Neyroprotektsiya i vosstanovlenie‌‌ narushennykh funktsiy pri ishemicheskom insul'te

Full Text

Состояние вопроса В структуре общей смертности в Российской Феде- рации острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают 2-е место после ишемической бо- лезни сердца и составляют 21,4%, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает показателя 3,2 на 10 000 населения, занимая 1-е место среди всех причин стойкой утраты трудоспособности. Заболевае- мость ишемическим инсультом (ИИ) неуклонно растет и составляет 2,5-3,0 случая на 1000 населения в год. В популяции лиц старше 50-55 лет частота мозговых инсультов увеличивается в 1,8-2,0 раза в каждом после- дующем десятилетии жизни [1]. Становится понятным интерес к проблемам фармакотерапии пациентов с ОНМК. В лечении острого периода ИИ широко исполь- зуются реперфузия и нейропротекция [2]. Для нейро- протекции при ИИ уже длительное время используется церебролизин [3, 4], а в последнее десятилетие активно стал применяться отечественный препарат - Кортексин® [5-8]. Цель исследования Сравнительная оценка эффективности применения церебролизина и Кортексина в качестве нейропротек- торов в терапии пациентов с ИИ в остром периоде (по- ступление в клинику в 1-е сутки от начала заболева- ния). Материал и методы Обследованы и пролечены 102 пациента (76 мужчин и 26 женщин), средний возраст больных, поступивших в нейрососудистое отделение Городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Вороне- жа с диагнозом «инфаркт мозга в каротидном бассей- не», составляет 59,9±0,7 года. Диагноз - «первичный атеротромботический ИИ средней тяжести в каротид- ном бассейне» - имел подтверждение клинически про- веденной компьютерной томографией головного моз- га, данными ультразвуковой допплерографии сосудов мозга. Клиническая симптоматика ИИ обусловлена размерами и локализацией очага инфаркта мозга. В ис- следование включены пациенты с ИИ средней тяжести по классификации Е.И.Гусева. У всех больных при по- ступлении в стационар отсутствовали нарушения со- знания, эпилептические припадки, менингеальный симптомокомплекс, симптомы дислокации и вклине- ния головного мозга, а также нарушения жизненно важных функций (дыхание и сердечная деятельность). Учитывая полушарную локализацию инфаркта мозга у обследуемых больных, не наблюдалась стволовая симптоматика в виде бульбарных нарушений, альтер- нирующих синдромов, нистагма, мозжечковой атак- сии. Ведущие клинические симптомы, выявленные при Пол Кортексин® 10 мг (n=35) Кортексин® 20 мг (n=34) Церебролизин (n=33) абс. % абс. % абс. % Муж. 27 77,1 24 70,6 25 75,8 Жен. 8 22,9 10 29,4 8 24,2 Всего… 35 100 34 100 33 100 Таблица 1. Распределение пациентов групп исследования по полу Таблица 2. Неврологические симптомы ИИ у пациентов разных групп при поступлении в стационар Неврологические симптомы Кортексин® 10 мг (n=35) Кортексин® 20 мг (n=34) Церебролизин 10 мл (n=33) абс. % абс. % абс. % Легкие глазодвигательные нарушения 3 9 3 9 7 21 Парез взора 3 9 3 9 3 9 Выраженный центральный парез VII и XII пар ЧМН 34 97 32 94 33 100 Кортиконуклеарная недостаточность VII и XII пар ЧМН 1 3 2 6 0 0 Гемиплегия 2 6 0 0 3 9 Выраженный гемипарез 15 42,5 14 41 15 45,5 Умеренный гемипарез 15 42,5 16 47 13 39,5 Легкий гемипарез 3 9 3 9 2 6 Пирамидная недостаточность 0 0 1 3 0 0 Мышечная гипотония 11 31 7 20,5 10 30,3 Меняющийся тонус 7 20 8 24 10 30,3 Мышечная спастичность 9 26 10 29,5 9 27,3 Умеренная асимметрия тонуса 8 23 9 26 4 12,1 Гемигипалгезия 24 69 22 65 27 82 Частичная гипестезия 6 17 6 18 3 9 Грубая сенсомоторная афазия 5 14 3 9 5 15 Умеренно выраженная сенсорная или моторная афазия 8 23 13 38 8 24 Элементы сенсомоторной афазии, парафазии 6 17 5 15 8 24 исследовании, - двигательные и чувствительные расстройства, на- рушения со стороны сферы череп- но-мозговых нервов (ЧМН) и нару- шения высших мозговых функций. Общемозговая симптоматика представлена такими симптомами, как головная боль 73,5%, головокру- жение несистемного характера у 34% и тошнота у 12% больных. Пациенты распределены на 3 группы путем простой открытой рандомизации с использованием рандомизационной таблицы. Пер- вая группа, 35 человек, средний воз- раст 59,8±1,2 года, получали инъек- Таблица 3. Динамика показателей неврологического статуса (М±m) по Оригинальной шкале и шкале NIHSS у больных групп исследования Группа Сроки обследования Оригинальная шкала NIHSS Церебролизин 10 