Bol' pri diabeticheskoy polinevropatii: diagnosticheskie i lechebnye podkhody

Full Text

П ациенты с сахарным диабетом (СД) на протяже- нии заболевания могут страдать от ряда боле- вых синдромов, среди которых одним из наиболее распространенных и значимых является невро- патический [1-3]. Боль обычно развивается с симпто- мами полиневропатии, но не является предиктором их эволюции, не зависит от тяжести полиневропатии и может существовать длительно [2]. Возросший в по- следние годы научный интерес к изучению болевых синдромов позволил практикующим врачам преодо- леть ряд трудностей в ведении пациентов с невропати- ческой болью (НБ) [2]. Появление скрининговых диаг- ностических подходов, которые могут быть легко ис- пользованы в повседневной клинической практике, способствовало правильной оценке НБ вне зависимо- сти от этиологии. Кроме того, были разработаны но- вые фармакологические препараты для лечения НБ, подтвердившие эффективность у пациентов с СД. Вме- сте с тем остается открытым вопрос о предикторах развития невропатического болевого синдрома при СД, использовании комплексного подхода в оценке и лечении боли. Распространенность и факторы риска Распространенность НБ у пациентов с дистальной диабетической полиневропатией (ДДП) составляет по разным оценкам 10-15% [4, 5]. В 1/2 случаев из них боль возникает вместе с симптомами полиневропатии [6, 7], которые, как правило, разнообразны, умеренной ин- тенсивности, но ограничивающие трудоспособность. На протяжении заболевания у пациента может возни- кать целый ряд всевозможных жалоб, что порой вводит врачей в замешательство [8]. Уменьшение боли обычно наблюдается при регрессе сенсорных нарушений или восстановлении метаболического баланса. Тем не ме- нее у большинства пациентов регресс боли чередуется с эпизодами ухудшения, в частичной зависимости от психологического и эмоционального состояния. Результаты изучения факторов риска развития боле- вой ДДП зачастую носят противоречивый характер, однако возраст пациента и продолжительность диабе- та встречаются среди них наиболее часто [9]. M.Harris и соавт. показали, что артериальная гипертензия стати- стически значимо связана с болевой формой ДДП [10]. Высокий рост был отмечен как фактор риска полинев- ропатии вследствие поражения нервных волокон, в за- висимости от их длины [11], однако в отличие от нару- шения чувствительности рост пациента не оказался статистически значимым фактором возникновения боли [12]. Роль гипергликемии остается неясной в отношении болевой составляющей хронической сенсомоторной диабетической периферической полиневропатии [12]. Было показано, что болевая форма полиневропатии ассоциирована с нарушением толерантности к глюко- зе (НТГ) [13]. Около 10% пациентов с НТГ страдают от болевой полиневропатии [14]. С другой стороны, НТГ можно выявить у 30-55% пациентов с идиопатической сенсорной полиневропатией, особенно у тех, кто име- ет жалобы на боль [15]. В исследовании C.Sumner и со- авт. [13] 26 (36%) из 73 пациентов с идиопатической пе- риферической полиневропатией имели НТГ и 15 (21%) имели СД: полиневропатия сопровождалась болевым синдромом у 77% с НТГ и 93% пациентов с СД. Тяжесть полиневропатии по нейрофизиологическим данным и плотность интраэпидермальных нервных волокон бы- ли меньше при НТГ, чем при СД. При этом также могут наблюдаться вегетативные расстройства, связанные c поражением тонких нервных волокон [16]. Причины развития ДДП является наиболее частым проявлением поражения периферической нервной системы у больных СД и может быть болевой с или без сенсорного дефи- цита или безболевой и характеризоваться преимуще- ственно расстройством чувствительности. Остается | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | 31 неясным, почему часть пациентов с чувствительными нарушениями испытывают боль, в то время как осталь- ные с подобными расстройствами боли не испыты- вают. Было высказано предположение, что другие со- стояния, сопровождающиеся болью (например, остео- артроз), а также психологическое состояние пациента (тревога, депрессия и др.) играют роль в развитии и ин- тенсивности боли [17, 18]. В физиологических условиях болевые стимулы пе- редаются в периферических нервах по немиелинизи- рованным (С-типа) и тонким миелинизированным (А-d) волокнам. При ДДП могут поражаться эти волок- на, а также страдают толстые миелинизированные во- локна (А-a и А-b). Потеря тонких волокон приводит к снижению болевой чувствительности, восприятия хо- лода (А-d) и тепловых стимулов (С). Напротив, пораже- ние толстых волокон ведет к потере вибрационной чув- ствительности, осязания, давления и тактильного