Feokhromotsitoma/paraganglioma

Full Text

Введение Феохромоцитома/параганглиома - это опухоль па- раганглий. Параганглии являются частью симпатиче- ской и парасимпатической вегетативной нервной си- стемы (скопления тел вторых нейронов) и распола- гаются от основания черепа до малого таза. Симпати- ческие параганглии (хромаффинная ткань) главным образом расположены в надпочечнике, а также в пре- и паравертебральных параганглиях, ганглиях яичников, яичек, влагалища, уретры, простаты, мочевом пузыре и печени. Парасимпатические параганглии (нехромаф- финная ткань) обычно располагаются около главных артерий и нервов. Терминология в отношении этих опухолей неодно- значна. Всемирная организация здравоохранения при- меняет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения, в то вре- мя как все другие опухоли (хромаффинного и нехро- маффинного происхождения) классифицируются как вненадпочечниковые параганглиомы. Многие специа- листы предпочитают использовать термин «феохро- моцитома» для надпочечниковых и вненадпочечнико- вых симпатических параганглий (хромаффинная ткань), которые обычно являются клинически актив- ными и производят катехоламины. Параганглиомой называют опухоли, исходящие из парасимпатических параганглий (нехромаффинная ткань), которые яв- ляются гормонально-неактивными. Некоторые не- функционирующие параганглиомы могут произво- дить умеренное количество ванилилминдальной кис- лоты. Клинически они проявляются синдромом ком- прессии других органов. Несмотря на то что эти опу- холи имеют единое происхождение, они могут отли- чаться клиническими проявлениями, прогнозом и так- тикой ведения пациентов [1]. Патологическая секреция адреналина, норадренали- на, дофамина и других гормонов опухолью приводит к выраженным нарушениям со стороны разных органов и систем. Бесконтрольная (при отсутствии лечения) гормональная активность феохромоцитомы может приводить к фатальным последствиям [2]. Относительно распространенности феохромоцито- мы данные статистики могут значительно различаться в зависимости от дизайна исследований. Ежегодная за- болеваемость феохромоцитомой - приблизительно 3-8 человек на 106 населения. Распространенность ар- териальной гипертензии в общей популяции состав- ляет 26-44% [3], и у 0,5-2% пациентов с гипертонией выявляется феохромоцитома, также она диагностиру- ется у 4% пациентов с инсиденталомами надпочечника. В аутопсийных исследованиях феохромоцитома вы- является приблизительно в 0,05-0,1% случаев, а до 50% феохромоцитом прижизненно не обнаруживается [4]. Для феохромоцитомы наиболее типична надпочеч- никовая локализация - 85% случаев. Чаще феохромо- цитома диагностируется у пациентов от 40 до 50 лет с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5]. Ранее феохромоцитома определялась как «опухоль десяти»: 10% феохромоцитом вненадпочечниковой ло- кализации, 10% - двусторонние, 10% - злокачествен- ные, 10% - бессимптомные и 10% - наследственные. Недавнее открытие мутаций гена сукцинатдегидроге- назы (SDH) продемонстрировало намного более ча- стое выявление наследственных вариантов болезни. В настоящее время известно, что более 30% феохромо- цитом могут иметь генетическую причину [6]. Генетически детерминированные феохромоцитомы Феохромоцитома ассоциирована со следующими наследственными патологиями: синдром множествен- ной эндокринной неоплазии 2-го типа, нейрофибро- матоз 1-го типа (NF-1), болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром) и семейные параганглиомы, вызван- ные герминальной мутацией гена, кодирующего SDH подъединиц B, C и D (SDHB, SDHC, SDHD). Определе- ние мутации необходимо до хирургического вмеша- тельства. Идентификация герминальной мутации - ключевая часть ведения пациентов с феохромоцито- мой. Тем не менее этот метод должен применяться по клиническим показаниям, так как исследование всех генов экономически неэффективно. Клиническая кар- тина заболевания, семейный анамнез и особенности самой опухоли определяют приоритетный порядок ге- нетического тестирования (табл. 1). Согласно реко- мендациям I Международного симпозиума по феохро- моцитоме показаниями для генетического тестирова- ния пациента с феохромоцитомой является любой из следующих критериев: отягощенный семейный анам- нез, заболевания и клинические признаки, ассоции- руемые