Novaya fiksirovannaya kombinatsiya nitrendipina i enalaprila v pomoshch' poliklinicheskomu vrachu

Full Text

Ш ирокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) [1] и высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), со- провождающих это заболевание, определяют социаль- ное значение борьбы с повышенным артериальным давлением (АД) [2]. По данным Государственного на- учно-исследовательского центра профилактической медицины, мужчины и женщины, имеющие систоличе- ское АД (САД) 180 мм рт. ст. и более, живут на 10 лет меньше по сравнению с теми, кто имеет систолическое давление менее 120 мм рт. ст. [3]. При этом АГ часто име- ет стертую клинику, высокий процент больных не по- дозревают о своей проблеме и не обращаются к врачу. Но даже при своевременной диагностике лишь около 1/3 пациентов получают адекватное лечение, позво- ляющее достичь и длительно поддерживать целевой уровень АД. В большинстве случаев причиной этого яв- ляется низкая приверженность пациентов лечению. Врачи амбулаторной практики знают, что в повседнев- ной жизни пациенты забывают принимать лекарства, часто им кажется, что таблеток слишком много, и они начинают бояться «лекарственной зависимости», не- редко существенным аргументом для принятия реше- ния о продолжении терапии является стоимость препарата [4]. В последние десятилетия опубликован целый ряд ра- бот, показавший, что приверженность пациентов лече- нию является ключевым фактором успешности анти- гипертензивной терапии и позволяет существенно снизить риск развития ССО независимо от класса при- меняемого препарата [5-8]. Большую роль в повышении комплаентности паци- ентов играет авторитет врача, его умение объяснить пациенту всю пользу регулярной терапии и вероятные опасности неконтролируемого лечения. Однако цейт- нот поликлинического приема в значительной степе- ни ограничивает возможности специалистов. Эффективный путь повышения приверженности па- циентов лечению - создание препаратов длительного действия, позволяющих сократить прием до 1-2 раз в сутки, и использование комбинаций лекарственных средств уже на первом этапе подбора терапии. Очевид- ными преимуществами начала терапии с комбинации является высокая вероятность быстрого достижения целевого АД без потери доверия к врачу при многочис- ленных сменах препаратов. Недавно опубликованный опрос показал, что пациенты, получающие комбини- рованную терапию, реже отказываются от лечения, чем больные, которым назначена любая монотерапия [9]. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ начиная с 2007 г. закрепляется возмож- ность назначения комбинированной терапии пациен- там высокого риска и пациентам с выраженным повы- шением АД уже на первом приеме [10, 11]. Американ- ские эксперты рекомендуют сразу назначать 2 антиги- пертензивных препарата при САД 160 мм рт. ст. и/или диастолическом АД (ДАД) 100 мм рт. ст. [12, 13]. В соот- ветствии с российскими рекомендациями комбинация двух препаратов должна быть предпочтительна у боль- ных АГ 2-3-й степени с высоким или очень высоким риском ССО [14] (табл. 1). В новых Европейских рекомендациях по диагности- ке и лечению АГ 2013 г. [11] схема оптимальных комби- наций претерпела некоторую модификацию в сравне- нии с более ранними версиями (рис. 1). Сохранили свои позиции диуретики: их можно сочетать с блока- Таблица 1. Назначение комбинации из двух антигипертензивных препаратов в качестве первой линии терапии АГ в различных национальных рекомендациях Рекомендации по диагностике и лечению АГ Ситуации, при которых комбинированная терапия предпочтительна для начала лечения ASH/ISH - 2014 [15] САД≥160 мм рт. ст. и/или ДАД≥100 мм рт. ст. JNC 8 - 2014 [12] САД≥160 мм рт. ст. и/или ДАД≥100 мм рт. ст. AHA/ACC/CОC - 2014 [13] САД≥160 мм рт. ст. и/или ДАД≥100 мм рт. ст. ESH/ESC - 2013 [11] Значительное повышение АД или высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск NICE - 2011 [16] - РМОАГ/ВНОК - 2010 [14] АГ 2-3-й степени с высоким или очень высоким риском ССО торами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и блокаторами кальциевых каналов (БКК), а при необходимости и с β-адреноблокаторами (β-АБ). Считается оптимальным