Индивидуальное дозирование‌‌ ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа как путь повышения эффективностии безопасности медикаментозного лечения эректильной дисфункции

Полный текст

Н a сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенной пато- логией, которая характеризуется неспособ- ностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной актив- ности [28]. По данным известного Массачусетского ис- следования по изучению проблем старения у мужчин (Massachusetts Mate Aging Study), у 52% мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженно- сти, причем с возрастом распространенность этой па- тологии увеличивается и достигает 67% к 70 годам [16, 20]. Аналогичные тенденции констатированы в других эпидемиологических исследованиях проблемы ЭД [27]. Сегодня не вызывает сомнений, что ЭД часто может служить предиктором различных соматических заболеваний, в первую очередь артериальной гипер- тензии (АГ), атеросклероза коронарных и мозговых артерий, сахарного диабета (СД). Часто при обследова- нии пациентов, обратившихся к врачу по поводу ЭД, эти заболевания выявляются у них впервые. С другой стороны, у многих пациентов, страдающих ЭД, выявле- на сердечно-сосудистая патология, имеются ожирение, метаболический синдром, СД. Механизмы развития ЭД связаны с нарушениями в парасимпатической нервной системе, высвобождении оксида азота, эндотелиально- релаксирующего фактора и с уменьшением содержа- ния циклического гуанозинмонофосфата, который метаболизируется через фосфодиэстеразу 5-го типа (ФДЭ-5), а также эйкозаноидов и/или чувствительно- сти к ним рецепторов. Определенная роль придается и оксидативному стрессу [17, 18]. Эти патогенетические механизмы типичны для сердечно-сосудистых заболе- ваний и СД и обусловливают общность их патогенеза и патогенеза ЭД [1-3, 6, 34]. Многие пациенты, обращаю- щиеся к врачу в связи с развитием ЭД, принимают раз- личные препараты для лечения АГ, ишемической бо- лезни сердца (ИБС), атеросклероза и других имеющихся у них заболеваний. В настоящее время общепризнан факт, что опти- мальным способом лечения ЭД является назначение пациентам препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 (ИФДЭ-5). В 1998 г. на фармацевтическом рынке по- явился 1-й препарат этой группы - силденафил, а за- тем и другие ИФДЭ-5. После силденафила в 2002-2003 гг. были зарегистрированы еще 2 препара- та, относящиеся к группе ИФДЭ-5, - тадалафил и вар- денафил. Этот класс препаратов отличают высокая эффективность, достигающая 80% и более, хорошая переносимость, удобство применения. Все представи- тели группы ИФДЭ-5 имеют одинаковый механизм действия. Проведено большое количество клиниче- ских исследований, в ходе которых были изучены эффективность и безопасность ИФДЭ. Они продемон- стрировали эффективность силденафила, вардена- фила и тадалафила по сравнению с плацебо, что на- шло отражение в систематических обзорах и мета- анализах [7, 9, 25]. В то же время проведенные к на- стоящему времени клинические исследования не вы- явили значительных различий в эффективности и безопасности препаратов группы в эквивалентных дозах [35]. Однако выявлена достаточно четкая зави- симость выраженности как терапевтических, так и побочных эффектов препаратов от дозы, что требует индивидуализации дозирования препаратов группы для достижения баланса эффективности и безопасно- сти [30]. Именно этого врач пытается достичь в повсе- дневной практике лечения ЭД, назначая ИФДЭ-5. Решение данной задачи требует подбора индивиду- альной дозы ИФДЭ-5 для конкретного пациента. При этом на размер индивидуальной суточной дозы мо- жет влиять достаточно большое количество факто- ров, которые должны оцениваться врачом при сборе анамнеза и специализированных методах обследова- ния (заполнение опросников, лабораторные и ин- струментальные исследования). К факторам, которые могут повлиять на величину дозы ИФДЭ-5, можно от- нести: этиологию и тяжесть течения ЭД; медикамен- тозную терапию, которую получает пациент по пово- ду сопутствующих ЭД заболеваний, возраст пациента; патологию и снижение функциональной активности элиминирующих органов (печени и почек). По дан- ным Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, большинству