чув- ства, что приводит к развитию сенситивной атаксии. Механизмы возникновения боли при разных ста- диях ДДП остаются до конца неясными, и роль повреж- дения тонких волокон еще требует уточнения. Количе- ственное сенсорное тестирование (КСТ) с определе- нием порогов тепловой и болевой чувствительности применяется в клинической практике и эксперимен- тальных исследованиях для суждения о функции тон- ких нервных волокон. Полагали, что нарушение темпе- ратурной чувствительности коррелирует с наличием НБ у пациентов с СД [19]. Однако эти данные не были подтверждены в исследованиях у большого числа па- циентов с ДДП, поскольку расстройство восприятия температурного стимула отмечалось в равной степени у пациентов с болью и без нее [20]. Таким образом, на- рушение функции тонких волокон, определяемое по порогам тепловой и холодовой чувствительности, не является предиктором наличия и интенсивности боли. Другим экспериментальным подходом идентифика- ции патологии тонких волокон является непосред- ственное изучение интраэпидермальных нервных во- локон посредством биопсии кожи. Плотность интра- эпидермальных С-волокон существенно меньше у па- циентов с СД по сравнению со здоровыми лицами и ниже при диабете и НБ, нежели у больных СД без боле- вого синдрома [20]. Кроме того, более существенная потеря интраэпидермальных нервных волокон ассо- циируется с НБ у пациентов без клинических признаков полиневропатии по данным порогов вибрацион- ной чувствительности. Поражение тонких волокон, вероятно, играет ключе- вую роль в возникновении боли у пациентов, имеющих несколько объективных признаков невропатии, в то время как их роль меньше у пациентов с тяжелыми при- знаками поражения периферической нервной систе- мы. Высокий уровень дегенерации и регенерации тон- ких миелинизированных волокон чаще наблюдался у пациентов с НБ, в то время как у пациентов без боли плотность С-волокон является низкой [21]. Данные сви- детельствуют, что прогрессивное и постоянное страда- ние С-волокон может быть ключевым механизмом воз- никновения боли до момента их полной гибели. Таким образом, не только потеря С-волокон, но и ре- генерация малых немиелинизированных и миелини- зированных волокон, и последующие нейропластиче- ские изменения, по-видимому, лежат в основе патоге- неза НБ при ДДП при ее естественном течении [22]. Разные субстраты возникновения боли определены при ряде невропатологических состояний, включая эк- топическую и спонтанную активность С-волокон вследствие увеличения натриевых каналов, передачу болевых сигналов по толстым миелинизированным волокнам, которые в норме их не проводят, и стойкие нейрохимические изменения в ганглиях и задних ро- гах спинного мозга после частичного поражения сен- сорных афферентов [23]. Клинические проявления и диагностика Пациенты с СД могут испытывать боль в нижних конечностях разной этиологии: сосудистой, суставной воспалительной, невропатической, что проявляется наиболее часто. Соответствующие субъективные симп- томы, описываемые пациентом, помогают врачу при- близиться к диагнозу. Диагноз НБ при ДДП может быть поставлен только после тщательного обследования [24]. При возникновении НБ обычно имеет дистальную локализацию, затрагивая ступни билатерально и более или менее симметрично. Позднее боль может подни- маться вверх, затрагивая ноги, руки, живот пациента, кожу головы. Боль обычно описывается как легкая или умеренная по интенсивности, достигая 3-7 баллов по визуальной аналоговой шкале. При этом 10-15% паци- ентов отмечают боль высокой интенсивности [1]. Наи- более частым и длительным является спонтанное по- Сравнение элементов пяти скрининговых шкал для выявления НБ [28] Симптомы LANSSа DN4а NPQ Pain DETECT ID Pain Покалывание, пощипывание + + + + + Ощущение прострелов, прохождения электрического тока + + + + + Жжение, печение + + + + + Онемение + + + + Боль, провоцируемая легким прикосновением + + + + Болезненный холод или морозящая боль + + Боль, вызванная умеренным давлением + Боль, вызванная теплом или холодом + Боль, вызываемая изменением погоды + Боль, ограниченная суставамиb о Зуд + Временное распределение + Распространение боли + Вегетативные нарушения + Клиническое исследование Аллодиния при исследовании кисточкой + + Повышение порога на легкое прикосновение + Повышение порога на покалывание + + Примечание: a шкалы, которые включают клиническое исследование; b используются для определения не-НБ. стоянное поверхностное ощущение жжения в ногах, усиливающееся в конце дня или перед сном и частично уменьшающееся при движениях. Онемение и покалы- вание являются наиболее частыми неболевыми симп- томами