мл (n=33) До лечения 37,1±0,60 12,1±0,60 11-е сутки 39,7±0,30* 8,8±0,60* 21-е сутки 42,2±0,40* 6,0±0,50* Кортексин® 10 мг (n=35) До лечения 37,8±0,50 11,4±0,60 11-е сутки 41,5±0,20*# 6,8±0,40*# 21-е сутки 43,9±0,30*# 3,7±0,30*# Кортексин® 20 (10+10) мг (n=34) До лечения 37,9±0,30 11,5±0,50 11-е сутки 42,5±0,0*# 5,0±0,40*# 21-е сутки 45,0±0,30*# 2,5±0,30*# *р<0,05 (по отношению к 1-м суткам); #р<0,05 (по отношению к группе сравнения). ции Кортексина 10 мг внутримы- шечно 1 раз в сутки утром (8.00). Вторая группа, 34 человека, сред- ний возраст 60,3±1,1 года, - этим пациентам вводили Кортексин® по 10 мг внутримышечно 2 раза в сут- ки утром (8.00) и вечером (20.00). Третья группа, 33 человека, средний возраст 59,5±1,1 года, - этим паци- ентам вводили препарат сравнения церебролизин по 10 мл внутривен- но 1 раз в сутки утром (8.00). Паци- енты всех групп получали унифи- цированную базисную терапию, включающую дезагреганты, анти- коагулянты, гипотензивные и сосу- дистые препараты, осмотические диуретики. Группы обследованных пациентов сопоставимы по полу, возрасту, клиническим проявле- ниям и локализации очага инсульта (табл. 1, 2). Для объективизации выраженно- сти неврологических нарушений у больных, а также для стандартиза- ции обработки клинического мате- риала и проведения статистическо- го анализа оценка неврологическо- го статуса проводилась в баллах по Оригинальной шкале (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 1991) и по Шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of He- alth Stroke Scale - NIHSS; T.Brott, H.Adams, 1989). Степень функцио- нального восстановления, уровень социальной адаптации и бытовой активности оценивались по шкале Бартел (F.Machoney, D.Barthel, 1965) [9]. Оценка эффективности терапии проводилась при поступлении (1-е сутки), после окончания введе- ния препаратов (11-е сутки) и на 21-е сутки. Статистическая обра- ботка материалов исследования - вычислялись выборочные средние арифметические величины, кото- рые представлены в виде M±m, где М - среднее, а m - ошибка среднего. Сравнение количественных показа- телей проводили по тесту Стьюден- та при нормальном распределении. Порядковые показатели сравнивали по критерию Манна-Уитни, каче- ственные - по критерию χ2. Стати- стически значимым считали значе- ние р<0,05. Указанные аналитические вычисления проводились на персональном компьютере - пакет универсальных программ Биостат и Statistica v.6. Результаты и их обсуждение Динамика изменений показате- лей неврологического дефицита (в баллах) по шкалам Оригиналь- ная и NIHSS представлена в табл. 3. Полученные данные свидетель- ствуют, что уменьшение выражен- ности неврологического дефицита наблюдается во всех 3 группах больных. Однако показатели вос- становления неврологического де- Рис.1. Динамика восстановления черепно-мозговой иннервации (Оригинальная шкала). % 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 10 мг/сут Рис. 4. Динамика восстановления нарушений чувствительности (Оригинальная шкала). % 350 300 250 200 150 100 50 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут ***p<0,001 Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут **p<0,01 ***p<0,001 Рис. 2. Динамика восстановления двигательных нарушений (Оригинальная шкала). % 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Церебролизин 10 мл/сут Рис. 5. Динамика восстановления высших мозговых функций (Оригинальная шкала). % 160 140 120 100 80 60 40 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 10мг/сут **p<0,01 20 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут ***p<0,001 Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут **p<0,01 ***p<0,001 Рис. 3. Динамика восстановления мышечного тонуса (Оригинальная шкала). % 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Церебролизин 10 мл/сут Рис. 6. Динамика восстановления функций ЧМН по NIHSS. % 100 80 60 40 До лечения 11-е сутки 21-е сутки 20 Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут ***p<0,001 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки фицита при лечении церебролизином ниже, чем при лечении Кортексином в исследуемых дозах. При этом лучший эффект наблюдается на фоне лечения Кортек- сином в дозе 20 (10+10) мг/сут. Динамика среднего суммарного балла (в процент- Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут *p<0,05 ***p<0,001 ном отношении к исходным цифрам) для отдельных неврологических