Gipotenzivnaya terapiya: novaya kombinatsiya i novye vozmozhnosti

Abstract

При выборе гипотензивной терапии для конкретного пациента врач оценивает не только эффективность (способность снижать АД и возможность органопротекции), но и безопасность лекарства. При этом безопасность часто определяет выбор врача, так как гипотензивная терапия назначается практически пожизненно. Результаты, полученные в больших клинических исследованиях, позволили в качестве оптимальной лечебной тактики рассматривать низкодозовую комбинированную терапию как терапию выбора. Комбинация гипотензивных препаратов, влияющих на разные звенья патогенеза уже на ранних стадиях лечения АГ, позволяет потенцировать гипотензивное действие и достичь хорошего терапевтического эффекта, повысить органопротекцию, снизить сердечно-сосудистый риск. Использование в комбинации невысоких доз препаратов повышает переносимость и уменьшает частоту развития побочных действий медикаментозной терапии.

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых главных факторов риска развития инфаркта миокарда, инсульта, тяжелой почечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности. Стабилизация артериального давления (АД) на уровне 140/90 мм рт. ст. и ниже (для определенных категорий пациентов) достоверно снижает смертность, инвалидизацию и повышает качество жизни пациентов с АГ. В распоряжении врача есть несколько групп лекарственных препаратов с доказанным гипотензивным эффектом и благоприятным влиянием на отдаленный прогноз. При выборе гипотензивной терапии для конкретного пациента врач оценивает не только эффективность (способность снижать АД и возможность органопротекции), но и безопасность лекарства. При этом безопасность часто определяет выбор врача, так как гипотензивная терапия назначается практически пожизненно. Результаты, полученные в больших клинических исследованиях, позволили в качестве оптимальной лечебной тактики рассматривать низкодозовую комбинированную терапию как терапию выбора. Комбинация гипотензивных препаратов, влияющих на разные звенья патогенеза уже на ранних стадиях лечения АГ, позволяет потенцировать гипотензивное действие и достичь хорошего терапевтического эффекта, повысить органопротекцию, снизить сердечно-сосудистый риск. Использование в комбинации невысоких доз препаратов повышает переносимость и уменьшает частоту развития побочных действий медикаментозной терапии. Согласно рекомендациям Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов (2013 г.) комбинация двух гипотензивных препаратов предлагается как альтернатива монотерапии уже при начале медикаментозного лечения. Комбинированная терапия назначается сразу, если исходное АД составляет 160/100 мм рт. ст. Монотерапия возможна только у больных из групп невысокого риска при АГ 1-й степени. Рекомендуется назначать комбинированную гипотензивную терапию уже на старте лечения АГ у пациентов с высоким общим сердечно-сосудистым риском, поражением органов-мишеней, сахарным диабетом, ожирением, клиническими проявлениями атеросклеротических заболеваний. Уровень АД зависит от взаимодействия многих факторов, среди которых повышение реактивности сосудов, увеличение сердечного выброса, нарушение водно-электролитного баланса, активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем (рис. 1). Назначение одного лекарственного препарата, влияющего на одно патогенетическое звено, часто бывает малоэффективным и не предотвращает развития сердечно-сосудистых осложнений. Достигнуть целевых уровней АД при назначении одного лекарственного препарата удается только у 40–50% пациентов. При неэффективности монотерапии назначают комбинацию двух и более гипотензивных средств. Оправдано применение комбинаций препаратов, взаимодополняющих и потенцирующих действие друг друга. Совместное назначение препаратов разных групп повышает эффективность лечения до 80%. Комбинация гипотензивных препаратов с разным механизмом действия, потенцирующих гипотензивный эффект, с одной стороны, позволяет повысить эффективность терапии при невысоких дозах, с другой – уменьшить риск развития неблагоприятных эффектов лекарственной терапии. В современных рекомендациях по ведению пациентов с АГ приводятся предпочтительные комбинации гипотензивных средств, преимущество которых доказано (рис. 2). Однако необходимость приема нескольких лекарств снижает приверженность пациентов лечению, как из-за неудобства приема, так и из-за естественного нежелания принимать большое количество лекарственных препаратов. Проблему комплаенса пациентов решает создание и внедрение в клиническую практику фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов [1]. Антагонисты кальция (АК) из группы длительно действующих дигидропиридинов уже много лет широко используются в лечении АГ. В многочисленных клинических исследованиях доказано не только их гипотензивное действие у разных групп пациентов с АГ, в том числе и больных сахарным диабетом, но и протективный эффект на органы-мишени, способность замедлять прогрессирование дементных нарушений, отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов и благоприятное влияние на отдаленный прогноз [1, 2]. Лерканидипин (Занидип®-Рекордати) – новый вазоселективный блокатор кальциевых каналов – вызывает системную вазодилатацию за счет конкурентного связывания кальциевых каналов L-типа. По сравнению с другими АК он обладает значительно большей липофильностью, вследствие чего накапливается в бислое клеточных мембран. Это определяет