и редко встречаются среди спонтанных жалоб больных [6]. Онемение, как и парестезии, коррелируют с нарушением вибрационной чувствительности [6]. Считается, что парестезии и болезненное ощущение жжения больше присущи СД типа 1 [6]. Однако ряд ис- следователей полагают, что тип СД не является факто- ром, определяющим развитие болевого синдрома [25]. Выявление невропатического компонента болевого синдрома основывается на распознавании разных свя- занных с болью симптомов, отражающих преоблада- ние тех или иных механизмов ее формирования. Симптомы, отражающие наличие невропатического компонента боли, включают в себя: боль со жгущим компонентом или ощущением прохождения электри- ческого тока, боль в области дерматома, спонтанную боль, пароксизмальную боль, дизестезии, аллодинию и гипералгезию [26], - каждый из симптомов должен ло- кализоваться в нейроанатомическом соответствии с участком повреждения нерва. Для облегчения идентификации НБ были разработа- ны скрининговые шкалы: Leeds Assesment of Neuropat- hic Symptoms and Signs (LANSS), self-report LANSS (S-LANSS), Douleur Neuropathic 4 Questions (DN4), Pain DETECT, Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ), ID Pain, Standardized Evaluation of Pain (StEP) [27]. Каждая шка- ла характеризует НБ путем наличия позитивных и не- гативных симптомов и знаков, включающих спонтан- ную боль, парестезии, дизестезии, аллодинию, двига- тельный и чувствительный дефект (см. таблицу). Учи- тывая важность определения наличия НБ для дальней- шего лечения, обязательны надежность, валидность и диагностическая точность подобных шкал. Опросни- ки Pain DETECT и Standardized Evaluation of Pain (StEP) позволяют дифференцировать невропатический и не- невропатический характер болей на основе вербаль- ных дескрипторов с ограниченным клиническим об- следованием или без такового. В соответствии с терминологией, предложенной Международной ассоциацией по изучению боли (IASP), боль в ногах у пациента с диабетом считается достоверно невропатической, если совпадает с областью чувствительных нарушений с подтвержден- ным поражением нервных волокон [29]. Если факт по- вреждения нерва не установлен, НБ считается веро- ятной на основании симптомов и чувствительных на- рушений. При наличии болевого синдрома без факта подтверждения поражения нерва НБ обозначается как возможная. Поскольку ряд признаков весьма свойствен НБ, то их комбинация в сочетании с нарушениями температур- ной или вибрационной чувствительности, симметрич- ной двусторонней локализации в ногах является наи- более характерным проявлениям НБ при диабетиче- ской полиневропатии. КСТ является еще одним чувствительным инструмен- том для оценки сенсорных нарушений, сочетающихся с болью, и используется для фиксации изменений по- рогов чувствительности при длительной оценке у па- циентов с СД и ДДП [30]. Однако КСТ не может быть ис- пользовано в повседневной клинической практике, по- скольку требует комплексного подхода к оценке ре- зультатов. Электрофизиологические подходы (оценка скорости проведения возбуждения, амплитуды) имеют ограничения при диабетической невропатии, посколь- ку оценивают состояния лишь толстых миелинизиро- ванных волокон, т.е. представляют косвенную инфор- мацию о симптомах заболевания [4]. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 Дифференциальная диагностика Боль, возникающая у пациента с СД, далеко не всегда связана с невропатией, при этом ДДП не всегда сопро- вождается болью. Крупные исследования показали, что в большинстве случаев детальная клиническая оценка достаточна для постановки диагноза [31]. Наиболее распространенной диагностической ошибкой является поверхностный опрос пациента о «боли в ногах» и рассмотрение боли как проявления сосудистой патологии [32]. При наличии данных доп- плерографии необходима их правильная интерпрета- ция: боль, связанная с поражением артерий, возникает при стенозе более 70%. Незначительные изменения сосудов не вызывают боли и могут сочетаться с истин- ной болевой ДДП. При этом диагноз НБ не должен быть диагнозом исключения [33]. Мононевропатии, компрессионные синдромы (нев- рома Мортона и др.), врожденные или приобретенные стенозы позвоночного канала также могут вызывать НБ. Каждое из этих состояний имеет свои характери- стики: болевая мононевропатия (фокальная невропа- тия), обычно односторонняя или асимметричная, ло- кализована в определенной нейроанатомической области (дерматоме). Стеноз позвоночного канала вы- зывает боль, которая возникает при ходьбе и сочетает- ся с симптомами типичной перемежающейся хромоты [34], при этом электрофизиологические и нейровизуа- лизационные