пациентов (примерно в 45% случаев) врачами назначается средняя доза сил- денафила - 50 мг/сут или эквивалентные дозы других ИФДЭ-5. Более высокие (75 и 100 мг) и низкие (25 мг) дозы силденафила назначаются примерно в 15% слу- чаев каждая. Несомненно, что более высокие суточ- ные дозы силденафила (75 и 100 мг) или других ИФДЭ-5 требуются пациентам в случае тяжелого тече- ния ЭД. Так, высокую дозу силденафила и других ИФДЭ-5 обычно назначают пациентам с СД, у кото- рых поставлен диагноз ЭД, а также пациентам с дру- гими причинами органической ЭД, течение которой расценивается врачом как тяжелое [2-4]. Обычно та- ким пациентам в сутки назначают 100 мг силденафи- ла или 20 мг варденафила или тадалафила. Важным фактором, который может вызвать необходимость изменения дозы ИФДЭ-5, является негативное влия- ние ряда лекарственных препаратов на эректильную функцию, а также лекарственные взаимодействия ИФДЭ-5 с группами лекарств, принимаемых пациен- том по тем или иным показаниям. В этом контексте врачом при выборе дозы ИФДЭ-5 должны приниматься во внимание и оцениваться 2 основных вида взаи- модействия между лекарствами: фармакодинамиче- ское и фармакокинетическое. При фармакодинамическом взаимодействии эф- фекты ИФДЭ-5 и другого лекарства, которое принимает пациент по тем или иным показаниям, могут усиливать- ся или ослабляться за счет синергизма или антагонизма фармакологического действия. Как отмечалось выше, пациенты с ЭД часто страдают АГ, ИБС, СД. Для лечения АГ врачи терапевты и кардиологи назначают доста- точно широкий круг препаратов - b- (b-АБ) и a-адреноблокаторы (a-АБ), блокаторы кальциевых ка- налов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотен- зину (БРА), тиазидные диуретики. a-АБ также являются наиболее часто назначаемыми препаратами при доб- рокачественной гиперплазии предстательной железы с целью улучшения уродинамики у пациентов. b-АБ, БКК наряду с органическими нитратами и статинами активно применяются для лечения ИБС. Применение лекарственных средств может негативно сказываться на эректильной функции пациента, усугублять выра- женность или даже быть причиной ЭД в 25% случаев [29, 33]. Клиническими признаками медикаментозной ЭД считают относительно быстрое начало, временную связь с приемом препарата, отрицательно влияющего на различные звенья полового акта, и уменьшение вы- раженности ЭД или полное ее исчезновение после от- мены препарата. Из лекарств, применяемых для лече- ния АГ, наиболее часто возникновение ЭД отмечено при приеме антигипертензивных средств центрально- го действия (клонидин), тиазидных диуретиков и b-АБ [10, 26, 32]. Применяемые для лечения нарушений ли- пидного обмена фибраты (гемфиброзил) и симваста- тин также могут приводить к развитию ЭД [14, 15]. D.Ko и соавт. [23] провели метаанализ и оценили без- опасность применения b-АБ при АГ и ИБС. Было пока- зано, что применение препаратов этой группы связано со статистически значимым риском возникновения ЭД. b-АБ первых поколений чаще вызывали ЭД, чем со- временные препараты. По данным L.Prisant [31], соче- танное применение бисопролола в дозе 2,5-10 мг/сут и гидрохлортиазида в дозе 6,25 мг/сут не провоцирует развитие ЭД. В то же время многие антигипертензив- ные средства не вызывают ЭД. Так, в рандомизирован- ном двойном слепом с перекрестным дизайном иссле- довании [11] на фоне приема БРА валсартана отмечена даже тенденция к повышению сексуальной активности мужчин. Аналогичные данные для лозартана получены J.Llisterri и соавт. [24]. Многоцентровое контролируе- мое исследование LIFE, включавшее около 10 тыс. па- циентов в возрасте 50-80 лет, не выявило негативного влияния лозартана на сексуальную функцию мужчин. На Европейской конференции по артериальной ги- пертензии в 2003 г. в Милане было констатировано, что применение БРА достоверно уменьшает измене- ния кавернозной ткани, развивающиеся при АГ. Счита- ется, что БКК также не ухудшают половую функцию у мужчин. Таким образом, у пациентов с ЭД и АГ целесо- образно выбирать такое антигипертензивное лечение, которое было бы не только высокоэффективным в плане снижения артериального давления (АД), но и не ухудшало бы эректильную функцию. У