Терапия хронической обструктивной болезни легких: возможности индакатерола
- Авторы: Княжеская Н.П.1
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москва
- Выпуск: Том 16, № 11 (2014)
- Страницы: 13-17
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94137
- ID: 94137
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Число пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), значительно выше, чем зарегистрировано в лечебных учреждениях. Поздняя диагностика ХОБЛ - одна из актуальных проблем, так как при ранних стадиях болезни пациенты долгое время считают себя здоровыми людьми, а ее симптомы (кашель, отделение мокроты и появление одышки при физической нагрузке) объясняют другими причинами. Следует подчеркнуть, что ХОБЛ является не только большой медицинской проблемой, но и крайне сложной социальной проблемой, заключающейся в высокой степени социальной дезадаптации пациентов преимущественно пожилого возраста. Одно из центральных мест в фармакотерапии ХОБЛ занимают бронхолитики, применение которых позволяет уменьшить выраженность одышки и увеличить толерантность к физической нагрузке. В настоящее время в клинической практике стал широко применяться представитель класса b2-агонистов с быстрым и ультрадлительным (24-часовым) действием - индакатерол (Онбрез® Бризхалер®). Важной особенностью препарата является высокая кардиобезопасность. Применение препарата Онбрез® Бризхалер® позволит снизить количество обострений, увеличить толерантность к физической нагрузке, повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ.
Полный текст
Актуальность Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) следует рассматривать как чрезвычайно серь- езную социальную и медицинскую проблему. Ежегод- но от ХОБЛ умирают 200-300 тыс. человек в Европе и 2,74 млн населения в мире, прогнозируется, что к 2020 г. ХОБЛ выйдет на 3-е место среди причин смер- ти и обусловит 4,7 млн смертей в год [1-4]. Основной причиной развития ХОБЛ является курение табака, хотя выделяют и другие факторы риска: производ- ственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха атмосферы и внутри жилищ, рецидивирую- щую инфекцию респираторного тракта, низкий со- циально-экономический уровень, генетическую предрасположенность, гиперреактивность дыхатель- ных путей, нарушение роста и развития легких [5, 6]. Во время курения образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспали- тельными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксидативный стресс приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, ги- перинфляции и нарушает местный иммунный ответ [7, 8]. Действие медиаторов воспаления и продуктов оксидативного стресса и гипоксемия не ограничи- ваются легочной тканью: скелетная мускулатура те- ряет мышечную массу и силу, а сами миоциты подвер- гаются выраженным дистрофическим изменениям, что приводит к ограничению физической нагрузки у больных ХОБЛ. Физическая нагрузка данной категории пациентов сопровождается одышкой - симптомом, который нередко впервые заставляет пациента обратиться к врачу. По мере прогрессирования заболевания одышка про- грессирует, что в свою очередь заставляет пациентов снижать уровень физической активности. Так, в клини- ческих исследованиях было показано, что уровень фи- зической активности у больных ХОБЛ был значитель- но снижен даже на начальной стадии заболевания [9]. Взаимозависимость появления одышки при физиче- ской нагрузке и вследствие этого - снижение самой физической активности представляет собой «пороч- ный круг», в котором происходит постепенное ухудше- ние симптомов заболевания, влекущее за собой все ме- нее подвижный образ жизни и как следствие - сниже- ние качества жизни пациента [10]. B.Waschki и соавт. продемонстрировали, что снижение уровня физиче- ской активности и уменьшение количества пройден- ных шагов в день сопровождается повышением отно- сительного риска смерти. Таким образом, объективно измеренные показатели физической активности имеют важное прогностическое значение при оценке смертности от ХОБЛ [11]. Очевидно также, что одышка при нагрузке и мало- подвижный образ жизни оказывают системное влия- ние на пациентов с ХОБЛ. В снижение физической толерантности вовлечены такие факторы, как огра- ничение