методы обследования могут подтвердить предполагаемый диагноз. Синдром беспокойных ног может сочетаться с паре- стезией и дизестезией в ногах. Симптомы возникают в покое, особенно перед сном, и связаны с желанием двигать ногами, уменьшаются при произвольных дви- жениях и ходьбе [35]. В данном случае необходимы контроль сопутствующих заболеваний - локальных или системных [33], оценка венозной недостаточно- сти, патологии бедренных или коленных суставов, мы- шечных расстройств. Лечение В настоящее время хорошо известно, что строгий контроль гликемии снижает риск ДДП, и регулярная оценка проявлений полиневропатии с момента поста- новки диагноза замедляет прогрессирование осложне- ний [2]. При этом нет данных, показывающих, что про- филактические меры могут уменьшить вероятность воз- никновения НБ при СД [36]. Предполагается, что соответ- ствующий контроль СД и профилактика его осложнений могут иметь положительное влияние на возникновение и тяжесть НБ. Тем не менее факторы, которые влияют или определяют развитие НБ у конкретного пациента, неизвестны. На сегодняшний день не существует доказа- тельств эффективности профилактического лечения, разработана симптоматическая терапия НБ при СД. Эффективность лечения боли оценивается по про- центу уменьшения ее интенсивности. Снижение ин- тенсивности боли на 50% считается клинически значи- мым, хотя достижение 30% результата признается удов- летворительным для большинства пациентов [37]. Дан- ные об эффективности лечения всегда следует сопо- ставлять с безопасностью - нежелательными явления- ми, о которых сообщают пациенты. Приемлемый ба- ланс между эффективностью лечения и безопасностью в идеале должен определяться самим пациентом, так как может широко варьировать у разных людей. Оптимальная продолжительность симптоматиче- ского лечения НБ не установлена. Недавние рекомен- дации французских экспертов предполагают, что лече- ние НБ следует продолжать 2-3 мес, после чего дозу препарата следует постепенно уменьшать и, если это необходимо, возобновлять лечение. По мнению ряда авторов, обычно продолжительность лечения в ста- бильной дозе составляет около 6 мес [25]. Для разработки доказательных рекомендаций по фармакологическому лечению НБ под эгидой IASP бы- ла создана Группа по изучению невропатической боли (NeuPSIG). Рекомендации данной группы были одобре- ны Американским, Канадским, Финским и Мексикан- ским обществами боли [38], Федерацией отделений IASP Латинской Америки. Дополнительные рекоменда- ции по фармакологическому лечению НБ были одно- временно предложены Канадским обществом боли [39] и Европейской федерацией неврологических обществ (EFNS) [40]. Руководство NeuPSIG в качестве терапии 1-й линии рекомендует препараты, продемонстрировавшие свою эффективность в нескольких рандомизированных клинических исследованиях - РКИ (Оксфордский центр доказательной медицины, уровень рекоменда- ций А), - авторы руководства считают данные средства препаратами выбора у пациентов с НБ [41]. В качестве 2-й линии выступают препараты резерва, которые так- же продемонстрировали эффективность во множестве РКИ (уровень А). Препаратами 3-й линии предлагают медикаменты, которые показали свою эффективность лишь в одном РКИ, или если результаты разных иссле- дований не согласовывались между собой (уровень до- казательности В). В качестве терапии 1-й линии рекомендованы три класса препаратов: антидепрессанты с обратным за- хватом как норадреналина, так и серотонина (трицик- лические - ТЦА - или селективные ингибиторы обрат- ного захвата серотонина и норадреналина), a2-d-ли- ганды кальциевых каналов (прегабалин и габапентин) и лидокаин местно (5% пластырь с лидокаином). Опиоиды и трамадол рекомендованы в качестве тера- пии 2-й линии, за исключением некоторых специфи- ческих клинических ситуаций. Ряд препаратов был от- несен к терапии 3-й линии [38]. Рекомендации NeuPSIG подтверждают, что комбина- ция препаратов, направленных на купирование НБ, может привести к лучшему обезболивающему эффекту по сравнению с монотерапией, однако сопряжена с большим количеством побочных эффектов, неудоб- ством, риском лекарственного взаимодействия и боль- шими материальными затратами. Тем не менее в связи с тем, что в проводимых исследованиях по эффектив- ной медикаментозной терапии НБ менее 50% пациен- тов достигают удовлетворительного уменьшения боли, в ряде случаев сочетание препаратов является необхо- димым. Подобные комбинации были включены в реко- мендации по ступенчатой терапии для пациентов с ча- стичным ответом на лечение препаратами 1-й линии. Авторы рекомендаций отмечают, что выбор того или иного