Реферат:Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид

Аннотация

Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не подвергается сомнению и является общепризнанной. НПВП обладают противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью. Входящие в состав НПВП вещества относятся к разным химическим классам, поэтому обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Именно поэтому для облегчения боли и воспаления у пациентов с ревматологическими заболеваниями необходимо учитывать клиническую значимость различий между отдельными представителями класса НПВП. Обзор клинической эффективности НПВП показывает, что разные препараты данной группы обладают примерно схожей терапевтической активностью. Но, по некоторым данным, различия фармакологической активности НПВП может оказывать влияние на их эффективность у пациентов с ревматологическими заболеваниями. В данной работе будут представлены различия НПВП и особое внимание будет уделено представителю НПВП – нимесулиду.

Полный текст

Введение Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не подвергается сомнению и является общепризнанной. НПВП обладают противовоспалительной, обезболивающей и жаропонижающей активностью. Входящие в состав НПВП вещества относятся к разным химическим классам, поэтому обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Именно поэтому для облегчения боли и воспаления у пациентов с ревматологическими заболеваниями необходимо учитывать клиническую значимость различий между отдельными представителями класса НПВП. Обзор клинической эффективности НПВП показывает, что разные препараты данной группы обладают примерно схожей терапевтической активностью. Но, по некоторым данным, различия фармакологической активности НПВП может оказывать влияние на их эффективность у пациентов с ревматологическими заболеваниями. В данной работе будут представлены различия НПВП и особое внимание будет уделено представителю НПВП – нимесулиду. Фармакологические свойства НПВП Ингибирование синтеза простагландинов В начале 1970-х годов J.Vane высказал предположение, что в основе противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) и аналогичных ему препаратов лежит способность ингибировать биосинтез простагладинов путем ингибирования ответственного за их синтез фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Лишь 20 лет спустя эта гипотеза получила свое подтверждение, и стало известно, что за синтез простагландинов отвечают две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 (1-го типа) и ЦОГ-2 (2-го типа), а НПВП можно разделять с учетом селективности в отношении разных изоформ ЦОГ. ЦОГ-1 отвечает в основном за синтез простагландинов, участвующих в процессах гомеостаза в жизненно важных органах. Именно с ингибированием ЦОГ-1 связывают хорошо известные желудочно-кишечные побочные эффекты традиционных неселективных НПВП. Ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект НПВП, так как она участвует в синтезе воспалительных простагландинов. Неселективные НПВП ингибируют обратимо или необратимо как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Большинство токсических эффектов этих препаратов связано с их способностью блокировать синтез физиологических простагландинов, необходимых для обеспечения гомеостаза в почках, желудке и тромбоцитах за счет ингибирования ЦОГ-1. Появление на рынке в конце 1990-х годов селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) давало клиницистам надежду на то, что эта группа НПВП обеспечит высокую фармакологическую эффективность при более низком уровне желудочно-кишечных осложнений. Однако ожидания были оправданы не в полной мере, в частности, получены доказательства того, что применение коксибов сопровождается увеличением частоты тромбоэмболических осложнений, что привело к выводу с рынка во всем мире таких препаратов, как рофекоксиб и валдекоксиб. Кроме того, применение валдекоксиба связывают с частым развитием нежелательных кожных реакций. Кардиотоксичность коксибов объясняют блокированием синтеза простациклинов, опосредованного ЦОГ-2, что