вентиляции, нарушения газообмена и сер- дечно-сосудистой деятельности, дисфункция дыха- тельной и скелетной мускулатуры. Дисфункция пери- ферических мышц может быть связана с малоподвиж- ным образом жизни, системным воспалением, окис- лительным стрессом, нарушением газообмена и уменьшением мышечной массы [10]. Кроме того, у па- циентов с тяжелым течением ХОБЛ отмечен высокий риск переломов и снижения плотности костной тка- ни [12]. Патофизиологические аспекты одышки Развитие одышки при физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ связано с изменением физиологических объемов легких. Уменьшение эластического сопротив- ления паренхимы вследствие эмфизематозных изме- нений ведет к спаданию бронхиол, в результате фор- мируются «воздушные ловушки», что приводит к уве- личению общего объема легких - гиперинфляции. По мере прогрессирования заболевания общий объем легких увеличивается, в то время как функциональная жизненная емкость и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) снижаются [9, 13]. Физическая нагрузка у здорового человека вызывает увеличение дыхательного объема, тогда как функциональная оста- точная емкость легких изменяется лишь незначитель- но. А у пациентов с ХОБЛ физическая нагрузка приво- дит к резкому увеличению функциональной остаточ- ной емкости на фоне уменьшения емкости вдоха (ди- намическая гиперинфляция) [9]. По мере прогрессиро- вания заболевания гиперинфляция увеличивается, что приводит в свою очередь к уплощению диафрагмы, тем самым затрудняя маневр выдоха, усиливая одышку и отрицательно влияя на сердечно-сосудистую дея- тельность. Концепция гиперинфляции как ведущей причины нарушения функции легких важна для понимания стра- тегии терапии, направленной на коррекцию легочных объемов при помощи длительно действующих бронхо- литиков (ДДБД). Препараты этого класса в отличие от короткодействующих бронходилататоров поддержи- вают воздухоносные пути в состоянии дилатации в течение всего периода дозирования, предотвращая формирование воздушной ловушки. Нормализуя объе- мы легкого, ДДБД снижают давление на диафрагму и уменьшают дискомфорт при выполнении физической активности [14]. Предполагается, что именно стойкое уменьшение гиперинфляции объясняет снижение ча- стоты и тяжести обострений при терапии ДДБД. Со- гласно международным рекомендациям ДДБД превос- ходят короткодействующие препараты по улучшению функциональных показателей легких, снижению одышки и качества жизни пациентов [15]. Индакатерол - b2-агонист ультрадлительного действия в терапии ХОБЛ Основные цели лечения больных ХОБЛ четко сфор- мулированы в международной программе «GOLD: ди- агностика, лечение и профилактика хронической об- структивной болезни легких», созданной на основе принципов доказательной медицины [1]. Они направ- лены на предупреждение прогрессирования болезни, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение симптоматики, улучшение качества жиз- ни, профилактику и лечение обострений и осложне- ний. При всех стадиях рекомендуются противогрип- позная вакцинация, исключение факторов риска, при этом наиважнейшее значение имеет отказ от курения. Еще раз следует отметить, что именно повышение то- лерантности к физической нагрузке является одной из ключевых задач терапии ХОБЛ. На сегодняшний день не существует однозначных рекомендаций по выбору отдельных классов бронхо- литиков для регулярной терапии пациентов с ХОБЛ в стабильном состоянии. Эксперты, принимавшие уча- стие в создании GOLD, считают, что выбор между дли- тельно действующими b2-агонистами, М-холинолити- ками или совместным применением этих препаратов должен проводиться индивидуально, с учетом персо- нальных особенностей ответа на терапию, доступно- сти этих лекарственных препаратов, риска нежелательных реакций [1]. Клинические исследования пока- зали высокую эффективность b2-агонистов длительно- го действия в терапии ХОБЛ. Препараты этого класса положительно влияют на динамику симптомов и каче- ство жизни больных ХОБЛ, обладая при этом высокой кардиоваскулярной безопасностью. Индакатерол (Онбрез® Бризхалер®) - первый пред- ставитель класса b2-агонистов ультрадлительного (24-часового) действия. Молекула индакатерола со- стоит из гидрофильной головной группы (такой же, как у