препарата в каждом индивидуальном слу- чае исходит из совокупности разных факторов, вклю- чая потенциальные риски побочных эффектов, лече- ние сопутствующих заболеваний (например, депрес- сии и нарушений сна), риск лекарственных взаимо- действий, передозировку или лекарственные злоупо- требления и цену. На сегодняшний день опубликовано три руководства по фармакотерапии НБ, основанных на принципах до- казательной медицины. Все они рекомендуют приме- нение прегабалина, габапентина и ТЦА в качестве тера- пии 1-й линии у пациентов с НБ, в том числе при ДДП. Сравнительные исследования препаратов относи- тельно редки. Амитриптилин сравнивался с габапен- тином (уровень А), и было показано, что эти препара- ты имеют схожую эффективность [42]. Амитриптилин сравнивался также с прегабалином в исследовании уровня доказательности А [43]: разницы в эффектив- ности не показано, однако сонливость отмечалась ча- ще на фоне приема амитриптилина (43%), чем прега- балина (20%). В другом исследовании (уровень А) бы- ла показана сравнимая эффективность амитриптилина и дулоксетина [44]. В еще одном исследовании - с хорошей методологией, но ограниченном по числу пациентов [45] - не обнаружили различий между амитриптилином и ламотриджином в отношении лечения боли. Наконец, метаанализ действия прегаба- лина, дулоксетина и габапентина [46] показал, что ду- локсетин был так же эффективен, как два других пре- парата. Исследования последних лет обращают внимание на проблему фармакорезистентной НБ. Приведенные сведения показывают, что группа больных, расцени- ваемых как пациентов с фармакорезистентной НБ, яв- ляется неоднородной. К данной группе нередко отно- сятся пациенты, которым не проводится адекватная терапия в соответствии с международными рекомен- дациями, в отношении которых не соблюдаются не- обходимые сроки лечения, дозы и кратность приема лекарственных средств. Так, назначение препарата Прегабалин-Рихтер®, рекомендованного для лечения НБ, должно строго соответствовать имеющимся пред- писаниям, согласно которым требуются титрование дозы препарата и соблюдение длительности его при- менения. Инвазивные методы лечения, такие как нейростиму- ляция областей центральной нервной системы, могут обсуждаться для пациентов, не отвечающих на фарма- кологическое лечение. В настоящее время нет доказа- тельств эффективности стимуляции спинного мозга в лечении НБ при ДДП. Данная методика сопряжена с повышенным риском инфекционных осложнений у больных СД [47]. Могут также быть использованы дру- гие методы немедикаментозного лечения, такие как иг- лорефлексотерапия и психотерапия, однако рекомен- даций по их применению нет в связи с малым количе- ством проведенных исследований и их противоречи- выми результатами. Для профилактики или лечения ДДП был предложен ряд подходов, таких как применение ингибиторов аль- дозоредуктазы, ингибиторов гликозилирования, инги- биторов протеинкиназы С, ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента и фактора роста нервов [9]. Два метаанализа и два рандомизированных исследова- ния показали, что антиоксидантные свойства a-липое- вой кислоты могут уменьшать симптомы невропатии, такие как боль и двигательные расстройства [48]. Было предложено также использование капсаицина [49] и лидокаина. В последние годы большое внимание исследователей уделяется психологическим факторам в развитии хро- нических болевых синдромов. Эти данные указывают на необходимость внимательного отношения к лич- ностным особенностям пациента при планировании лечения, включения методов психологической коррек- ции в комплексную терапию болевого синдрома. Заключение У пациентов с ДДП НБ не зависит от тяжести поражения нервных волокон. Интенсивность боли в значи- тельной степени определятся аффективным (эмоцио- нальным) состоянием пациента. Идентификация нев- ропатического компонента боли основана на клини- ческом обследовании пациента, при этом такие ин- струменты, как опросник DN4, могут помочь практи- кующим врачам в анализе симптоматики. После уста- новления невропатической природы боли необходи- мо скорейшее начало симптоматического лечения. Противоэпилептические средства (прегабалин, габа- пентин) или антидепрессанты (ТЦА, дулоксетин) сле- дует использовать как препараты 1-го ряда с учетом эффективности и безопасности лечения. В связи с многофакторной природой хронической боли специфические препараты должны использо- ваться совместно с локальной и общей терапией для обеспечения значительного уменьшения боли, улуч- шения функционального состояния и качества жизни пациента.

About the authors

M. V Churyukanov

References

Supplementary files