с наследственными синдромами, возраст ме- нее 35 лет, мультифокальное, двустороннее и вненад- почечниковое поражение или злокачественная фео- хромоцитома. Некоторыми специалистами предложе- но, чтобы генетическое тестирование проводилось у всех пациентов с феохромоцитомой, так как до 27% больных с мутацией не имели очевидного семейного анамнеза. У 36-40% детей с феохромоцитомой вы- является генетическая причина болезни, что подчер- кивает потенциальную важность генетического иссле- дования в педиатрической практике. Вероятность ма- лигнизации феохромоцитомы среди наследственных синдромов представлена в порядке убывания: SDHB, NF-1, VHL, RET [7]. Отрицательный результат генетического теста в большинстве случаев избавляет от пожизненного опу- холевого скрининга. При положительном результате своевременность генетического тестирования - залог эффективного лечения, точного прогнозирования фе- нотипического проявления выявленной мутации. Гене- тическая верификация обусловливает выбор опреде- ленного топического алгоритма обследования, что уменьшает необоснованные финансовые затраты на исследования, лучевую нагрузку и время, требуемое для выявления опухоли [8]. Клиническая картина Симптомы феохромоцитомы многообразны. Наибо- лее частые клинические симптомы заболевания (клас- сическая триада) включают в себя приступы головной боли, повышенной потливости и учащенного сердце- биения (у 40-80% пациентов). Все эти клинические признаки не всегда присутствуют и не являются диаг- ностически значимыми. Несмотря на то что гипертен- зия выявляется более чем у 90% пациентов (либо впер- вые диагностированная, либо ухудшение тяжести уже имеющейся гипертензии и чаще всего пароксизмаль- ного характера), этот признак также считается неспе- цифическим [9]. Таблица 1. Генетически детерминированная феохромоцитома Гены Параметры Ret 10q11.2 VHL 2-го типа 3р25-26 NF-1 17q11.2 SDHB 1p36.13 SDHD 11q23 SDHC 1q21 Частота мутации, % 3-5 2-9 2-4 2-7 3-5 <0,1 Феохромоцитома/ параганглиома, % 30-60 7-20 0,1-5,5 37-77 34-80 <1 Злокачественный потенциал, % <5 <10 <12 24-70 <5 <5 Способ передачи Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантный Аутосомно- доминантныйМатеринский импринтинг Аутосомно- доминантный Средний возраст ма- нифестации феохро- моцитомы, лет 32,4-39,5 16-30 40-43 34 26-31,2 41-46 Преимущественный тип секреции Адреналин Норадреналин Адреналини норадреналин Норадреналин Норадреналин Нефункциони- рующие Локализация надпо- чечниковая/вненадпо- чечниковая, % 97-100/<3 92/17 94-100/<6 42/58 86/57 2/100 Преимущественный тип поражения надпо- чечников Двустороннее Двустороннее Двустороннее Двустороннее Двустороннее - Преимущественная вненадпочечниковая локализация - Брюшная полость и грудная клетка - Брюшная полость и груд- ная клетка Голова и шея Голова и шея Мультифокальноепо- ражение, % 65 55 12 12 48 11 Параганглиомы голо- вы и шеи, % <1 <1 0 47 84 100 Другие фенотипиче- ские проявления Медуллярный рак щитовидной железы (100%)Гиперпаратире- оз (тип А) Пигментные пят- на радужки Амилоидная ли- хенификация ко- жи (тип А) Болезнь Гирш- прунга (тип А) Ганглионейрома- тоз слизистых ЖКТ (тип B)Марфаноподоб- ная внешность (тип B) Гемангиобластомы сетчатки и централь- ной нервной системы Карцинома почки Гастроинтестинальные стромальные опухоли Множественные пан- креатические кисты Нейроэндокринные опухоли поджелудоч- ной железыОпухоли эпидидимуса и широкой связки матки Опухоли эндолимфа- тического мешочка Нейрофибромы кожи и внутрен- них органов, кожные изме- нения («кофей- ные» пятна) Карцинома почки Гастроинте- стинальные стромальные опухоли Гастроинте- стинальные стромальные опухоли Примечание. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт. Феохромоцитома может ассоциироваться с беспо- койством, болями в грудной и брюшной полости, ухуд- шением зрения и отеком зрительного нерва, тошнотой и рвотой, ортостатической гипотонией, преходящими электрокардиографическими изменениями и психи- ческими расстройствами. Бессимптомные феохромо- цитомы часто обнаруживаются случайно, их распро- страненность - 10-21%. Причина отсутствия клиниче- ской симптоматики неизвестна, но есть предположе- ния, что у таких пациентов сердечно-сосудистая систе- ма менее чувствительна к катехоламинам [8]. В отличие от спорадических опухолей при семей- ных синдромах имеются определенные генетически обусловленные особенности. Различия в количестве норадреналина и адреналина и понимание влияния ка- техоламинов на α- и β-адренорецепторы определяет различия в клинической картине синдромов. Дрожь, беспокойство, одышка, гипергликемия и кризовое течение артериальной гипертензии больше характер- ны для пациентов с опухолями, которые производят адреналин [8]. Диагностика Секреторные особенности опухоли При феохромоцитоме возможны значительные различия в характере секреции (преобладание одного из типов секретируемых катехоламинов и амплитуда по- вышения), дискретности опухолевого выброса вазоак- тивных фракций, внутриопухолевого метаболизма (интенсивности метилирования катехоламинов с об- разованием неактивных форм). В сочетании с индиви- дуальностью адренергического рецепторного аппара- та, измененной реактивностью рецепторов при дли- тельной гиперкатехоламинемии различия в симпто- мах заболевания являются вполне объяснимыми. Надпочечниковая феохромоцитома может иметь как адреналиновый, так и норадреналиновый тип секре- ции. Вненадпочечниковая феохромоцитома почти всегда производит преимущественно норадреналин. Исключения из этого правила описаны у пациентов с рецидивированием или местным распространением первичной (производящей адреналин) опухоли над- почечниковой локализации [10]. Биохимическое подтверждение наличия феохромо- цитомы основывается на определении уровня мета- нефрина и норметанефрина в плазме или суточной мо- че. Известно, что внутриопухолевые катехоламины в разной степени метаболизируются в неактивные мети- лированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанефрин, дофамин в метокси- тирамин). Этот процесс обусловлен облигатной экс- прессией в опухолевых хромаффинных клетках фер- мента катехоламин-О-метил-трансферазы (КОМТ), в норме метилирующего адреналин и норадреналин в синапсах и мозговом слое надпочечников. Внутриопу- холевый процесс метилирования катехоламинов про- исходит постоянно и не зависит от времени выброса кардио- и вазоактивных катехоламинов в сосудистое русло. Определение в плазме свободных фракций мета- нефрина и норметанефрина - наиболее чувствитель- ный метод. По данным многочисленных исследований, его чувствительность составляет почти 99%, а специ- фичность - 85-89%. Многие специалисты используют этот тест для первичной диагностики из-за его высокой отрицательно-прогнозирующей ценности (отрица- тельный результат достаточен, чтобы исключить фео- хромоцитому). У пациентов без феохромоцитомы по- вышение уровня норметанефрина в плазме выше 400 нг/л (2,2 нмоль/л), а метанефрина выше 236 нг/л (1,2 нмоль/л) - чрезвычайно редко [11]. В связи с небольшой распространенностью техноло- гии HPLC (high performance liquid chromatography - высокоэффективная жидкостная хроматография) бо- лее часто используется определение фракционирован- ных метанефринов в суточной моче с помощью масс- спектрометрии с жидкостной хроматографией. При этой методике обязательно определяют креатинин в целях исключения ошибок при сборе анализа. Обычно 2- или 3-кратное повышение уровня верхней границы нормы может с большой долей вероятности предпола- гать наличие феохромоцитомы. Повышение в моче норметанефрина более 1500 мкг/сут (8,2 мкмоль/сут) или метанефрина выше 600 мкг/сут (3,0 мкмоль/сут) крайне редко у пациентов без феохромоцитомы, но имеется приблизительно у 70% пациентов с опухолью. Следовательно, при таких значениях биохимических тестов вероятность феохромоцитомы у пациента на- столько высока, что не требует проведения дополни- тельных лабораторных тестов, и следующая задача - это определение местонахождения опухоли. Посколь- ку метанефрины непрерывно производятся в клетках опухоли и не связаны с выбросом активных фракций катехоламинов, сбор мочи на фракционированные метанефрины производится независимо от эпизодов повышения артериального давления (АД) [11]. Феохромоцитома секретирует катехоламины чаще эпизодически, но метаболизм катехоламинов в мета- нефрины происходит непрерывно. Плазменные кон- центрации свободных метанефринов являются отно- сительно независимыми от почечной функции и по- этому считаются более подходящими для постановки диагноза. Техника измерения метанефринов в плазме проще, чем