формотерола), что обеспечивает скорость на- ступления эффекта, и липофильного хвоста, более ри- гидного и короткого по сравнению с таковым у сальме- терола. Препарат имеет высокое сродство с липидны- ми рафтами мембраны клетки [16-19]. Задерживаясь в них, индакатерол способен действовать 24 ч, тем са- мым позволяя использовать его 1 раз в сутки. В работе D.Lombardi (2009 г.) [20] было отмечено, что сродство индакатерола c липидными рафтами более чем в 2 раза выше, чем у сальметерола. Показано, что индакатерол является частичным агонистом, однако по отношению к изопреналину он в большей степени полный агонист (73%), чем сальметерол (38%). К тому же он обладает вдвое большей внутренней симпатомиметической ак- тивностью, чем сальбутамол или сальметерол. Такой профиль фармакологической активности объясняет, почему индакатерол не вызывает тахифилаксии и не блокирует бронхорасширяющее действие коротко- действующих b2-адреномиметиков [20]. Профиль активности (24-часовой) является значительным преимуществом не только благодаря удобству применения и повышению комплаенса пациентов, но и, как было описано, ультрадлительное 24-часовое дей- ствие бронхолитика положительно влияет на умень- шение гиперинфляции и нормализацию объема лег- ких. Поддержание воздухоносных путей в максималь- но дилатированном состоянии в течение всего перио- да дозирования, известное как феномен «фармаколо- гического стентирования», предотвращает возникно- вение воздушных ловушек, обеспечивая стойкое уве- личение ОФВ1 и емкости вдоха [21]. К настоящему времени индакатерол имеет обширную доказательную базу эффективности и безопасно- сти в терапии ХОБЛ. Программа INERGIZE включала в себя 4 основных исследования III фазы: INVOLVE, IN- HANCE, INLIGHT-1, INLIGHT-2. Кроме того, были завер- шены 11 исследований, подтвердившие эффектив- ность индакатерола по влиянию на легочную функ- цию, показатели одышки, качество жизни, частоту ис- пользования короткодействующих препаратов, риск обострений, а также его безопасность [22-25]. Улучшение функции легких было продемонстриро- вано в 6-месячном клиническом исследовании INLIGHT-2, рандомизированном двойном слепом пла- цебо-контролируемом исследовании с участием 1002 пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести. Индакатерол (150 мкг 1 раз в сутки) сравни- вали с сальметеролом (50 мкг 2 раза в сутки) и плаце- бо. Уже на 2-й день терапии бронхолитический эф- фект в группе индакатерола был достоверно более вы- раженным по сравнению с плацебо, ОФВ1 составил 1,43 и 1,3 л соответственно; разница была клинически значимой. На 12-й неделе терапии бронхолитический эффект индакатерола достоверно превосходил тако- вой не только при использовании плацебо, но и саль- метерола. Достоверное превосходство индакатерола в улучшении функции легких по сравнению с сальмете- ролом сохранялось до 26-й недели терапии [23]. В исследовании INVOLVE (годичное рандомизиро- ванное двойное слепое плацебо-контролируемое ис- следование пациентов с очень тяжелым ХОБЛ) досто- верное превосходство индакатерола над формотеро- лом в улучшении функции легких сохранялось до 52 нед [24]. Также было показано преимущество инда- катерола по влиянию на одышку, оцененную по пока- зателю TDI, по сравнению с сальметеролом (INLIGHT 2) [23], формотеролом (INVOLVE) [24] и тиотропием (INHANCE) [25]. Для изучения влияния индакатерола на гипер- инфляцию и толерантность к физической нагрузке было проведено двойное слепое рандомизированное исследование INABLE. В ходе 3-недельного периода оценивались спирометрические показатели и пере- носимость субмаксимальной (75% от максимальной) нагрузки на велоэргометре у пациентов со среднетя- желой и тяжелой ХОБЛ (рис. 1, 2). Исследование про- демонстрировало, что индакатерол достоверно уве- личивал емкость вдоха как в покое, так и после на- грузки, свидетельствуя о снижении гиперинфляции, а также значимо повышал толерантность к нагрузке уже в 1-й день и после 3 нед применения. На основа- нии полученных результатов был сделан вывод, что уменьшение гиперинфляции является важным факто- ром, обеспечивающим повышение физической выно- сливости [26]. Исследователи также предположили, что повышение толерантности к нагрузке объясняет улучшение качества жизни, выявленное в