этого контин- гента больных лучше не использовать тиазидные ди- уретики и неселективные b-АБ, а отдавать предпочте- ние антагонистам кальция, ИАПФ, которые не оказы- вают существенного влияния на половую сферу [8, 19], или БРА, которые могут даже несколько повышать сек- суальную активность мужчин [10]. При необходимости назначения b-АБ (у больных АГ, ИБС, нарушениями сердечного ритма) целесообразно применять совре- менные высокоселективные препараты. В случае же, когда применение тиазидов и/или «классических», неселективных b-АБ пациенту с ЭД необходимо в силу тех или иных обстоятельств, ему может понадобиться более высокая доза ИФДЭ-5 для достижения клиниче- ского успеха терапии ЭД. Помимо препаратов для лечения кардиологической патологии негативное влияние на эректильную функцию могут оказывать ин- гибиторы моноаминооксидазы и трициклические ан- тидепрессанты [29], бензодиазепины и селективные блокаторы обратного захвата рецепторов серотонина. Они способствуют снижению либидо, развитию про- блем с эякуляцией [5]. Циметидин, дигоксин, метокло- прамид, анаболические стероиды могут ухудшать эрек- тильную функцию, вызывая супрессию продукции анд- рогенов [12]. Таким образом, развитие ЭД при применении препа- ратов из этих групп пациентом может потребовать мо- дификации проводимой терапии. При невозможности это сделать, у таких пациентов при лечении ЭД могут быть назначены дозы ИФДЭ, превышающие средние суточные. У больных с ИБС, имеющих нормальный уровень АД или тенденцию к гипотензии, следует учитывать, что ИФДЭ-5, в частности силденафил, могут снижать АД за счет системного сосудорасширяющего действия [13, 21]. Данное взаимодействие может приводить к неже- лательным гипотензивным реакциям у пациентов. На- пример, нужно соблюдать осторожность при сочетан- ном назначении силденафила и амлодипина. В этой ситуации целесообразно начинать лечение ЭД с мень- ших доз ИФДЭ-5. Усиление гипотензивного эффекта отмечено при сочетании ИФДЭ-5 и a-АБ доксазозина, используемого для лечения доброкачественной гипер- плазии предстательной железы и АГ. При применении силденафила одновременно с доксазозином силдена- фил целесообразно назначать в дозе 25 мг. При на- значении доз 50, 75 и 100 мг рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между приемом доксазозина и приемом силденафила. Варденафил также рекомен- дуют применять спустя 4-6 ч после приема доксазози- на. Одновременное назначение тадалафила и доксазо- зина приводит к достоверному снижению АД. В отли- чие от доксазозина, сочетание тадалафила и других ИФДЭ-5 с тамсулозином не вызывает значимой гипо- тензии. Из-за развивающейся тяжелой гипотензии прием ИФДЭ-5 противопоказан пациентам, получаю- щим органические нитраты. Это связано с выражен- ным взаимно потенцирующим гипотензивным дей- ствием нитратов и ИФДЭ-5 [36]. Согласно рекоменда- циям Американской ассоциации сердца, если пациен- ты с загрудинными болями принимают силденафил или варденафил, то нитраты нельзя использовать в течение 24 ч после приема этих препаратов. Сочетан- ный прием тадалафила и нитратов также приводит к развитию выраженной артериальной гипотензии [22]. Учитывая высокую продолжительность действия тада- лафила, нитраты можно применять не ранее чем через 48 ч после приема этого препарата. При развитии при- ступа стенокардии на фоне терапии ИФДЭ-5 прием нитроглицерина противопоказан. Фармакокинетическое взаимодействие ИФДЭ-5 с препаратами из других групп наиболее часто реализу- ется на уровне метаболизма в системе окислительных ферментов цитохромов Р-450. Это определяется фар- макокинетикой силденафила, варденафила, тадалафи- ла, основной метаболизм которых происходит в пече- ни при участии ферментов - цитохромов (табл. 1). Существуют лекарственные средства, которые уве- личивают метаболическую активность цитохромов (индукторы). Соответственно, если пациент принима- ет препарат - индуктор цитохромов и одновременно с ним ИФДЭ-5, то интенсивность и скорость метаболиз- ма ИФДЭ-5 будет увеличиваться, а длительность и вы- раженность фармакологического эффекта - умень- Таблица 1. Пути метаболизма и выведения ИФДЭ-5 Параметр Силденафил Тадалафил Варденафил Путь метаболизма В печени с участием