сочетание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блока- торов рецепторов к ангиотензину II (БРА) с БКК. К чис- лу неприемлемых комбинаций отнесено совместное назначение ИАПФ и БРА. По данным ряда исследований [17, 18], наиболее по- пулярной комбинацией в нашей стране является соче- тание блокатора РААС и диуретика. Тем не менее мно- гие эксперты считают предпочтительной комбинацию ИАПФ с БКК [16]. В исследовании ACCOMPLISH [19] бы- ло продемонстрировано, что комбинация ИАПФ+БКК превзошла комбинацию ИАПФ+диуретик по сниже- нию риска развития ССО на 20%, несмотря на сходное снижение уровня офисного АД. Сопоставимость конт- роля АД была подтверждена и в субисследовании с ис- пользованием суточного мониторирования АД (СМАД) [20]. Комбинированная терапия ИАПФ и дигидропири- диновым БКК была более эффективна в профилактике ССО, чем комбинация β-АБ и диуретика в исследовании ASCOT-BPLA [21]. В последние годы [11, 12] особое место уделяется фиксированным комбинациям препаратов (ФКП). В первую очередь это связано с повышением привер- женности пациентов лечению при уменьшении коли- чества таблеток, принимаемых в течение дня. По дан- ным метаанализа S.Bangalore и соавт. [22], ФКП умень- шает риск несоблюдения режима приема терапии на 26% в сравнении со свободной комбинацией лекарст- венных средств. Кроме того, наличие ФКП уменьшает вероятность назначения нерациональных сочетаний. Рекомендация по предпочтительному использованию лекарственных форм, содержащих фиксированные дозы двух антигипертензивных препаратов, получила одобрение европейских экспертов и имеет достаточно высокий класс доказанности - IIb B [11]. Антигипертензивные препараты, объединенные в фиксированную комбинацию, должны обладать взаи- модополняющими механизмами действия в отноше- нии снижения АД и в идеале нивелировать побочные эффекты друг друга. В состав новой на российском рынке ФКП Энанорм вошли ИАПФ эналаприл (10 мг) и дигидропиридино- вый БКК нитрендипин (20 мг). Разные точки приложе- ния обеспечивают фармакологический синергизм этих препаратов в отношении влияния на патогенез АГ. ИАПФ уменьшает активность фермента, который ката- лизирует переход неактивного ангиотензина I в актив- ный ангионтензин II, оказывающий выраженный вазо- прессорный эффект, а также замедляет распад мощного вазодилататора брадикинина. Под действием энала- прила уменьшаются продукция минералокортикоидов, активность симпатоадреналовой системы, снижаются реабсорбция натрия и выведение калия. Механизм действия БКК заключается в неконкурентном блокиро- вании потенциалзависимых кальциевых каналов L-ти- па. Это приводит к снижению трансмембранного по- тока ионов кальция и уменьшению общего количества ионов кальция, достигающих внутриклеточных струк- тур. В результате ослабляется кальций-кальмодулинза- висимая активация киназы легких цепей миозина, уменьшается их фосфорилирование, снижается актин- миозин-аденозинтрифосфатазная активность, что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток со- судистой стенки. В результате происходит стойкое снижение тонуса артерий и артериол, уменьшается об- щее периферическое сосудистое сопротивление. Эффективность комбинации двух препаратов из разных классов антигипертензивных средств была продемонстрирована в метаанализе, включавшем бо- лее 40 исследований. Такой подход увеличивал сте- пень снижения АД и число ответивших на лечение сильнее, чем повышение дозы одного препарата [23]. Совместный анализ испытаний ENIAS I и II показал лучший результат ФКП эналаприла и нитрендипина по сравнению с каждым из ее компонентов. Перевод пациентов с монотерапии эналаприлом или нитрен- дипином на их комбинацию увеличил долю «ответчи- ков» (ДАД<90 мм рт. ст. или снижение на 10 мм рт. ст.; САД<140 мм рт. ст. или снижение на 20 мм рт. ст.) на 14% [24]. В исследовании МАРА [25] фиксированная комбинация ИАПФ эналаприла и БКК нитрендипина превзошла по антигипертензивному эффекту комби- нацию БРА лозартана и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) в стандартных дозах (рис. 2). В этой же работе СМАД подтвердило эффективность снижения АД на терапии Энанормом как в дневное, так и в ночное вре- мя (рис. 3). Рис. 2. Среднее снижение офисного САД и ДАД на комбинациях лозартан (50 мг) + ГХТ (12,5 мг) и эналаприл (10 мг) + нитрендипин (20 мг). Рис. 1. Возможные комбинации антигипертензивных препаратов. β-АБ Тиазидные диуретики БРА Рис. 3. Среднее снижение дневного и ночного САД и ДАД на терапии Энанормом и комбинацией лозартан + ГХТ, применяемыми 1 раз в сутки (данные СМАД). Другие антигипертен- зивные препараты БКК ИАПФ Наиболее предпочтительные комбинации Комбинации, используемые с некоторыми ограничениями Возможные, но наименее изученные комбинации Нерекомендованная комбинация Отличия в механизмах действия ИАПФ и БКК опре- деляют более низкую частоту развития побочных эф- фектов при их совместном применении. ИАПФ, вызы- вая дилатацию посткапиллярных венул, снижают гид- ростатическое давление в капиллярах, тем самым предотвращая отеки голеней, возникающие на фоне приема дигидропиридинов вследствие дилатации пре- капиллярных артериол и повышения внутрикапилляр- ного давления. Уменьшая активность симпатоадрена- ловой системы, ИАПФ уменьшают вероятность разви- тия тахикардии, развивающейся при приеме БКК. По данным метаанализа, включившего 17 206 пациентов (средний возраст 56 лет, из них 55% мужчины), при со- четанном использовании БКК с блокаторами РААС ве- роятность развития периферических отеков снижа- лась на 38% (р<0,00001) в сравнении с монотерапией БКК, а количество отмен БКК сокращалось больше чем в 2 раза [26]. Обращает на себя внимание, что ИАПФ были значительно более эффективны, чем БРА, в сни- жении риска развития отеков (относительный риск 0,74, 95% доверительный интервал 0,64-0,84, р<0,0001). В исследовании ENEAS II [25] было показано, что после присоединения к нитрендипину эналаприла ча- стота отеков снизилась в 3 раза в сравнении с терапией одним нитрендипином. Интересные данные были представлены A.Benetos и соавт. в отношении «генетического синергизма» Рис. 4. Динамика СПВ на терапии БКК нитрендипином и ИАПФ периндоприлом: а - у носителей аллеля АА гена АТ-РI; б - у носителей аллелей АС и СС гена АТ-РI. а нитрендипина и ИАПФ [27]. Известно, что ИАПФ обла- дают положительным действием на жесткость артерий независимо от степени снижения АД [28-30]. Более то- го, в ряде исследований было показано, что полимор- физм генов, кодирующих разные компоненты РААС, ассоциирован со структурно-функциональными изме- нениями сосудистой стенки [31, 32]. A.Benetos и соавт. изучали влияние ИАПФ периндоприла на скорость пульсовой волны (СПВ), основного показателя жестко- сти магистральных артерий, у пациентов с АГ и различ- ными аллельными вариантами гена рецептора 1-го ти- па ангиотензина-II (АТ-РI). Нитрендипин был, по сути, выбран как препарат контроля. Действительно, при со- поставимом антигипертензивном эффекте во всех группах на фоне длительной терапии ИАПФ имели ме- сто существенные различия в снижении СПВ - оно бы- ло в три раза большим у носителей аллеля С в сравне- нии с гомозиготами АА. Нитрендипин же, наоборот, оказывал более выраженное положительное действие на эластичность сосудов у АА-гомозигот, практически не оказывая влияния на носителей аллеля С (рис. 4). Неожиданные результаты, выявившие зависимость влияния нитрендипина на жесткость магистральных артерий от полиморфизма гена АТ-РI, не нашли в на- стоящее время окончательного объяснения. Однако данные этой работы показали, что совместное на- значение нитрендипина с ИАПФ может быть эффек- тивным в отношении снижения АД и улучшения эла- стичности артерий у больных АГ с любым аллельным вариантом гена АТ-РI. В более поздних работах также были показаны пре- имущества влияния комбинированной терапии БКК и ИАПФ на жесткость магистральных сосудов и другие маркеры поражения органов-мишеней (функция эн- 25 АА 20 СПВ, м/с 15 10 *p<0,01; **p<0,001 дотелия, микроальбуминурия) в сравнении с моноте- рапией этими препаратами [33]. Клинический синергизм препаратов из групп БКК и ИАПФ проявляется и в их способности снижать риск развития ССО. ИАПФ превзошли БКК по предот- вращению риска развития хронической сердечной не- достаточности [34], кроме того, этому классу препара- тов принадлежит первенство в отношении снижения