нивелирует их защитные эффекты в отношении тромбогенеза, гипертензии и атерогенеза in vivo. НПВП классифицируют по степени селективности в отношении изоформ ЦОГ (рис. 1). Селективность в отношении ЦОГ определяется химической структурой НПВП. Аминокислотная структура ЦОГ-1 и ЦОГ-2 является достаточно стабильной, однако рентгеновские кристаллографические исследования ЦОГ показали, что активная область связывания с НПВП у ЦОГ-2 позволяет связываться с большим количеством субстратов, чем центр связывания у ЦОГ-1. Этот активный канал является гидрофобным, у ЦОГ-2 возможно открытие бокового гидрофильного кармана, который у ЦОГ-1 закрыт изолейцином. Так, флурбипрофен, который относят к неселективным НПВП, взаимодействует с ЦОГ-1 посредством связывания фенильной группы с гидрофобным каналом и карбоксильной группы с аргинином в положении 120. Взаимодействие флурбипрофена с ЦОГ-2 сходно с описанным, однако, связываясь с аргинином в положении 120, карбоксильная группа блокирует активный центр ЦОГ-2, не позволяя ему взаимодействовать с субстратом. Напротив, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не могут войти в активный канал ЦОГ-1 и не имеют карбоксильной группы для связывания с аргинином в положении 120. Нимесулид – единственный представитель класса сульфонанилидов, преимущественно ингибирующим ЦОГ-2. Активность нимесулида в отношении ЦОГ-2 в 5–50 раз превосходит активность в отношении ЦОГ-1. В исследованиях in vivo использование нимесулида в терапевтической дозе (100 мг 2 раза в сутки) продемонстрировало значительное снижение концентрации простагландина E2 в плазме крови. Нимесулид не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов, что было доказано при оценке индуцированной активности ЦОГ-1, и не влияет на образование в желудке простагландина E2 и простагландина I2, также ЦОГ-1 зависимых эффектов. Фармакокинетический профиль На основании периода полувыведения НПВП могут быть разделены на две большие группы: с коротким периодом полувыведения (менее 6 ч) и с длительным периодом полувыведения (более 10 ч). Группа НПВП с коротким периодом полувыведения включает АСК, диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, индометацин, лумиракоксиб и нимесулид. Группа препаратов с длительным периодом полувыведения включает целекоксиб, напроксен, сулиндак, рофекоксиб, оксапрозин, пироксикам. Достижение равновесной концентрации препарата в плазме крови происходит после его применения в течение периода, превосходящего период полувыведения в 3–5 раз, поэтому достижение пиковой концентрации в плазме крови и максимального клинического эффекта НПВП с коротким периодом полувыведения происходит быстрее, чем препаратов с длительным периодом полувыведения. Нимесулид: фармакологический профиль Нимесулид оказывает быстрое обезболивающее действие, что подтверждают следующие исследования. Применение нимесулида у пациентов с острым артритом характеризуется быстрым началом действия и ранним ингибированием образования простагландина E2 (маркера активности ЦОГ-2). В клинических исследованиях у пациентов с остеоартритом коленных суставов были получены доказательства быстрого начала действия нимесулида. У данной категории больных нимесулид вызывал достоверно более значимое облегчение боли, связанной с ходьбой, и эффект наступал быстрее, чем при применении целекоксиба и рофекоксиба. Начало обезболивающего действия нимесулида фиксировалось уже через 15 мин после приема. Согласно недавним исследованиям, эффективные концентрации нимесулида в плазме крови и синовиальной жидкости обнаруживаются уже через 30 мин после его приема. НПВП могут обладать противовоспалительными свойствами, которые не зависят от ЦОГ. Было показано, что нимесулид, помимо периферического ингибирующего воздействия на ЦОГ, может ингибировать высвобождение фактора некроза опухолей a (ФНО-a), гистамина, образования активных форм кислорода (АФК), высвобождения матриксных металлопротеаз (ММП) и гибели хондроцитов (рис. 2). Влияние нимесулида на медиаторы воспаления ФНО-a играет ведущую роль в воспалительном процессе, что делает его