CYP3A4 (основной путь), CYP2C9 (дополнительный путь) В печенис участием CYP3A4 В печени с участием CYP3A4 (основной путь), CYP3A5 и CYP2С (дополнительный путь) Пути выведения препарата через кишечник/почки, % В виде неактивных метаболитов 80/15 В виде неактивных метаболитов 61/36 В виде неактивных метаболитов 92/5 шаться. То есть, например, средняя суточная доза сил- денафила 50 мг будет оказывать фармакодинамиче- ский эффект, соответствующий дозе 37,5 или 25 мг. Ес- тественно, что выраженность лечебного эффекта как силденафила, так и других ИФДЭ-5 у такого пациента с ЭД будет меньшая. К препаратам - индукторам фер- мента CYP3A4 относятся карбамазепин, фенитоин, фе- нобарбитал (барбитураты), силимарин, препараты зве- робоя, урсодезоксихолевая кислота, рифампицин, ри- фабутин. Эти лекарства наиболее часто применяются при лечении эпилепсии и других судорожных синдро- мов, патологии печени и желчевыводящих путей (жи- ровой гепатоз, желчнокаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей). Рифампицин и рифабутин сегодня назначают в схемах лечения туберкулеза. При сочетанном приеме ИФДЭ-5 и этих препаратов для до- стижения улучшения эректильной функции могут по- требоваться высокие суточные дозы ИФДЭ-5. Напротив, если имеются факторы, замедляющие ме- таболизм ИФДЭ-5 в печени или выведение их из орга- низма с мочой, выраженность и продолжительность действия принятой дозы ИФДЭ-5 будет увеличиваться. Это приводит как к усилению терапевтического эффек- та, так и к возможному развитию нежелательных явле- ний от применения этих препаратов. Внутрипеченоч- ный метаболизм ИФДЭ-5 замедляется при циррозах печени, сопровождающихся развитием печеночной не- достаточности, выраженность которой оценивается по Чайлд-Пью (Child-Pugh). При классе А и В печеночной недостаточности по Чайлд-Пью рекомендуется прием силденафила в дозе 25 мг, тадалафила - 5-10 мг, варде- нафила - 5 мг. Аналогичные суточные дозы препаратов применяются у мужчин старше 65 лет, у которых также существенно снижается интенсивность внутрипече- ночного метаболизма ИФДЭ-5. Метаболизм ИФДЭ-5 в печени замедляется в рамках их фармакокинетическо- го лекарственного взаимодействия с препаратами - ингибиторами фермента CYP3A4. Наиболее клиниче- ски значимое угнетающее действие на CYP3A4 оказы- вают препараты для лечения ВИЧ (ингибиторы протеа- зы ВИЧ): ритонавир, саквинавир, индинавир, атазана- вир, макролидные антибиотики (эритромицин, кла- ритромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол). Также вещества, ин- гибирующие активность CYP3A4, содержатся в соке грейпфрута и помело (табл. 2). Макролидные антибиотики, в частности кларитроми- цин, сегодня широко используются для лечения респи- раторных кокковых инфекций, инфекций дыхательных путей и органов малого таза, вызванных внутриклеточ- ными возбудителями (хламидиями, микоплазмами и т.п.), а также в схемах эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш- ки и хронических гастритах. Блокаторы медленных кальциевых каналов являются базовыми лекарственны- ми средствами для лечения ИБС, АГ и нарушений ритма сердца. Следовательно, лечение препаратами этих групп получают достаточно широкие контингенты па- циентов, которые могут страдать ЭД и нуждаться в на- значении ИФДЭ-5. При сочетанном применении ИФДЭ-5 с ингибиторами фермента CYP3A4 рекоменду- ется использование меньших суточных доз. Силдена- фил должен назначаться в дозе не более 25 мг/сут. При сочетанном применении варденафила или тадалафила с ингибиторами протеазы ВИЧ, которые являются наи- более сильными ингибиторами CYP3A4, дозы 2,5 мг вар- денафила или 10 мг тадалафила назначаются 1 раз в 72 ч (один раз в 3 сут). Снижение дозы ИФДЭ-5 рекомендовано при нали- чии у пациентов выраженной почечной недостаточно- сти с клиренсом креатинина менее 50 мл в минуту и особенно менее 30 мл в минуту. Силденафил таким па- циентам назначают в дозе не более 25 мг/сут, а тадала- фил - 5 мг/сут или не более 10 мг каждые 48 ч (2 сут). Практическое назначение пациенту с ЭД индивиду- альной дозы ИФДЭ-5 возможно осуществить при нали- чии таблеток, содержащих различные дозировки пре- паратов. Такие формы в России зарегистрированы для силденафила (таблетки