функций при разных программах лечения представлена графически на рис. 1-5 (Ориги- нальная шкала) и на рис. 6-9 (NIHSS). При сравнении эффективности влияния Кортексина в дозе 10 мг/сут и церебролизина в дозе 10 мл/сут (тест Манна-Уитни) по данным Оригинальной шкалы вы- явлено, что Кортексин® лучше влияет на восстановле- ние функций черепно-мозговой иннервации (р<0,01), силы в конечностях (р<0,05) уже на 11-е сутки и вос- становление мышечного тонуса (р<0,01) к 21-м суткам. Что касается восстановления чувствительности и речи, Рис.7. Динамика восстановления двигательных нарушений по NIHSS. % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 10 мг/сут **p<0,01 Рис. 9. Динамика восстановления речи (NIHSS). % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут ***p<0,001 Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут ***p<0,001 Рис. 8. Динамика восстановления нарушений чувствительности по NIHSS. % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 До лечения 11-е сутки 21-е сутки Церебролизин 10 мл/сут шее восстановлении иннервации лица (р<0,001), силы в верхней (р<0,001) и нижней (р<0,01) конечностях и чувствительных нарушений (р<0,01) при применении Кортексина. При анализе динамики нарушений в группах, полу- чавших разные дозы Кортексина (Оригинальная шка- ла), существенные отличия выявлены между восста- новлением черепно-мозговой иннервации (р<0,01) на 11-е сутки и восстановлением чувствительности (р<0,05) на 21-е сутки. При анализе по NIHSS суще- ственные различия выявлены между восстановлением иннервации лицевой мускулатуры, восстановлением силы в руке (р<0,05) на 11-е сутки и показателей чувствительной сферы (р<0,05) на 21-е сутки. Восстанов- Кортексин® 10 мг/сут Кортексин® 20 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 ление этих неврологических функций происходит бо- лее эффективно при назначении Кортексина в дозе 20 (10+10) мг/сут. Степень восстановления остальных неврологических функций у пациентов этих групп то в отношении этих нарушений у Кортексина в дозе 10 мг/сут нет преимуществ перед церебролизином. Эти результаты подтверждаются при анализе отдель- ных показателей NIHSS: значимые различия (р<0,05) имеются по динамике иннервации лицевой мускулату- ры и восстановления силы в нижней конечности (11-е сутки) и между такими функциями, как сила в верхней и нижней конечностях (на 21-е сутки). При сравнении динамики восстановления невроло- гических функций по Оригинальной шкале у пациен- тов, получавших Кортексин® по 20 (10+10) мг/сут и це- ребролизин по 10 мл/сут, выявлен лучший эффект Кортексина. Так, к 11-м суткам наблюдались восстанов- ление функций ЧМН (р<0,001), силы в конечностях (р<0,001) и мышечного тонуса (р<0,05), а к 21-м суткам выявлена разница между всеми анализируемыми нев- рологическими функциями (р<0,01), кроме речевых нарушений. По показателям NIHSS наблюдается лучприблизительно одинакова, что следует учитывать при подборе индивидуальной дозы для пациента. Степень зависимости от посторонней помощи опре- делялась по шкале Бартел. Соотношение числа боль- ных с разной степенью зависимости от окружающих при поступлении в стационар на 11 и 21-е сутки пред- ставлено на рис. 10. При поступлении в стационар у 91% пациентов в каждой группе установлена явная зависимость от по- сторонней помощи. В ходе лечения в группе, получав- шей Кортексин® по 10 мг/сут, у 9% больных выявлена умеренная зависимость. В группах пациентов, получав- ших Кортексин® по 20 (10+10) мг/сут и церебролизин по 10 мл/сут, у 6% больных выявлена умеренная зави- симость, а у 3% - полная зависимость от окружающих. К 11-м суткам выраженная зависимость преобладает у пациентов, пролеченных церебролизином, а умерен- ная - при лечении Кортексином по 10 мг/сут. Больных Рис. 10. Число больных (%) с разной степенью зависимости от окружающих при разных программах лечения ИИ. % 100 80 60 40 20 0 При поступлении Умеренная Выраженная Полная зависимость зависимость зависимость % 11-е сутки 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Легкая Умеренная Выраженная зависимость зависимость зависимость % 21-е сутки 60 50 40 30 20 10 0 Полностью Легкая Умеренная Выраженная независимы зависимость зависимость зависимость Кортексин 10 мг/сут Церебролизин 10 мл/сут Кортексин 20 мг/сут | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 2 | 33 Таблица 4. Динамика показателей уровня социальной адаптации и бытовой активности