определение в моче. Методы измерения как плазменных свободных метанефринов, так и фракцио- нируемых свободных метанефринов в суточной моче достаточно точны: их чувствительность составляет 96-100% и 92-99% соответственно, тогда как специ- фичность - 87-92% и 64-72% соответственно [12]. Таким образом, эти исследования являются дополни- тельными, а не взаимоисключающими методами и не только предоставляют информацию о наличии или от- сутствии опухоли, но, когда опухоль уже присутствует, могут также помочь предсказать ее размер и местопо- ложение. Нужно отметить, что именно метанефрины, а не катехоламины имеют корреляцию с размером опу- холи. Пациенты с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа отличаются достаточно выражен- ным биохимическим фенотипом, в соответствии с ко- торым они секретируют преимущественно адреналин. В связи с этим отсутствует необходимость исследова- ния на RET-мутацию при изолированном повышении плазменного или мочевого норметанефрина [8]. У пациентов с наследственной предрасположен- ностью или наличием феохромоцитомы в анамнезе даже сомнительные результаты гормонального иссле- дования являются показанием к топической диагно- стике [8]. Использование визуализирующих методов обследо- вания брюшной полости для скрининга феохромоци- томы проводить не рекомендуется при отсутствии ла- бораторных признаков заболевания. Симптомы и при- знаки, свидетельствующие о повышении уровня кате- холаминов или образовании надпочечников, должны быть подтверждены лабораторным обследованием на наличие феохромоцитомы. При наличии объемного образования надпочечников обследование должно включать в себя определение уровня метанефрина и норметанефрина в плазме или суточной моче [13]. Ложноположительные результаты могут быть при приеме лекарственных препаратов (ацетомифен, три- циклические антидепрессанты, феноксибензамин, ле- водопа, мочегонные средства в высокой дозе), других веществ (кофе, включая кофе без кофеина, никотин, рентгенконтрастное вещество) или состояниях, кото- рые могут влиять на саму методику исследования кате- холаминов или их метаболизм (застойная сердечная недостаточность, стресс, депрессия, панические рас- стройства). Таким образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема пере- численных препаратов, веществ и состояний является в своем роде высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяемых для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложноотрицательного результата, что связано с влия- нием на метаболизм катехоламинов (табл. 2) [7]. Проведение теста с клонидином (клофелин, геми- тон, катапрес) целесообразно при получении результа- тов фракционированных метанефринов плазмы в «се- рой зоне» (до 2-4-кратного повышения от верхней границы нормы). Тест используется для повышения специфичности метода определения фракциониро- ванных метанефринов плазмы и мочи, так как с высо- кой вероятностью выявляет ложноположительные ре- зультаты. Центральный агонист α2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продол- говатого мозга и снижает импульсацию в симпатиче- ском звене периферической нервной системы на пре- синаптическом уровне, однако не способен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Согласно стан- дартной методике производится базальный забор кро- ви и забор крови через 3 ч после приема клонидина в дозе 0,3 мг на ~70 кг массы тела. В настоящее время нет единого диагностического критерия для оценки теста с клонидином. Некоторые специалисты критерием для исключения феохромоцитомы считают снижение плазменного норметанефрина в пределах нормально- го диапазона, другие исследователи исключают фео- хромоцитому при величине снижения плазменного норметанефрина более чем на 50% от исходных пока- зателей или ниже 0,61 нмоль/л (112 пг/мл). Специфич- ность метода, по данным некоторых исследований, до- ходит до 100%, а чувствительность - до 98%. Диагно- стическая точность данного метода составляет 92%. Та- ким образом, тест с клонидином является эффектив- ным и надежным методом исключения ложноположи- тельного увеличения норметанефрина [14]. В сомнительных случаях («серая зона») можно ис- пользовать измерение сывороточного уровня хромо- гранина А. Данный показатель повышен у 86% пациен- Таблица 2. Лекарства, которые могут вызвать