по 25, 50 и 100 мг), варденафи- ла (таблетки по 5, 10 и 20 мг), тадалафила (таблетки по 5 и 20 мг). При постепенном подборе индивидуальной дозы пациенту часто назначают таблетки с наиме- ньшими дозами ИФДЭ-5. Затем могут быть назначены таблетки, содержащие большие дозы препаратов. Деле- ние таблеток, содержащих высокую дозу ИФДЭ-5, на 2 или 4 равные части большинством производителей не предусмотрено и даже запрещено инструкцией по ме- дицинскому применению. Таблетки ИФДЭ-5 имеют кислотозащитную оболочку, и у них отсутствует дели- тельная борозда. В 2013 г. российским пациентам стал доступен новый силденафил, Торнетис®, производи- мый компанией «Сандоз». Отличительной особенностью Торнетиса является технология изготовления его таблетки. В отличие от оригинального силденафила и большинства других препаратов из группы ИФДЭ-5, Торнетис® представ- ляет собой делимую таблетку, изготовленную с ис- пользованием сплит-технологии. При необходимо- Таблица 2. Сильные, умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 Изофермент цитохрома Р-450 Сильные ингибиторы Умеренные ингибиторы Слабые ингибиторы CYP3A4 Ингибиторы протеаз ВИЧ: Блокаторы медленных кальциевых каналов: Н2-гистаминоблокаторы: Противогрибковые средства (азолы): Противогрибковые средства (азолы): Антибиотики-макролиды: Антибиотики-макролиды: Сок грейпфрута и помело атазанавир индинавир ритонавир саквинавир верапамил дилтиазем циметидин ранитидин итраконазол кетоконазол флуконазол кларитромицин эритромицин Выбор режима дозирования. Алгоритм индивидуализации дозирования ИФДЭ-5 Не выявлено факторов, модифицирующих дозу Выявлены факторы, модифицирующие дозу Силденафил 50 мг или эквивалентные дозы других ИФДЭ-5 Наличие факторов, ослабляющих эффект ИФДЭ-5: заболевания, приводящие к тяжелой степени органической ЭД прием препаратов, способствующих усилению ЭД прием препаратов - индукторов цитохрома Р-450 3А4 Наличие факторов, усиливающих эффект ИФДЭ-5: ЭД легкой степени со значительным влиянием психогенных факторов прием препаратов, способствующих усилению нежелательных явлений ИФДЭ-5, в том числе ингибиторов цитохрома Р-450 3А4 Получен адекватный эффект. Продолжение лечения в той же дозе Развитие нежелательных явлений. Повторный анализ факторов, влияющих на эффективность и безопасность препарата Силденафил 75 или 100 мг или эквивалентные дозы других ИФДЭ-5 Силденафил 25 мг или эквивалентные дозы других ИФДЭ-5. Возможно увеличение дозы до 50 мг Отсутствие адекватного эффекта. Повторный анализ факторов, влияющих на эффективность препарата Эффект отсутствует Получен адекватный эффект. Продолжение лечения в той же дозе Развитие нежелательных явлений ИФДЭ-5 Уменьшение дозы силденафила до 25 мг или прекращение терапии ИФДЭ-5 Пошаговое увеличение дозы силденафила до 75-100 мг или эквивалентные дозы других ИФДЭ-5 Повторный анализ причин ЭД. Применение другого метода лечения Модификация терапии, усиливающей нежелательные явления ИФДЭ-5 сти таблетка Торнетиса, содержащая 100 мг препара- та, нажатием пальца легко разделяется на 4 равные ча- сти по 25 мг силденафила в каждой. Таким образом, появляется возможность применения у пациента лю- бой из 4 обычно назначаемых дозировок силденафи- ла: 25, 50, 75 или 100 мг. При этом пациенту не требу- ется приобретения таблеток, содержащих различные дозировки силденафила, что удобно и несколько уменьшает его затраты на приобретение лекарства. Таким образом, применение ИФДЭ-5 сегодня являет- ся наиболее эффективным и безопасным способом лечения ЭД, в том числе у пациентов с сопутствующей соматической патологией. Индивидуальный подход к дозированию силденафила и других ИФДЭ-5 (см. ри- сунок) повышает эффективность, безопасность и пе- реносимость их применения при лечении пациентов с ЭД. Торнетис® представляет собой уникальную ле- карственную форму силденафила - делимую на 4 рав- ные части таблетку, позволяющую обеспечить индиви- дуальный подбор дозы у пациентов с сопутствующей ЭД патологией, нарушениями метаболической функ- ции печени и рисками лекарственных взаимодей- ствий.

Об авторах

М. В Пчелинцев

ГБОУ ВПО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Минздрава России

Список литературы

Дополнительные файлы