вероятности развития острого инфаркта миокарда [35] и сахарного диабета типа 2 (СД 2) [36]. В то же время в метаанализе, включившем 175 634 больных с АГ, было показано, что риск инсульта был достоверно ниже в группе БКК дигидропиридинового ряда, чем при прие- ме других препаратов, независимо от степени сниже- ния АД [37]. Говоря о ФКП эналаприла и нитрендипина, необхо- димо подробнее остановиться на исследовании Syst- 12,2±0,6 10,8±0,6* 12,5±0,4 11,5±0,3* 5 Исходно Нитрендипин Исходно ИАПФ б 25 АС+СС Eur. В ходе основного рандомизированного двойного слепого исследования (Syst-Eur I) 4695 больных в воз- Рис. 5. Снижение риска развития инсульта в исследовании Syst-Eur I. Снижение риска фатального Число фатальных и нефатальных инсультов на 1 тыс. пациенто-лет 20 6 5 4 15 СПВ, м/с 3 и нефатального инсульта -42% риска инсульта 10 13,9±0,8 13,9±0,9 14,4±1,0 11,5±0,7** 5 2 1 p=0,003 0 1 2 3 4 Годы Плацебо Активная терапия* Исходно Нитрендипин Исходно ИАПФ *Нитрендипин с возможным добавлением эналаприла и/или ГХТ. Рис. 6. Снижение смертности в исследовании Syst-Eur: а - общая смертность; б - сердечно-сосудистая смертность. а Комбинация Конечные точки/100 пациентов 14 Монотерапия 12 10 8 6 4 2 HR 0,54 (0,39-0,75) б Конечные точки/100 пациентов 10 8 6 4 2 Комбинация Монотерапия HR 0,65 (0,43-0,98) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Наблюдение, годы 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Наблюдение, годы p=0,0002 p=0,039 Рис. 7. Данные клинического исследования для подбора оптимальной дозы фиксированной комбинации эналаприла и нитрендипина. Нитрендипин, мг 20 10 5 20 Эналаприл, мг 10 расте более 60 лет с изолированной систолической АГ получали либо нитрендипин (10-40 мг/сут) с возмож- ным добавлением эналаприла (5-20 мг/сут) и ГХТ (12,5-25 мг/сут), либо плацебо. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку в ходе 4 промежу- точных анализов в группе нитрендипина было выявле- но статистически значимое снижение частоты разви- тия инсульта на 42% (рис. 5) и ССО в целом на 31% [38]. После досрочного завершения исследования Syst- Eur I 3517 больных (как из группы нитрендипина, так и из группы плацебо) согласились принять участие в открытом исследовании Syst-Eur II, где всем пациен- там был назначен нитрендипин [39]. Общая продол- жительность наблюдения за больными, принимавши- ми участие в Syst-Eur I и Syst-Eur II, составила в среднем 6,28 года. За время исследования Syst-Eur I среднее САД, изме- ряемое в положении сидя, снизилось со 173,8 до 151,3 и 161,7 мм рт. ст. в группах нитрендипина и плацебо соответственно. За время исследования Syst-Eur II в подгруппе больных, которые в ходе основного иссле- 5 Нитрендипин, мг Эналаприл, мг Снижение ДАД 20 10 -14,3 20 20 -12,5 20 5 -12,5 0 20 -10,9 10 20 -10,7 10 10 -10,3 Плацебо Наиболее выраженное снижение. Плацебо дования также принимали нитрендипин, отмечено дальнейшее снижение САД до 141,3 мм рт. ст. В подгруп- пе больных, которые в ходе исследования Syst-Eur I принимали плацебо, а затем начали принимать нит- рендипин, САД снизилось почти до такого же уровня - 142,1 мм рт. ст. Снижение САД до целевого уровня (150 мм рт. ст. и менее) было достигнуто у 80% больных. Результаты анализа обобщенных данных, получен- ных в ходе исследований Syst-Eur I и Syst-Eur II, свиде- тельствуют о сохранении раннего положительного эффекта нитрендипина. При длительном наблюдении отмечено статистически значимое снижение частоты развития инсульта на 28% (p=0,01). Следует отметить, Таблица 2. Антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации ИАПФ эналаприла и БКК нитрендипина: динамика АД после 3 мес лечения по сравнению с исходным уровнем Среднее снижение САД, мм рт. ст. Среднее снижение ДАД, мм рт. ст. Испания (n=6354) -26,5 -14,9 Германия (n=13 946) -29,5 -14,5 Австрия (n=1262) -28,9 -13,5 Нежелательная реакция Частота, % Отеки 4,4 Покраснение лица 2,5 Головная боль 1,8 Кашель 0,8 Другое (головокружение, гипотензия, тахикардия) 4,7 Таблица 3. Нежелательные реакции в исследовании CENIT что к концу исследования Syst-Eur II частота развития инсульта была сходной в подгруппах больных, кото- рые в ходе основного