идеальной целью при терапии ревматоидного артрита. В исследованиях на крысах, которым вводили липополисахариды для увеличения уровня ФНО-a, нимесулид эффективно ингибировал его высвобождение. Выработка фагоцитами супероксида и высвобождение лактоферрина из нейтрофилов были исследованы у 8 добровольцев до и после приема нимесулида внутрь. В качестве активирующих стимулов были использованы фактор хемотаксиса N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ) и частицы опсонизированного зимозана (ЧОЗ). Нимесулид значимо ингибировал образование АФК ФМЛФ и активированными за счет воздействия ЧОЗ фагоцитами (ингибирование до 67,6 и 36,8% соответственно; рис. 3). Он не оказывал влияния на высвобождение лактоферрина нейтрофилами, что позволило авторам предположить, что нимесулид не оказывает влияния на механизмы, происходящие при экзоцитозе специфичных гранул. В ходе воспалительной реакции для предупреждения повреждения тканей требуется поддержание баланса между протеиназами (преимущественно эластазами, выделяемыми мигрировавшими в очаг нейтрофилами) и антипротеазами (в основном эластаза-специфическим a-1-ингибитором протеиназ; A1PI). Нейтрофильные клетки способны инактивировать A1PI с помощью серии окислительных реакций с участием хлорноватистой кислоты, что позволяет эластазе свободно разрушать соединительную ткань. Возможным способом регулирования активности нейтрофильной эластазы является фармакологическая защита A1PI от окислительной инактивации под действием хлорноватистой кислоты нейтрофилов. В доклинических исследованиях было показано, что нимесулид предотвращал инактивацию A1PI под действием выделяемой нейтрофилами хлорноватистой кислоты, что позволяет осуществлять опосредованный A1PI-контроль гистотоксической функции эластазы. Полученные данные позволяют предполагать, что защитное влияние нимесулида на A1PI может иметь значение в реализации его противовоспалительного действия. В другом исследовании морским свинкам предварительно вводили нимесулид или индометацин, после чего ацетальдегидом провоцировали выброс гистамина и бронхоспазм (рис. 4). В контрольной группе, получавшей только ацетальдегид, концентрация гистамина в крови была равна 195±12 мг/л, в группе, получавшей нимесулид, при использовании дозы 0,1 мг/кг она была равна 154±10 мг/л (p<0,05 по сравнению с контрольной группой), дозы 0,3 мг/кг – 116±13 мг/л (p<0,01 по сравнению с контрольной группой), 63±8 мг/л при использовании дозы 1 мг/кг (p<0,01 по сравнению с контрольной группой) и 222±16 мг/л у животных, получавших индометацин в дозе 1 мг/кг. Такое дозозависимое снижение концентрации циркулирующего в крови гистамина сопровождалось дозозависимым защитным действием в отношении индуцированного ацетальдегидом бронхоспазма. Среднее сужение бронхов (измеряемое путем определения внутритрахеального давления, выраженного в процентах от максимального избыточного объема) в контрольной группе было равно 58%, в группе нимесулида для дозы 0,1 мг/кг его величина составляла 42% (p<0,05 по сравнению с контрольной группой), 28% для дозы 0,3 мг/кг (p<0,01 по сравнению с контрольной группой), 15% для дозы 1 мг/кг (p<0,01 по сравнению с контрольной группой) и 62% для животных, получавших индометацин в дозе 1 мг/кг. В то время как индометацин не вызывал уменьшения концентрации гистамина и не предупреждал развития бронхоспазма, нимесулид оказывал дозозависимое бронхопротекторное действие и обеспечивал уменьшение уровня гистамина в крови. Данное исследование демонстрирует наличие дозозависимого блокирования нимесулидом высвобождения гистамина и развития бронхоспазма, что может иметь терапевтическое значение для пациентов с воспалительным процессом в дыхательных путях и аллергическим бронхоспазмом в анамнезе. Влияние нимесулида на костную и хрящевую ткань При остеоартрите ММП-1, ММП-8 и ММП-13 играют ведущую роль в разрушении коллагена второго типа, фрагменты которого в дальнейшем разрушаются ММП-3. У пациентов с остеоартритом нимесулид вызывает снижение сывороточной концентрации ММП, что было показано в открытом пилотном исследовании, в