосредственно в месте его синтеза [5–7]. Доказано, что рецепторы к альдостерону есть на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках и фибробластах сердца человека. Путем активации данных рецепторов альдостерон способствует увеличению синтеза коллагена, снижению его деградации и вызывает пролиферацию фибробластов [5, 7]. K.Weber и соавт. [7, 8] показали, что миокардиальный фиброз обусловлен усиленной продукцией коллагена 1 и 2-го типов. Он стимулируется воздействием альдостерона и АТ II. Было установлено стимулирующее воздействие альдостерона на синтез коллагена через кортикоидные рецепторы 1-го типа. Альдостерон потенцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда. Он может увеличивать продукцию мессенджерной РНК ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в кардиомиоцитах, тем самым способствуя нарастанию местного образования АТ II в миокарде [7, 8]. Альдостерон увеличивает количество рецепторов АТ II 1-го типа в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [1]. Определено, что альдостерон в периферических сосудах нарушает целость эндотелия, тем самым создавая предпосылки к гипертрофии стенки сосудов и прогрессированию атеросклероза сосудов. Альдостерон косвенно принимает участие в развитии вазоспазма. Так, нарушается эндотелийзависимая вазодилатация за счет блокады эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы) и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO [9]. На данный момент минералокортикоидные рецепторы обнаружены в эпителиальных и неэпителиальных тканях, таких как почки, толстый кишечник, сосуды, головной мозг, сердце и жировая ткань. Эти рецепторы имеют одинаковое сродство как с минералокортикоидами, так и кортикостероидами. Альдостерон способен активировать симпатический отдел вегетативной нервной системы, что приводит к увеличению свободнорадикального окисления. Это в свою очередь приводит к развитию воспаления, ремоделирования, запуску апоптоза и фиброза. Общепринятым считается теория влияния альдостерона на прогрессирование гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ. Уровень альдостерона оказался достоверно более высоким у больных мягкой и умеренной АГ с ГЛЖ, чем у больных без гипертрофии. Это было справедливо как для исходных уровней, так и для результатов после дозированной физической нагрузки [10]. Концентрация альдостерона у больных с умеренной и тяжелой АГ достоверно коррелировала с массой миокарда ЛЖ и индексом массы миокарда ЛЖ [11]. Развитие гипертрофии пропорционально уровню альдостерона в крови, т.е. у пациентов с более высоким уровнем альдостерона степень гипертрофии была также выше [12, 13]. Важным доказательством влияния альдостерона на прогрессирование ГЛЖ является тот факт, что у пациентов с альдостеронсекретирующими аденомами была зафиксирована ГЛЖ, подвергшаяся обратному развитию после удаления опухоли [14]. W.Wang описал способность альдостерона уменьшать чувствительность рецепторов эпителия барорефлекторных зон и тем самым снижать барорефлекторный контроль АД [15]. Это может быть механизмом альдостерона по локальной активации симпатической активности сердца, возможно, также влияет на развитие ГЛЖ. Доказано, что альдостерон увеличивает захват катехоламинов клетками-мишенями, например, кардиомиоцитами, и угнетает функцию парасимпатической нервной системы, участвующей в реализации барорефлекса [16]. Интересным считается факт, что ген, ответственный за синтез альдостерона в организме человека, принадлежит группе генов, экспрессия которых определяет полигенный характер наследования ГЛЖ [17]. Повышение уровня альдостерона способствует увеличению окислительного стресса в сердечно-сосудистой системе и нарушению метаболизма инсулина в скелетных мышцах [18, 19]. Отмечено увеличение уровня альдостерона у пациентов с ожирением, и оно коррелирует с уровнем АД и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [20]. Жировая ткань увеличивает секрецию цитокинов (фактор некроза опухоли a и интерлейкина-6), повышающих резистентность к инсулину и стимулирующих секрецию альдостерона [21]. Таким образом, особенно важным становится применение препаратов со свойствами АМР (активируемая протеинкиназа – activated protein kinaseу) у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Основные влияния альдостерона на сердечно-сосудистую систему человека представлены на рисунке. Нормальным уровнем альдостерона в крови считается 15 нг/дл. Распространенность первичного гиперальдостеронизма (ПГА) значительно возрастает в популяции больных в зависимости от уровня АД. Так, L.Mosso и соавт. [22] показали, что ПГА был у 2% больных АГ 1-й степени, а при АГ 3-й степени – у 13,2%, т.