ложное изменение уровня плазменных и мочевых метанефринов Лекарства Метилированные катехоламины Норметанефрин Метанефрин Трициклические антидепрес- санты (амитриптилин, ими- прамин, нортриптилин) +++ - Неселективные α-адрено- блокаторы (феноксибенза- мин) +++ - β-Адреноблокаторы (атено- лол, метопролол, пропрано- лол, лабеталол)* + + Ингибиторы моноамино- оксидазы (фенелзин, тра- нилципромин, селегилин и др.) +++ +++ Симпатомиметики (эфедрин, псевдоэфедрин, амфетамин, альбутерол и др.) ++ ++ Противопаркинсонические средства (леводопа, карби- допа)* Неизвестно (++ длянорадреналина) Неизвестно Разное Кофеин* (кофе, чай), никотин (табак), теофиллин Неизвестно (++ длякатехоламинов) Неизвестно (++ длякатехоламинов) Кокаин Неизвестно (++ длякатехоламинов) Неизвестно (++ длякатехоламинов) Парацетамол* ++ Ингибиторы КОМТ Снижение! Снижение! Примечание: +++ - значительное увеличение, ++ - умеренное увеличение, + - незначительное увеличение, - - минимальное увеличение или отсутствие увеличения; *вещество, которое также может вызвать прямое влияние на методику измерения. тов с феохромоцитомой. Определение уровня хромо- гранина А часто используется при ведении пациентов со злокачественной феохромоцитомой как маркер на- личия опухоли и прогрессирования болезни. Показа- тель более 225 нг/мл может считаться положительным. Специфичность данного метода в отношении выявле- ния феохромоцитомы равна 89%, чувствительность - 87%, при сравнении с исследованием мочевых фрак- ционированных метанефринов - 80 и 91% соответ- ственно. Некоторые исследователи полагают, что ис- пользование сцинтиграфии с метайодбензилгуаниди- ном (МЙБГ)-123 нецелесообразно при нормальном уровне хромогранина А [15]. При обследовании пациентов из группы риска (с из- вестным наследственным синдромом) могут иметь ме- сто ложноотрицательные результаты. Наиболее веро- ятными причинами являются небольшой размер опу- холи и невысокая метаболическая активность на ран- ней стадии манифестации, особенно при VHL-синдро- ме. Доказана взаимосвязь типа преимущественной сек- реции опухоли и определенного наследственного син- дрома. Феохромоцитома, связанная с VHL-cиндромом и патологией SDH, имеет преимущественный норадре- налиновый тип секреции, а при синдромах множе- ственной эндокринной неоплазии 2-го типа - адрена- линовый [8]. На любом этапе исследований возможны ошибки: при расчете, неправильном использовании консерван- та и сборе мочи (до 15%). Положительный результат при определении уровня хромогранина А является не- специфическим маркером любых нейроэндокринных опухолей (например, будет положительным при ме- дуллярном раке щитовидной железы). Уровень хро- могранина А может быть повышен при печеночной и почечной недостаточности или терапии ингибитора- ми протонной помпы. Наконец, при редких опухолях, которые изолированно синтезируют дофамин, опре- деление метанефрина и норметанефрина приведет к диагностической ошибке. Обычно это отмечается у де- тей грудничкового возраста, пациентов с параганглио- мами. В данных случаях измеряется метилированный метаболит дофамина - метокситирамин (который мо- жет быть измерен как в моче, так и плазме). Диагности- ческая значимость уровня хромогранина А при этих наблюдениях является предметом исследований [11]. Таким образом, биохимический диагноз феохромо- цитомы базируется на измерении норметанефрина и метанефрина в плазме или в суточной моче. Если кон- центрации метанефрина и норметанефрина 2-4-крат- но превышают верхнюю границу нормы, то проведе- ние дополнительных тестов нецелесообразно, даль- нейшее обследование должно быть направлено на определение локализации опухоли. При повышении данных показателей в пределах «серой зоны» необхо- димы исключение влияния лекарственных препаратов и проведение подтверждающего теста (тест с клониди- ном) и/или исследование уровня хромогранина А [7]. Методы определения локализации опухоли Выбор методов топической диагностики должен ос- новываться на принципе клинической целесообразно- сти. Локализацию опухоли определяют топическими и функциональными методами диагностики [16]. Топографический поиск феохромоцитомы (ком- пьютерная томография - КТ и/или магнитно-ядерный резонанс) начинается только после получения лабора- торного подтверждения наличия опухоли. Чувстви- тельность