которое вошли 20 пациентов с остеоартритом коленных или тазобедренных суставов с выраженными болями. Все больные получали нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед, при этом 22 здоровых добровольца (контрольная группа) лечения не получали. В сравнении с контрольной группой терапия нимесулидом у пациентов с остеоартритом приводила к уменьшению боли и уменьшению средних сывороточных концентраций ММП-3 (от исходных 21,1 до 14,7 нг/мл; p<0,01) и ММП-8 (от 14,5 до 10,0 нг/мл; p<0,05). Таким образом, был сделан вывод, что нимесулид может блокировать разрушение межклеточного вещества за счет снижения концентраций ММП-8 и ММП-3. Гиалуронан является маркером воспаления синовиальных оболочек, а С-телопептид коллагена 2-го типа (CTX-2) – маркер разрушения коллагена хряща, высокие концентрации этих веществ являются неблагоприятными прогностическими факторами при остеоартрите. Было показано, что у пациентов с обострением остеоартрита нимесулид в большей степени, чем ибупрофен, снижал уровень CTX-2 в моче и уровни гиалуронана, ММП-3 и ММП-13. В рандомизированном проспективном простом слепом исследовании 90 пациентов получали нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в сутки (n=45) или ибупрофен замедленного высвобождения по 800 мг 2 раза в сутки (n=45) в течение 4 нед. К моменту окончания лечения в группе нимесулида было отмечено значимое снижение средней сывороточной концентрации гиалуронана (с 59 до 42 нг/мл; p<0,05), в группе ибупрофена снижение было незначимым (с 62 до 52 нг/мл). Аналогично средний уровень CTX-2 в моче был значимо снижен в группе нимесулида (с 0,42 до 0,31 мг/моль креатинина; p<0,001), но не в группе ибупрофена (с 0,42 до 0,38 мг/моль креатинина). Также нимесулид вызывал значимое снижение сывороточных концентраций ММП-3 (с 37 до 27 нг/мл; p<0,05) и ММП-13 (с 92 до 58 пг/мл; p<0,001), в то время как в группе ибупрофена значимого влияния на эти показатели не отмечалось. Кроме того, наблюдалась выраженная корреляция между отмеченным в группе нимесулида снижением концентраций CTX-2 со снижением концентраций гиалуронана и ММП-13. Нимесулид может оказывать защитное действие при остеоартрозе посредством ЦОГ-независимых механизмов, например ингибирования апоптоза хондроцитов (клеток, ответственных за восстановление хряща). Для оценки влияния разных НПВП на хондроциты клеточная линия хондроцитов была подвергнута воздействию стауроспорина для индуцирования апоптоза. Культуры были предварительно обработаны нимесулидом, ибупрофеном или селективным ингибитором ЦОГ-2 NS-398. Через 4 ч индуцированный стауроспорином апоптоз был значимо менее выражен в хондроцитах, предварительно обработанных нимесулидом (рис. 5) или ибупрофеном, эффект носил дозозависимый характер (10–12 – 10–6 моль/л). Однако NS-398 не оказывал такого защитного действия. Гибель клеток, по-видимому, связана с изменением экспрессии гена BCL-2 и активацией каспазы-3. Таким образом, многочисленные механизмы действия нимесулида, не связанные с ингибированием фермента ЦОГ-2, могут оказывать благоприятное влияние на прогрессирование болезни у пациентов с ревматологическими заболеваниями. Заключение Препараты группы НПВП различаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. Терапевтический эффект НПВП в основном обусловлен их способностью ингибировать ЦОГ-2, однако некоторые из НПВП способны оказывать противовоспалительное действие за счет дополнительных механизмов. Нимесулид относится к числу препаратов, оказывающих ингибирующее действие преимущественно на ЦОГ-2, но при этом он обладает и другими механизмами действия. Нимесулид влияет на активность металлопротеаз матрикса, уменьшает высвобождение АФК и других токсических веществ нейтрофилами и снижает образование провоспалительных цитокинов, что делает его привлекательным при разработке новых стратегий лечения пациентов с ревматологическими заболеваниями. Franco Dallegri, Luciano Ottonello Материал подготовлен О.В.Котовой. Лаборатория патологии вегетативной нервной системы НИО неврологии НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