ходе преды- дущих, более продолжительных исследований паци- ентов, принимавших индакатерол. Однако оценка функциональных параметров, характеризующих то- лерантность к физическим нагрузкам, демонстриру- ет, какие нагрузки пациент в состоянии выполнять теоретически. В то же время особенно важным пред- ставляется понимание, какой объем нагрузок выпол- няет в течение дня пациент с ХОБЛ на самом деле (ра- бота по дому, профессиональные обязанности и дру- гие виды активности). H.Watz и соавт. в рандомизированном перекрестном исследовании оценили влияние терапии индакатеро- лом 150 мкг на физическую активность у пациентов со среднетяжелой ХОБЛ (средний ОФВ1=64%). Физиче- ская активность оценивалась по количеству шагов, пройденных в день, а также времени, в течение которо- го пациент выполнял как минимум умеренную физи- ческую нагрузку, и регистрировалась с помощью сен- сорного акселерометра. Было показано, что на фоне терапии индакатеролом количество пройденных шагов за день увеличилось на 722, а время выполнения умеренной нагрузки - на 28 мин в день по сравнению с плацебо (р=0,019 и р=0,017 соответственно). Результаты коррелировали с улучшением показателей легочной гиперинфляции: пиковая емкость вдоха увеличилась на 210 мл по сравнению с плацебо [27]. Учитывая, что значительное ограничение физической активности наблюдается уже у пациентов со среднетяжелой ХОБЛ, важно пред- отвратить снижение двигательной активности, кото- рое, как было показано ранее, является важным пре- диктором смерти у больных с данной нозологией [11]. Важно подчеркнуть, что увеличение толерантности к физической нагрузке не только существенно улучшает течение заболевания, но и расширяет возможность физической реабилитации пациентов с ХОБЛ [26]. Было показано, что индакатерол достоверно умень- шал потребность в ингаляционных b2-агонистах корот- кого действия и снижал риск обострений ХОБЛ (уве- личение времени до следующего обострения). В свод- ном анализе трех крупных исследований III фазы, вхо- дивших в программу клинической разработки индака- терола, были изучены влияние индакатерола на время до первого обострения ХОБЛ и частоту обострений в течение 6 мес (по сравнению с плацебо). Известно, что обострения ХОБЛ отрицательно сказываются на каче- стве жизни, уменьшают выживаемость больных и соз- дают значительную нагрузку на систему здравоохране- ния. Индакатерол, применяемый в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки, статистически значимо снижал риск и ча- стоту обострений, что является важнейшим результа- том лечения ХОБЛ [28]. Особенно важно заметить, что, имея существенные преимущества, индакатерол обладает благоприятным профилем безопасности, сопоставимым и даже превы- шающим таковые у других ДДБД, в том числе в отноше- нии сердечно-сосудистой системы. Профиль кардио- безопасности индакатерола целенаправленно рас- сматривался в исследовании на здоровых доброволь- цах. В этом исследовании приняли участие 404 челове- ка, которые были рандомизированы и получали инда- катерол (150 мкг, n=108; 300 мкг, n=108; 600 мкг, n=54; плацебо, n=107; или плацебо/моксифлоксацин как препарат, значимо увеличивающий интервал QT для подтверждения высокой чувствительности исследова- ния; n=27). Больные (388 человек) завершили исследо- вание. По данным этого исследования, не отмечалось клинически значимого увеличения интервала QTc [29]. Индакатерол не увеличивал риск кардио- и церебро- васкулярных событий по сравнению с плацебо. Это ис- следование также подтверждает отсутствие проарит- могенного потенциала индакатерола. В других рандо- мизированных исследованиях, которые оценивали профиль безопасности индакатерола по значению ин- тервала QTc, все показатели, связанные с профилем кардиологической безопасности, соответствовали данным групп сравнения [30-32]. Среди побочных эффектов, связанных с приемом, за- регистрировано, что в среднем у 17-20% пациентов возникал спорадический кашель, который начинался в течение 15 с после ингаляции и продолжался не более 5 с. Этот кашель обычно хорошо переносился пациента- ми и не приводил к прекращению участия больного в исследованиях. Данных о том, что постингаляционный кашель связан с бронхоспазмом, осложнениями, уве- личением тяжести заболевания или снижением