КТ для надпочечниковых феохромоцитом размером более 5 мм равна 93-100%, а для вненадпо- чечниковых - более 10 мм (90%). Магнитно-резонанс- ная томография лучше детализирует соотношение опухоли с кровеносными сосудами. Могут иметь место и ложноположительные результаты при проведении КT, магнитно-резонансной томографии (специфич- ность соответственно 50, 90%). При обследовании па- циентов после оперативного лечения с целью выявле- ния рецидива или метастазов анатомическая визуали- зация может оказаться малоинформативной. В таких случаях необходимо проведение функциональных ме- тодов визуализации [17]. Хромаффинные опухоли секретируют человеческий транспортер адреналина (hNET) и дают возможность использовать меченные радиоактивными изотопами молекулы, которые встраиваются в синтез катехолами- нов. Могут быть использованы и неспецифические ме- тоды, так как феохромоцитома имеет высокий метабо- лизм глюкозы и может экспрессировать рецепторы со- матостатина. Таким образом, в качестве метода перво- го ряда используются специфические методы, а при необходимости, как дополнительные, - неспецифиче- ские. МЙБГ является предшественником катехоламина, который находится в феохромоцитоме в связанном состоянии с hNET. Радиоактивной меткой обычно яв- ляется йод-123 [123I], реже - йод-131 [131I]. Чувствитель- ность [123I]МЙБГ для феохромоцитомы составляет 63-100%, а для [131I]МЙБГ - 57-90% (чувствительность ниже для выявления вненадпочечниковой, злокаче- ственной опухоли и метастазов). Специфичность этих исследований равна 95-100%. Субоптимальная чувствительность МЙБГ, вероятно, связана с низкой аффинностью к hNET в результате дедифференци- ровки клеток опухоли, недостаточным количеством запасающих гранул, изменением транспортера вези- кулы или взаимодействием с лекарственными препа- ратами. От выполнения сцинтиграфии с [123I]МЙБГ можно воздержаться при преимущественном повы- шении уровня метанефрина в плазме или моче. Это объясняется тем, что опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве расположены в надпочечнике [18]. Несколько последних исследований подтвердили от- личные результаты визуализации опухоли с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [18F]- допамином. Визуализация с помощью ПЭТ с [18F]-допа- мином незаменима при обследовании пациентов с се- мейной феохромоцитомой, особенно в сомнительных случаях или слабоположительных биохимических ре- зультатах. Например, при VHL-синдроме данное визуа- лизирующее исследование превосходит по результа- там МЙБГ. При выявлении метастазов чувствитель- ность ПЭТ с [18F]-допамином превосходит [123I]МЙБГ (78% против 59%). Для надпочечниковых феохромоци- том этот метод практически равен другим функцио- нальным методам, таким как ПЭТ с [18F]-фтордопой или сцинтиграфия с [123I]МЙБГ. В некоторых случаях имеет преимущество неспецифическая ПЭТ с [18F]- фтордезоксиглюкозой над ПЭТ с [18F]-допамином (так называемый flip-flop-эффект), особенно для определе- ния метастазов при SDHB-ассоциированных опухолях [19]. Злокачественная феохромоцитома и метастазы мо- гут экспрессировать рецепторы соматостатина (в ос- новном 2, 3 и 5-й типы), поэтому сцинтиграфия сома- тостатиновых рецепторов также может быть полезна (чувствительность 69-90%) [19]. Лечение феохромоцитомы Предоперационная фармакологическая блокада при феохромоцитоме признана обязательной. Как только диагностирована феохромоцитома, необходимо до- операционное назначение лекарственных препаратов, чтобы уменьшить риск периоперативных осложнений. Во время хирургической манипуляции может про- изойти массивный выброс катехоламинов, что приве- дет к гипертоническому кризу, аритмии, острому нару- шению мозгового и коронарного кровообращения, отеку легких и синдрому диссеминированного внутри- сосудистого свертывания. Введение медикаментозной предоперационной подготовки уменьшило периопе- ративную смертность с 45% до менее 2% [20]. Цель фармакологического лечения состоит в том, чтобы избежать или уменьшить потенциально смер- тельного колебания АД, которое может произойти во время анестезиологической и хирургической манипу- ляции, а также предотвратить серьезную гипотонию после удаления опухоли. Стабилизация АД достигается при помощи единственного гипотензивного препарата или комбинации гипотензивных