у пациентов с ИИ (шкала Бартел, баллы, М±m) Сроки Кортексин® 10 мг (n=35) Кортексин® 20 мг (n=34) Церебролизин 10 мл (n=33) До лечения 46±1,7 47±1,8 43±1,8 11-е сутки 70±2,5*## 71±2,5*## 60±2,5* 21-е сутки 90±1,8*# 91±2,2*# 85±2,2* *р<0,001 (по отношению к 1-м суткам); #р<0,05; ##р<0,01 (по отношению к группе сравнения). с легкой зависимостью больше в группе, получавшей Кортексин® по 20 (10+10) мг/сут. В группе больных, получавших церебролизин, пациенты с легкой зависи- мостью отсутствуют. К 21-м суткам в группах, получавших Кортексин® в исследуемых дозах, число больных с умеренной, лег- кой зависимостью отличается незначительно. В группе пациентов, пролеченных Кортексином в дозе 20 мг/сут, преобладают больные, полностью независи- мые от окружающих. В группе пациентов, получавших церебролизин по 10 мл/сут, больных, полностью неза- висимых от окружающих, меньше всего. В этой группе преобладают больные с умеренной степенью зависи- мости от окружающих. Представленные данные позво- ляют считать, что применение Кортексина, особенно в дозе 20 (10+10) мг/сут, при лечении ИИ в большей сте- пени способствует улучшению социальной адаптации больных, чем использование церебролизина. Динамика суммарного балла по шкале Бартел у паци- ентов с ИИ средней тяжести при разных режимах лече- ния отражена в табл. 4. Уровень бытовой активности у больных в 3 группах при поступлении в стационар был примерно одинако- вым (р>0,05). В процессе лечения он становился выше, и к 21-м суткам показатели социальной адаптации значительно возросли. Полученные данные свидетель- ствуют о лучшей социальной адаптации у больных, пролеченных Кортексином. Об эффективности Кортексина в дозе 20 (10+10) мг/сут впервые сообщено в 2007 г. (многоцентровое проспективное двойное слепое плацебо-контролируе- мое исследование эффективности и безопасности применения Кортексина в остром периоде полушар- ного ИИ) [7]. Методом простой рандомизации больные были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (32 человека) получали препарат Кортексин® в дозе 20 (10+10) мг/сут внутримышечно в течение 10 сут с первых 6 ч от момента появления симптомов инсульта. Пациентам контрольной группы (30 чело- век) проводили базисную терапию и вводили плацебо в дозе 20 (10+10) мг внутримышечно в течение 10 дней. Исследование показало, что применение Кортексина в остром периоде ИИ ведет к снижению смертности, способствует регрессу очаговой неврологической симптоматики и улучшению клинического состояния пациентов. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследо- вания ЭСКОРТ, в которое были включены 272 пациен- та с полушарным ИИ, также оказались успешными. * Больным назначали Кортексин® (n=136) в дозе 20 (10+10) мг в день внутримышечно 2 курсами в тече- ние 10 дней каждый с перерывами между ними в 10 дней, либо Кортексин® на 1-м курсе и плацебо во время 2-го (n=72), либо вводили внутримышечно пла- цебо 2 курсами (n=64). Доказаны безопасность повтор- ного курса Кортексина, а также достоверное улучше- ние степени функционального восстановления через 2 мес в группе больных, которые получали Кортексин® в течение 2 курсов по сравнению с плацебо и группой получавших Кортексин® в течение 1 курса [8]. Таким образом, проведенные исследования по из- учению эффективности нейропротекторов у боль- ных с полушарным ИИ подтверждают представлен- ные данные об эффективности Кортексина в дозе 20 (10+10) мг/сут в острейшем периоде ИИ. Выводы Включение в программу лечения церебролизина в дозе 10 мл/сут в целом оказывает положительное дей- ствие на нарушенные функции в остром периоде ИИ средней тяжести, повышает уровень социальной адап- тации и бытовой активности пациентов. Применение Кортексина в дозе 10 мг/сут в рамках стандартной терапии уменьшает выраженность нару- шений черепно-мозговой иннервации, снижения силы в конечностях, изменения мышечного тонуса и чув- ствительных расстройств, сопровождается более высо- ким уровнем социальной адаптации и бытовой актив- ности. Использование Кортексина в дозе 20 (10+10) мг/сут в составе комплексной терапии ИИ приводит к выра- женному регрессу всех неврологических симптомов, при этом наблюдаются быстрое восстановление нару- шенных функций, более высокий уровень социальной адаптации и бытовой активности больных, чем при ис- пользовании церебролизина.

About the authors

A. P Skorokhodov

A. A Dudina

E. A Kolesnikova

References

Supplementary files