эффек- тивности лечения, нет [31]. Особенности приема В клинических исследованиях была продемонстрирована одинаковая эффективность однократного ут- реннего или вечернего приема индакатерола. Однако в последние несколько лет все чаще в медицинской ли- тературе уделяется внимание ранним утренним симп- томам и их влиянию на течение ХОБЛ [33, 34]. Именно поэтому для пациентов с ХОБЛ немаловажным являет- ся возможность произвести «первый вдох» сразу после ночного просыпания, что обеспечивает уменьшение симптомов в течение дня, а самое главное, увеличивает и сохраняет толерантность к физической нагрузке. Следовательно, Онбрез® Бризхалер® стоит рекомендо- вать пациентам принимать именно утром, после про- буждения. Заключение Индакатерол - b2-агонист ультрадлительного дей- ствия, обеспечивает наступление бронхолитического эффекта в течение 5 мин после ингаляции и макси- мальную бронходилатацию в течение 24 ч и более при применении 1 раз в сутки. Кроме того, к препарату не формируется тахифилаксии. Его использование в ка- честве монотерапии или в комбинации с ингаляцион- ными глюкокортикостероидами и М-холинолитиками будет способствовать увеличению функции внешнего дыхания, повышению толерантности к физическим нагрузкам и улучшению качества жизни пациентов с ХОБЛ [35]. Помимо высокой эффективности препарат имеет высокий профиль безопасности, в том числе и кардиоваскулярный. Для высокой эффективности препарата важную роль играет также и достаточное устройство, которое долж- но гарантировать доставку в орган-мишень (легкие) нужную дозу препарата при минимальных потерях. Индакатерол выпускается в капсулах, доставляется в дыхательные пути с помощью устройства Бризхалер®. Это простой в использовании, компактный прибор. Для пациентов очень важно осознавать правильность применения ингаляционного препарата, что в свою очередь повышает приверженность терапии. Приме- нение Бризхалера подтверждает, что доза принята, зву- ковым сигналом (при вдохе раздается характерное жужжание), пациент ощущает сладковатый вкус по- рошка (лактозы), видит по окончании ингаляции, что капсула пуста. В итоге осуществляется звуковой, вкусо- вой и визуальный контроль. Таким образом, выраженная клиническая эффектив- ность, быстрое начало действия, стабильная и длитель- ная (24 ч) бронходилатация, повышение толерантно- сти к физической нагрузке, а также высокая кардиовас- кулярная безопасность, преимущества достаточного устройства и однократное суточное применение - все это позволяет индакатеролу занять особое место как в моно-, так и в комбинированной терапии пациентов с ХОБЛ.×
Об авторах
Надежда Павловна Княжеская
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москваканд. мед. наук, доц. каф. пульмонологии факультета усовершенствования врачей
Список литературы
- Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. http://www.goldcopd.org/
- European Lung Foundation. COPD Burden in Europe. 2009 www.european-lung-foundation.org
- Lopez A.D, Shibuya K, Rao C et al. Chronic Obstructive Lung Disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006; 27 (1): 188-207.
- Murray C.J, Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349 (9064): 1498-504.
- Респираторная медицина. Руководство. Под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2007.
- Anthonisen N.R, Connett J.E, Murray R.P and The Lung Health Study Research Group. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 675-9.
- Чучалин А.Г. Система оксиданты и антиоксиданты и пути коррекции. Пульмунология. 2004; 4: 111-5.
- Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2000; 5: 27-31.
- Thomas M, Decramer M, O’Donnell D.E. No room to breathe: the importance of lung hyperinflation in COPD. Prim Care Respir J 2013; 22 (1): 101-11.
- Reardon J.Z, Lareau S.C, Zuwallack R. Functional status and quality of life in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2006; 119: 32-7.
- Waschki B, Kirsten A, Holz O et al. Physical activity is the strongest predictor of all - cause mortality in patients with COPD: a prospective cohort study. Chest 2011; 140 (2): 331-42.
- Rytila P, Rehn T, Ilumets H et al. Increased oxidative stress in asymptomatic current chronic smokers and GOLD stage 0 COPD. Respir Res 2006; 28 (7): 69.