препаратов предопе- рационно и во время операции в целях противодей- ствия гиперкатехоламинемии. Необходимо восполне- ние объема крови парентеральным введением жидко- стей, чтобы предотвратить гипотонию, когда достига- ется максимальный вазодилатирующий эффект [21]. В настоящее время нет полноценных рандомизиро- ванных перспективных исследований, определяющих оптимальное дооперационное медикаментозное веде- ние пациентов с феохромоцитомой, и, соответствен- но, нет согласия между клиницистами относительно препарата выбора. α-Адреноблокаторы, дегидропири- диновые блокаторы рецептора кальциевых каналов, ингибитор тирозингидроксилазы (α-methyltyrosine), лабеталол (блокатор α- и β-рецепторов) - все эти пре- параты успешно использовались в пероральной форме для дооперационной подготовки [21]. Наиболее патогенетичным препаратом является α-адреноблокатор доксазозин. Дозировка титруется каждые 2-3 дня до достижения ожидаемого терапевти- ческого ответа: снижение АД до нормальных цифр с умеренной ортостатической гипотонией (но не мень- ше 80/45 мм рт. ст.). Лечение проводят не менее 10-14 дней вплоть до операции. При необходимости дополнительно внутривенно вводят физиологический раствор для восполнения внутрисосудистого объема. Действие α-метилтирозина связано с ингибировани- ем тирозингидроксилазы, которая катализирует пре- образование тирозина до дигидроксифенилаланина на первом этапе синтеза катехоламинов. Действие пре- парата на центральную нервную систему приводит к заторможенности, беспокойству и экстрапирамидаль- ным расстройствам. Может возникнуть серьезная диа- рея. Назначают 1-4 г/сут, максимальный биохимиче- ский эффект достигается на 2-3-й день лечения, когда снижается уровень катехоламинов и, соответственно, доза препарата может титроваться в зависимости от частоты и тяжести побочных эффектов. α-Метилтиро- зин чаще применяется у пациентов с распространен- ным метастатическим процессом, однако может ис- пользоваться и для предоперационной подготов- ки [22]. При выявлении феохромоцитомы показано опера- тивное лечение лапароскопическим методом. Откры- тые операции применяются при очень больших (более 10 см) или вненадпочечниковых опухолях, которые трудно удалить лапароскопически. Выбор транспери- тонеального или ретроперитонеального доступа зави- сит от расположения опухоли, предпочтения и опыта хирурга [21]. Полное удаление доброкачественной солитарной феохромоцитомы приводит к выздоровлению, однако при долгосрочном наблюдении рецидив достигает 17%. Таким образом, пациенты после хирургического лечения должны находиться под наблюдением, так как в настоящее время нет надежных тестов, способных дифференцировать злокачественную и доброкаче- ственную феохромоцитому [6]. При долгосрочном наблюдении риск рецидива в ме- сте органосохраняющей операции по разным данным от 20 до 100%. При наследственном варианте опухолей, когда существует высокая вероятность двустороннего поражения, считается возможным выполнение орга- носохраняющих операций с оставлением коры надпо- чечника, но необходимо понимать, что такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли [8]. Злокачественная феохромоцитома Около 36% феохромоцитом является злокачествен- ными. Отдаленные метастазы обычно распростра- няются гематологическим путем. Наиболее часто вы- являются метастазы в кости, печень и легкие. Метаста- зы могут появиться спустя 20 лет после манифестации заболевания. Так как метастаз - это единственный при- нятый критерий для злокачественности, важно разли- чать метастатическую феохромоцитому и мультифо- кальную распространенность при наследственных формах заболевания. При определении метастазиро- вания выживаемость в течение 5 лет составляет 50%. Злокачественные феохромоцитомы являются стойки- ми к химио- и лучевой терапии. Лечение в большин- стве случаев паллиативное [23]. Лечение высокими дозами [131I]МЙБГ приводит к объективному улучшению у 30% пациентов, стабилиза- ции болезни - 57%, прогрессии - в 13% случаев. Умень- шение секреции катехоламинов отмечено у 45% паци- ентов [24]. Аналоги соматостатина, меченные радиоактивными метками: [111In]pentetreotide/[111In]DOTA-octreotide, [90Y]DOTA-octreotide, [177Lu]DOTA-octreotide и [90Y]DOTA-lanreotide, - также используются с одинако- вой эффективностью [25]. В некоторых