исследования получали нитрен- дипин или плацебо. Частота развития инсульта в под- группе больных, продолжавших принимать нитренди- пин, за время исследования Syst-Eur II оказалась даже ниже, чем за время исследования Syst-Eur I. Сходные данные были получены и при анализе ча- стоты развития ССО: при длительном наблюдении от- мечено статистически значимое снижение частоты развития ССО на 15% (p=0,03). Субанализ клинических исходов у пациентов с СД 2 в исследованиях Syst-Eur показал снижение смертности от сердечно-сосудистых причин на 70% (р<0,001), рис- ка развития инсульта - на 69% (р=0,02) [40]. Таким об- разом, в группе наибольшего риска - пожилые пациен- ты с СД 2 и изолированной систолической АГ - эффек- тивность активной терапии была выше, чем в исследуе- мой популяции в целом. Взаимодополняющее действие эналаприла и нит- рендипина было подтверждено при анализе «досмотра» Syst-Eur, опубликованного в 2010 г. [41]. Результаты, полученные при сравнении эффективности комбини- рованной терапии и монотерапии, показали статисти- чески значимое снижение общей смертности на 46% и смертности от сердечно-сосудистых причин на 35% при совместном назначении ИАПФ и БКК (рис. 6). Таким образом, присоединение эналаприла позволило не только добиться контроля АД, но и улучшить про- гноз АГ у пожилых пациентов по сравнению с моноте- рапией нитрендипином и плацебо. Однако обсуждая очевидные достоинства ФКП, нельзя обойти и связанные с их назначением пробле- мы: оригинальные ФКП часто бывают более дороги- ми, чем аналогичные свободные комбинации; кроме того, их использование подразумевает меньшую гиб- кость в изменении дозы отдельных компонентов. Энанорм находится в том ценовом диапазоне, кото- рый считают для себя приемлемым 39% пациентов с АГ, согласно результатам исследования ПИФАГОР III [42]. Он зарегистрирован в Российской Федерации в одной дозировке - 10 мг эналаприла и 20 мг нитрен- дипина. Эта доза была подобрана в результате клини- ческих исследований [43], показавших ее наиболь- шую эффективность и безопасность из 16 других до- зовых комбинаций (снижение ДАД на 14,3 мм рт. ст. и САД на 16,9 мм рт. ст.); рис. 7. Пострегистрационные испытания ФКП эналаприла и нитрендипина, включившие в общей сложности 21 562 пациента с АГ, проводились в Испании, Герма- нии и Австрии [44-46]. Динамика АД на фоне 3-месяч- ной терапии представлена в табл. 2. Средний возраст пациентов, включенных в исследо- вание в Испании (исследование CENIT), составил 62,8±10,7 лет. Это были больные с неконтролируемой АГ (выше 140/90 мм рт. ст.; для пациентов с СД - выше 130/85 мм рт. ст.) на монотерапии или комбинирован- ной терапии (кроме комбинации эналаприла и нит- рендипина), а также пациенты с плохой переноси- мостью ранее назначенной антигипертензивной тера- пии. Среднее снижение САД после 3 мес терапии соста- вило 26,5 мм рт. ст., ДАД - 14,9 мм рт. ст. (см. табл. 2). Число пациентов, ответивших на лечение, составило 48% после 1 мес лечения и 73% после 3 мес. Добавление 3-го антигипертензивного препарата понадобилось только у 12% пациентов. Процент зарегистрированных нежелательных явлений (табл. 3) был небольшим, а ха- рактер их предсказуемым. Отрицательного влияния терапии ФКП эналаприла и нитрендипина на уровень глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и характер ли- пидного спектра выявлено не было [44]. Заключение Новая фиксированная комбинация ИАПФ эналаприла и БКК нитрендипина показала высокую антигипер- тензивную эффективность, органопротективные свой- ства и положительное влияние на прогноз АГ у пациен- тов старше 60 лет в рандомизированных клинических исследованиях. Это обстоятельство заставляет врачей рассматривать ее в качестве терапии 1-й линии для больных АГ 2-3-й степени, а также при выборе опти- мальной комбинации препаратов, когда имеет место недостаточная эффективность монотерапии. Хорошая переносимость Энанорма, низкий процент побочных эффектов и его фармакоэкономические характери- стики дают основания предполагать, что эта фиксиро- ванная комбинация обеспечит высокую привержен- ность лечению амбулаторных пациентов.

About the authors

Ya. A Orlova

References

Supplementary files