постепенное начало и длительность гипотензивного эффекта. Кальциевые каналы L-типа в основном локализуются в мышечном слое артерий. С этим связана селективность действия данного препарата и значительно менее выраженное негативное инотропное действие по сравнению с другими дигидропиридинами, подтвержденное как в эксперименте, так и в клинике. Показана эффективность лерканидипина (Занидип®-Рекордати) при АГ разной степени тяжести, в том числе при изолированной АГ; у больных старших возрастных групп. Он назначается в стартовой дозе 10 мг с последующим возможным повышением дозы до 20 мг/сут однократно. Гипотензивный эффект при однократном приеме сохраняется в течение 24 ч. Прием препарата не вызывает существенного увеличения частоты сердечных сокращений и значительно реже, по сравнению с другими АК, вызывает развитие нежелательных действий, включая и появление отеков. У больных с ишемической болезнью сердца и АГ на фоне терапии лерканидипином отмечается урежение приступов стенокардии. Лерканидипин (Занидип®-Рекордати) обладает органопротективным действием. Так, показан нефропротективный эффект препарата, связанный с его способностью индуцировать как афферентную, так и эфферентную артериальную вазодилатацию. У пациентов с сахарным диабетом и АГ на фоне терапии лерканидипином достоверно снижается уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина, повышается толерантность к глюкозе. У больных с эссенциальной АГ снижение инсулинорезистентности на фоне двухмесячного приема лерканидипина (Занидип®-Рекордати) сочеталось со снижением уровня маркеров системной воспалительной реакции и оксидативного стресса. У пациентов с микроальбуминурией отмечается снижение экскреции альбумина, более выраженное, чем на фоне приема рамиприла. При атерогенной дислипидемии прием этого препарата не только не ухудшает, но, по данным ряда клинических исследований, оказывает положительное влияние на показатели липидов крови [3–6]. Установленные гипотензивный и органопротективные эффекты лерканидипина и благоприятный профиль безопасности позволяют широко применять его в клинической практике у разных категорий пациентов с АГ. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система имеет ключевое значение в регулирования водно-электролитного обмена и системного сосудистого сопротивления. Активация этой системы, прежде всего через усиление продукции эффекторного пептида ангиотензина II, ассоциирована с развитием и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) снижают плазменный уровень ангиотензина II, блокируя последний этап его активации, в результате чего снижается сосудистое сопротивление, а следовательно, и АД. Эналаприл является одним из наиболее часто используемых в широкой клинической практике ИАПФ. Это пролекарство, которое при гидролизе в печени переходит в активный метаболит эналаприлат натрия. Эналаприл обладает дозозависимым гипотензивным эффектом. Максимальное действие препарата наблюдается через 6–8 ч после приема и длится 24–36 ч. За многие годы применения в клинической практике эналаприл зарекомендовал себя как эффективный гипотензивный препарат, обладающий органопротективным эффектом с положительным влиянием на прогноз больных АГ, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца. Так как АК не влияют на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но могут рефлекторно, вследствие вазодилаторного действия, вызвать ее активацию, их комбинация с препаратом из группы ИАПФ нивелирует эту нежелательную реакцию и потенцирует гипотензивный эффект. С другой стороны, улучшается переносимость лекарственной терапии. В частности, прием АК нередко сопровождается появлением периферических отеков, причиной развития которых является увеличение внутрикапиллярного давления из-за селективного снижения прекапиллярного альвеолярного тонуса вследствие блокады кальциевых рецепторов. ИАПФ, вызывающие дилатацию как артериального, так и венозного звена сосудистого русла, снижают этот эффект. Эффективность и безопасность сочетанного применения АК и ИАПФ, в том числе в виде фиксированных комбинаций, установлена в крупных клинических исследованиях и рекомендована для широкого клинического применения [1]. В распоряжении врачей появилась еще одна фиксированная комбинация – лерканидипин/эналаприл (Корипрен®). Она интересна не только тем, что в нее вошли два эффективных гипотензивных препарата, потенцирующих гипотензивный эффект друг друга, но, прежде всего, усилением органопротекции, а, следовательно, и улучшением отдаленного прогноза пациентов и снижением риска развития нежелательных эффектов. Существенное значение имеет также и то, что частота новых случаев сахарного диабета меньше при приеме новых комбинаций по сравнению со старыми, прежде всего диуретиками и b-адреноблокаторами. В исследовании A.Cicero и соавт. (2012 г.) оценивали влияние лерканидипина в сочетании с разными гипотензивными препаратами на уровень АД и метаболический статус. В исследование были включены 162 пациента с неосложненной АГ, длительность наблюдения составила 24 мес. Авторы установили, что дополнение любого второго гипотензивного препарата к лекарнидипину ведет к достоверному дополнительному снижению уровня как систолического, так и диастолического АД (р<0,05). Но только при комбинации с ИАПФ отмечено достоверное снижение уровеня триглицеридов и глюкозы крови [7]. Использование фиксированной комбинации лерканидипин/эналаприл (Корипрен®) у пациентов с АГ, включая и страдающих