случаях в комбинации с радионуклид- ной терапией используют химиотерапию, особенно при большом объеме остаточной ткани или при не- эффективности радионуклидной терапии. Комбина- Таблица 3. Гистологическая шкала PASS Критерий Баллы* Инвазия сосудов 1 Инвазия капсулы 1 Инвазия околонадпочечниковой жировой клетчатки 2 Большой очаг поражения или диффузный рост 2 Фокальные или сливающиеся некрозы 2 Большое количество клеток 2 Удлинение клеток 2 Однообразность клеток 2 Повышенный митотический индекс (>3 на 10 полей) 2 Атипичные митотические признаки 2 Глубокий ядерный плеоморфизм 1 Гиперхромазия 1 *Сумма баллов, равная или более 4 - вероятно биологически агрессивное поведение опухоли, сумма баллов менее 4 - вероятно доброкачественное течение. ция циклофосфамида, винкристина и дакарбазина (CVD) хорошо известна, ее применение приводит к временному регрессу опухоли и симптоматическому улучшению в 65% случаев. Также используются с похо- жей эффективностью схемы: этопозид и цисплатин, антрациклин + CVD и цитокин-арабинозид [26]. Поскольку молекулярные исследования раскрывают генетические изменения, которые влияют на туморо- генез при феохромоцитоме, таргетная генотерапия может скоро стать одним из методов выбора лечения. Недавно проведены исследования фазы II эффектив- ности темозоломида и талидомида - новых противо- опухолевых препаратов для пациентов со злокаче- ственной феохромоцитомой. Биохимический ответ был достигнут в 40% случаев, а радиологический - 33%, однако в 10% случаев имела место значительная лим- фопения. При исследовании циматиниба мезилата и иверолимуса на небольших выборках пациентов суще- ственного эффекта не наблюдалось [27]. В настоящее время областью перспективных иссле- дований является выраженная экспрессия белка HSP- 90 злокачественными феохромоцитомами. HSP-90 контролирует сигнальные пути клеточного цикла и пролиферации. Доказано, что ингибитор этого белка уменьшает клеточную пролиферацию in vitro [28]. Текущие таргетные исследования также сосредо- точены на патогенетических особенностях Raf-1, гли- когенсинтезкиназы-3β и Notch-1 [29]. Всемирная организация здравоохранения опреде- ляет злокачественную феохромоцитому на основании наличия метастазов [1]. Часто диагноз злокачественной феохромоцитомы может быть поставлен только ретро- спективно, когда выявляются метастазы. Размер фео- хромоцитомы без местной инвазии, в отличие от адре- нокортикальных опухолей, не является прогнозирую- щим фактором злокачественности. В настоящее время нет никаких тестов, которые могут надежно предска- зать, у каких пациентов могут быть выявлены метаста- зы. Гистологическая шкала PASS (Pheohromocytoma of the adrenal gland scaled score) относительно надпочеч- никовой феохромоцитомы использует диапазон гисто- логических критериев, определяющих потенциал био- логически агрессивного (нетипичного) поведения [30] (табл. 3). Однако она не применима к группе феохро- моцитом вненадпочечниковой локализации. Генетические изменения, которые вызывают злока- чественную болезнь, остаются неясными. Определен- ные группы пациентов предрасположены к ней. На- пример, больные с мутациями SDHB, наиболее веро- ятно, будут иметь злокачественную опухоль. Недипло- идные опухоли также ассоциированы со злокачествен- ной феохромоцитомой [31]. Экспрессия генов и анализ спектра протеинов помо- гают идентифицировать генетические особенности злокачественной феохромоцитомы. Такие иммуноги- стохимические маркеры, как Ki-67, p53, MIB-1, инги- бин/активин β-субъединица, HSP-90, циклооксигеназа, N-кадгерин, сосудистый эндотелиальный фактор ро- ста, рецептор эндотелина типа А и В, EM66 и несколько непосредственно нейроэндокринных маркеров - хро- могранин A, нейропептид Y и 3,4-дигидроксифенил- аланин - могут быть полезными в диагностике злока- чественной опухоли, однако ни один из этих показате- лей не является надежным маркером [31]. Некоторыми учеными отмечена феохромоцитома как модель для понимания биологии рака в целом. Комбинация определенного наследственного компо- нента и понимание генетических и молекулярных де- фектов спорадических феохромоцитом делает данную опухоль многообещающей моделью для изучения дру- гих онкологических образований [32].

About the authors

M. Yu Yukina

E. A Troshina

References

Supplementary files