- Dellaca R.L, Pompilio P.P, Walker P.P et al. Effect of bronchodilation on expiratory flow limitation and resting lung mechanics in COPD. Eur Respir J 2009; 33 (6): 1329-37.
- Thomas M et al. No room to breathe: the importance of lung hyperinflation in COPD. Prim Care Respir J 2013; 22 (1): 101-11; Rossi review 2014.
- Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: astatement of the American Thoracic Society and European Respiratory Society. American Thoracic Society, European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 629-34.
- Naline E, Trifilieff A, Fairhurst R.A et al. Effect of indacaterol, a novel long - acting b2 - adrenoceptor agonist, on human isolated bronchi. Eur Respir J 2007; 29: 575-81.
- Battram C, Charlton S.J, Cuenoud B et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl - indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (indacaterol), a novel inhaled b2-adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther 2006; 317: 762-70.
- Sturton R.G, Trifilieff A, Nicholson A.G, Barnes P.J. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled b2-adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision - cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 270-5.
- Mihăltan F. Indacaterol - a new hope for maximising bronchodilation? Pneumologia 2011; 60 (1): 21-5.
- Lombardi D, Cuenoud B, Krämer S.D. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009; 38 (5): 533-47.
- Beeh K.M, Beier J. The short, the long and the «ultra - long»: why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease. Adv Ther 2010; 27 (3): 150-9.
- Feldman G, Siler T, Prasad N et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 mg once - daily in COPD: a double - blind, randomised, 12- week study. BMC Pulm Med 2010; 10: 11.
- Kornmann O, Dahl R, Centanni S et al. INLIGHT-2 (Indacaterol Efficacy Evaluation Using 150-mg Doses with COPD Patients) study investigators Once - daily indacaterol versus twice - daily salmeterol for COPD: a placebo - controlled comparison. Eur Respir J 2011; 37 (2): 273-9.
- Dahl R, Chung K.F, Buhl R et al. On behalf of the INVOLVE Study Investigators. Efficacy of a new once - daily, long - acting inhaled b2- agonist indacaterol versus twice - daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473-9.
- Donohue J.F, Fogarty C, Lötvall J et al. INHANCE Study Investigators.Once - daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182 (2): 155-62.
- O’Donnell D.E, Casaburi R, Vincken W et al. INABLE 1 study group. Effect of indacaterol on exercise endurance and lung hyperinflation in COPD. Respir Med 2011; 105 (7): 1030-6.
- Watz H, Krippner F, Kirsten A et al. Indacaterol improves lung hyperinflation and physical activity in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease - a randomized, multicenter, double - blind, placebo - controlled study. BMC Pulm Med 2014; 14: 158.
- Rennard S, Bantje T, Centanni S et al. A dose - ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison. Respir Med 2008; 102: 1033-44.
- Khindri S, Sabo R, Harris S et al. Cardiac safety of indacaterol in healthy subjects: a randomized, multidose, placebo - and positive - controlled, parallel - group thorough QT study. BMC Pulm Med 2011; 26 (11): 31.
- Milic M, Bao X, Rizos D et al. Literature review and pilot studies of the effect of QT correction formulas on reported beta2-agonist - induced QTc prolongation. Clin Ther 2006; 28: 582-90.
- Worth H, Chung K.F, Felser J.M et al. Cardio - and cerebrovascular safety of indacaterol vs formoterol, salmeterol, tiotropium and placebo in COPD. Respir Med 2011; 105: 571-9.
- Pascoe S, Reynolds C, Pleskow W et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of single escalating doses of indacaterol, a once - daily b2-agonist bronchodilator, in subjects with COPD. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49: 153-61.
- Partridge M.R, Karlsson N, Small I.R. Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2043-8.
- Partridge M.R, Schuermann W, Beckman O et al. Effect on lung function and morning activities of budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone in patients with COPD. Ther Adv Respir Dis 2009; 3: 1-11.
- Wedzicha J.A, Dahl R, Buhl R et al. Pooled safety analysis of the fixed - dose combination of indacaterol and glycopyrronium (QVA149), its monocomponents, and tiotropium versus placebo in COPD patients. Respir Med 2014; 108 (10): 1498-507.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)