сахарным диабетом типа 2, привело не только к дополнительному снижению АД, в том числе и у тех, у кого предшествующая монотерапия одним из компонентов оказалась малоэффективной, но и оказалось более эффективным, чем сочетание лерканидипина и гидрохлоротиазида. Авторы исследования отмечают хорошую переносимость этой комбинации [8]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании подтверждено, что комбинация лерканидипин/эналаприл (Корипрен®) более значительно снижает АД, чем терапия этими препаратами в режиме монотерапии. При этом большая часть пациентов, получавших эту комбинацию, достигла целевых значений АД: 45% при лерканидипине/эналаприле и только 18 и 19%, при монотерапии лерканидипином или эналаприлом. Эта комбинация оказалась эффективной и у пациентов с сахарным диабетом, с недостаточным ответом на монотерапию лерканидипином. В исследовании, в которое были включены пациенты с незначительным снижением уровня АД на фоне двенадцатинедельного приема лерканидипина в дозе 10 мг/сут, использование фиксированной комбинации лерканидипин/эналаприл (Корипрен®) в дозе 10/10 мг/сут почти в 2 раза увеличило число пациентов, достигших нормальных значений АД (22% против 12%, p=0,012). Сходные результаты были получены в другом, аналогичном по дизайну исследовании, только в качестве монотерапии применяли эналаприл 20 мг/сут. Перевод больных на прием Корипрена 10/20 мг/сут позволил через 12 нед лечения достичь контроля над АГ у 24% пациентов, по сравнению с 17% на монотерапии. Фиксированная комбинация лерканидипин/эналаприл отличалась хорошей переносимостью, частота и спектр нежелательных действий были сопоставимы с группой плацебо. Кашель был отмечен у 5,2% и периферические отеки – у 1,5% пациентов [9]. В большом проспективном обсервационном когортном исследовании изучали эффективность и переносимость фиксированной комбинации лерканидипин/эналаприл у пациентов с эссенциальной АГ в условиях амбулаторной практики. Использовались дозировки эналаприла 10 и 20 мг в сочетании с лерканидипином 10 мг однократно в сутки. В исследование было включено 8440 пациентов, средний возраст которых составил в среднем 62 года и средний индекс массы тела 28 кг/м2. 84% пациентов до включения в исследование уже получали разные гипотензивные препараты с недостаточным эффектом. У 26% пациентов длительность АГ была не менее 10 лет. 70% больных имели сочетанную патологию, что повышало требования к безопасности лечения АГ. Средний уровень АД до начала приема Корипрена был 162,5/94,5 мм рт. ст. На фоне трехмесячного приема исследуемой комбинации среднее снижение АД составило 28,4/13,5 мм рт. ст. Почти 80% пациентов достигли целевого уровня АД. Практикующие врачи оценили эффективность препарата как «очень хорошую» и «хорошую» у 94% больных и переносимость терапии как «очень хорошую» и «хорошую» – у 97% больных. Нежелательные действия препарата были зарегистрированы только у 2% пациентов и были отнесены к нетяжелым реакциям. В исследовании был показан высокий комплаенс пациентов: «очень хороший» и «хороший» у 97% больных. [10]. В другом рандомизированном проспективном открытом неконтролируемом исследовании, которое также выполнялось в условиях обычной практической работы врача и в которое были включены 622 амбулаторных пациента с АГ (средний возраст 61,3±13,3 года, из них 54,2% мужчин), больные получали фиксированную комбинацию лерканидипин/эналаприл (дозы соответственно 10/20 мг/сут однократно) в течение 3 мес. Было достигнуто снижение АД на 29,2/14,2 мм рт. ст. от исходного (164,4/95,2 мм рт. ст.). Пульсовое АД снизилось на 15,0±16,4 мм рт. ст. Отмечено значительное снижение индекса вариабельности АД в течение дня. Снизилось число пациентов с микроальбуминурией: 14,6% при начальном определении и 6,5% (p<0,001) в конце курса терапии. Нежелательные действия лекарственного препарата были выявлены всего у 3,4% больных и отнесены к категории нетяжелых. Среди них были кашель, головокружение. Не было ни одного сообщения о развитии периферических отеков. Прием Корипрена не приводил к повышению частоты сердечных сокращений, также не было выявлено отрицательных влияний на липидный и углеводный обмен. При этом отмечены нефропротективный эффект данной комбинации, уменьшение или прекращение микроальбуминурии на фоне лечения, что является дополнительным плюсом в пользу использования этого варианта комбинированной гипотензивной терапии [11, 12]. В заключение следует отметить, что новый селективный блокатор кальциевых каналов L-типа Занидип®-Рекордати (лерканидипин) отличается своими фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами. Его отличительными характеристиками являются постепенное развитие вазодилатации и длительный, стойкий гипотензивный эффект. Лерканидипин обладает высокой терапевтической эффективностью и благоприятным профилем безопасности. В значительном количестве клинических исследований продемонстрировано, что фиксированная комбинация лерканидипина и эналаприла (Корипрен®) обладает большей эффективностью, чем монотерапия этими препаратами. Эта комбинация двух гипотензивных средств с разным механизмом действия оказывает выраженный органопротективный эффект и снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений; хорошо переносится, не имеет отрицательных метаболических эффектов и может с успехом применяться у разных групп больных АГ, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом. Преимуществом терапии Корипреном является повышение комплаенса больных.