е. возрастал в 6,5 раза. У больных с ПГА развивается ГЛЖ с выраженным фиброзом миокарда, который обусловливает клинически значимое нарушение диастолической функции сердца [23, 24]. При ПГА значимо возрастает риск развития осложнений сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца (включая инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, инсульт и фибрилляция предсердий [25–27]. Таким образом, это подтверждает зависимость развития сердечно-сосудистых событий с высокой концентрацией альдостерона в крови. Важно отметить, что специализированное хирургическое лечение или применение консервативной лекарственной терапии с применением АМР приводит к достоверному снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ПГА [26, 28, 29]. Установлена прямая связь между повышением концентрации альдостерона в крови и увеличением частоты развития АГ [30, 31] и резистентной АГ [32, 33]. Уже около 20 лет препараты со свойствами антагонистов МКР используются для лечения АГ [34]. У больных, у которых не удается достичь целевых значений АД, гиперальдостеронизм встречается в 17–22% случаев [32, 35– 37]. Это может быть связано с тем, что при длительной терапии ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов АТ II (БРА) происходит блокада ангиотензинзависимого пути синтеза альдостерона. Однако в этом случае секреция альдостерона усиливается за счет активации контррегуляторных факторов: адренокортикотропного гормона, антидиуретического гормона, дофамина, серотонина. Поэтому назначения только ИАПФ или БРА для снижения альдостеронзависимых эффектов недостаточно. Для достижения целевых значений АД и более полного уменьшения патологических влияний избытка альдостерона необходимо одновременное назначение ИАПФ и препаратов со свойствами антагонистов альдостерона [38–42]. Есть данные, свидетельствующие об увеличении внутрисосудистого объема жидкости у больных, не достигающих целевых значений АД, даже несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков [43], что требует смены диуретической терапии на петлевой диуретик со свойствами антагониста альдостерона, такой как торасемид. Подтверждается гипотеза о том, что у больных резистентной АГ существует перегрузка сосудистого русла объемом вне зависимости от уровня альдостерона в крови [43]. Есть основание считать, что активация МКР возможна не только альдостероном, но и другими лигандами [2]. В связи с чем возрастает необходимость не столько подавления синтеза альдостерона, сколько блокады соответствующих рецепторов. Данный аспект может служить подтверждением эффективности применения препаратов со свойствами антагонистов МКР у больных с нормальным уровнем альдостерона в крови. Все сказанное обусловливает необходимость применения препаратов с антиальдостероновым действием. Другим важным моментом является частое развитие при АГ сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. Не подвергается сомнению, что альдостерон является мощным стимулятором прогрессирования фиброза в миокарде и сосудах. В связи с этим активация МКР становится ведущим компонентом в прогрессировании сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. Следовательно, блокада МКР – это обязательная цель нашего терапевтического вмешательства. Активация РААС приводит к прогрессированию сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ за счет увеличения свободнорадикального окисления, воспаления, гипертрофии и фиброза [44]. Уменьшив фиброз сердца, мы тем самым улучшим его функционирование с помощью использования препаратов со свойствами АМР. У больных АГ, или ХСН, или хронической болезнью почек обнаружена усиленная экспрессия рецепторов к альдостерону в миокарде, сосудистой стенке и почке [45]. В связи с этим именно фармакологическая блокада эффектов альдостерона не только приводит к клиническим эффектам, но и важна с прогностических позиций. Торасемид – препарат со свойствами АМР Антиальдостероновый эффект, или антагонизм к МКР, торасемида важен для более быстрого и полного достижения целевых значений АД, а также для торможения прогрессирования поражения органов-мишеней. При приеме 2,5–5 мг Диувера (торасемид) АД плавно снижается и, что важно, без клинически значимого увеличения диуреза. Эти дозировки считаются «субдиуретическими». Основными антигипертензивными механизмами считаются: вазодилатация, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 12 нед приема препарата и сохраняется длительно. Подавляющее число пациентов положительно реагируют на терапию торасемидом. Так, среди лиц с АГ 1 и 2-й степени число ответивших составляло от 60 до 90% [46]. В 12-недельном двойном слепом исследовании у больных АГ (n=147) по гипотензивному действию торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо [46]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% – из группы плацебо. В исследовании P.Baumgart и соавт. [47] у больных АГ значимых различий в антигипертензивной эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось. Был сделан вывод, что 2,5 мг/сут – оптимальная доза торасемида для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД применение торасемида 1 раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 ч при поддержании нормального циркадного профиля АД [48]. Гипотензивный эффект при применении торасемида развивался постепенно, без резкого снижения АД. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные и тиазидоподобные диуретики иногда вызывают ортостатическую гипотензию. N.Spannbrucker и соавт. в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании [49] сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ и с диастолическим АД 100–110 мм рт. ст. При недостаточном снижении АД через 4 нед допускалось увеличение дозы сравниваемых препаратов в 2 раза. По завершении исследования у большинства пациентов в 2 группах была отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов у пациентов 2 групп не отмечено. Однако в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить, что увеличение дозы индапамида до 5 мг/сут привело к статистически достоверному повышению в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность. A.Reyes и соавт. [50] сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ четырех мочегонных средств: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Каждый из указанных препаратов был единственным антигипертензивным средством у больных в течение 8–12 нед. Торасемид и индапамид способствовали большему снижению уровня АД, чем гидрохлоротиазид и циклотиазид. При этом отмечено, что торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду. Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном [51]. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено. Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко отмечается снижение СКФ, в том числе выраженное (<30 мл/мин), когда назначение тиазидных диуретиков не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему снижению СКФ. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 6–19 мл/мин) и АГ торасемид при внутривенном введении значительно увеличивает диурез, уменьшая периферические отеки у лиц с отечным синдромом; наряду с этим значительно снижается уровень АД. При хронической почечной недостаточности (ХПН), даже в случае снижения СКФ<10 мл/мин, сохраняется действие торасемида, однако могут потребоваться более высокие дозы препарата. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН не изменяется по сравнению с пациентами, у которых функция почек в норме. Как отмечено в результатах исследования TORIC (Tоrasemide In Congestive Heart Failure – Торасемид при застойной сердечной недостаточности) [52], при использовании торасемида в 10 раз реже требовалось применять препараты калия, чем при использовании других диуретиков. Торасемид можно с успехом комбинировать с ИАПФ, БРА, антагонистами кальция, b-адреноблокаторами, т.е. с любым из основных антигипертензивных препаратов. Более того, в исследовании H.Knauf [53] приведены интересные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и гидрохлоротиазида: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации отмечено уменьшение потерь калия и магния с мочой. Следует подчеркнуть хорошую переносимость торасемида. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных АГ через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe. В отличие от других диуретиков при использовании торасемида не происходит рост плазменной концентрации самого агрессивного проаритмогенного медиатора – норадреналина [54]. Антиальдостероновое действие торасемида Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является его антиальдостероновое действие [55]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [56]. По данным K.Harada и соавт., через 3 мес после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме [55]. Уменьшение ГЛЖ на фоне приема торасемида происходит, во-первых, за счет снижения АД, а во-вторых, за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида [57] является уникальным свойством, которым не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид. С антиальдостероновым эффектом скорее всего связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию ЛЖ [58]. Как известно, коррекция ГЛЖ у больных АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц. В настоящее время установлено, что АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, сопутствует идиопатический гиперальдостеронизм, даже в отсутствие аденомы надпочечников (синдрома Конна), которая в свою очередь способствует повышению уровня АД. Согласно материалам крупного исследования PAPY [31], распространенность у больных АГ идиопатического гиперальдостеронизма составила 6,4% при частоте первичного альдостеронизма в популяции 4,8%. По данным B.Strauch и соавт. [36], распространенность гиперальдостеронизма достигала 25% у пациентов с АД>160/100 мм рт. ст. Таким образом, очевидно, что высокое АД способствует развитию гиперальдостеронизма [22]. По данным E.Born-Frontsberg и соавт. [27], при гиперальдостеронизме у больных АГ чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания. Неконтролируемая АГ нередко бывает связана с гиперпродукцией альдостерона, в этом случае включение спиронолактона в схемы комбинированной антигипертензивной терапии позволяет добиться достоверного снижения АД. Не случайно спиронолактон был одним из дополнительных антигипертензивных препаратов в исследовании ASCOT-BPLA [59]. В ряде случаев (у больных с ХПН и гиперкалиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид. Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% [57], что ведет к снижению частоты аритмий [60]. Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и, соответственно, уменьшения образования NO нарушает функцию эндотелия [61]. Поэтому при назначении торасемида, оказывающего антиальдостероновое действие, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. Важно отметить, что торасемид, применяемый для снижения АД в дозе 2,5–5 мг/сут, не повышает активности РАС, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками, такими как индапамид и гидрохлоротиазид. Увеличение концентрации ренина плазмы и альдостерона отмечено при увеличении дозы торасемида до 10 мг/сут [62]. Это говорит о том, что торасемид блокирует рецепторы к альдостерону в органах-мишенях, что позволяет прерывать цепь патологических реакций, запускаемых альдостероном. Блокада рецепторов альдостерона значимо выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, высочайшую метаболическую нейтральность и безопасность. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [63]. Кроме того, в этом процессе особую роль играет уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [64]. И.М.Кутырина и соавт. [65] отметили, что с ростом индекса массы тела значительно увеличивается уровень альдостерона в плазме крови. Так, при индексе массы тела от 30 до 39,9 кг/м2 уровень альдостерона был в 2,5 раза выше, чем при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг/м2. Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны: – блокада продукции альдостерона; – уменьшение активности РАС; – ингибирование образования тромбоксана А2; – натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови); – уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация); – повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие). Заключение При гиперактивации РААС у больных АГ значимая роль в задержке натрия и воды принадлежит альдостерону. Перспективным представляется применение препаратов со свойствами АМР у больных с повышенной массой тела, метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Альдостерон принимает участие в вазоспазме за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO. В связи с этим актуально применение препаратов со свойствами АМР для восстановления эндотелиальной функции сосудов. Альдостерон уменьшает чувствительность рецепторов эпителия барорефлекторных зон, что приводит к снижению барорефлекторного контроля за АД. Потенциально препараты со свойствами АМР могут восстановить данный механизм контроля АД. У больных, не достигающих целевых значений АД, развивается увеличение внутрисосудистого объема жидкости, даже несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков. Данное состояние требует усиления диуретической терапии, т.е. перехода на петлевой диуретик со свойствами антагониста альдостерона, такой как торасемид. Оптимальная доза Диувера (торасемида) для лечения АГ – 2,5 мг, и при необходимости может увеличиваться. Торасемид рекомендован для комбинирования со всеми классами антигипертензивных препаратов. Он дает такой же гипотензивный эффект, как индапамид и гидрохлоротиазид, но при этом превосходит их по безопасности, т.е. не оказывает существенного влияния на уровень электролитов, глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови и т.д. Торасемид можно использовать даже у больных со сниженной функцией почек, когда индапамид и гидрохлоротиазид неэффективны, так как он обладает тройным антигипертензивным механизмом действия: вазодилатация, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез. Торасемид обладает важнейшим дополнительным свойством – антиальдостероновым эффектом, или свойством антагонистов МКР. При приеме торасемида больные в 10 раз реже нуждаются в коррекции электролитных нарушений по сравнению с другими диуретиками. Также препарат не активирует симпатическую нервную систему, что выгодно отличает его от других диуретиков. Торасемид снижает фиброз миокарда и улучшает его геометрию, что может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и снижать риск нарушений ритма, а также улучшать прогноз пациентов. По данным Института маркетинговых исследований ГфК-Русь за 2013 г., в России 9 из 10 кардиологов рекомендуют Диувер («Тева», Израиль) – торасемид, который выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.

About the authors

G. A Baryshnikova

E. E Averin

References

Supplementary files