Antileukotriene drugs in the treatment of bronchial asthma

Abstract

The article discusses the prevalence, pathophysiology, classification, phenotypes and approaches to therapy of bronchial asthma (BA). The role of leukotrienes in the processes of inflammation and remodeling. Particular attention is given to clinical guidelines on the use of leukotriene inhibitors in the treatment of asthma. The problem of adherence to the prescribed treatment of patients, as well as the importance of reducing the cost of treatment through the use of bioequivalent generic drugs of montelukast (Singlon).

Full Text

Б ронхиальная астма (БА) является одним из рас- пространенных заболеваний, по данным Global Initiative for Asthma (GINA), в мире БА страдают 300 млн человек, т.е. каждый 20-й. Болезнь поражает людей всех возрастных групп вне зависимости от ра- совой и этнической принадлежности [1]. В настоящее время доказано, что адекватное лечение позволяет контролировать клинические проявления БА: у боль- ного нет ночных и дневных симптомов, выраженных обострений, отсутствует или низкая потребность в препаратах неотложной помощи, сохраняется нор- мальная жизненная активность, в том числе и физиче- ская, показатели функции внешнего дыхания близки к нормальным величинам. При контролируемой БА ха- рактерно не более чем случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжелых обост- рений заболевания. Воспаление и ремоделирование По определению астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей (ДП). Концеп- ция о роли воспаления как основного патологического процесса при БА появилась более 100 лет назад при ис- следовании морфологических и гистологических из- менений крупных ДП [2]. В хронический воспалитель- ный процесс при БА вовлечены разные клетки и медиа- торы. В настоящее время идентифицировано свыше 100 разных медиаторов. К основным из них относят хе- мокины, цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ), цитоки- ны, гистамин, оксид азота, простагландин D2. Хрониче- ское воспаление обусловливает развитие бронхиаль- ной гиперреактивности, которая приводит к повторяю- щимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с обструк- цией ДП вследствие сокращения гладкой мускулатуры бронхов, отека ДП и гиперсекреции слизи. Обструкция ДП вариабельна и часто обратима. Помимо воспали- тельной реакции в ДП больных БА также выявляются характерные структурные изменения, которые часто рассматривают как процесс ремоделирования бронхов. Происходит увеличение гладкомышечного слоя за счет гипертрофии и гиперплазии, утолщение базальной мембраны, пролиферация сосудов бронхиальной стен- ки, метаплазия слизистых клеток, развивается фиброз стенки бронха. Структурные изменения коррелируют с тяжестью заболевания и могут стать причиной сниже- ния обратимости обструкции бронхов [1]. Классификация БА и подходы к терапии В настоящее время в России используют две классификации БА. Ранее принятую классификацию по сте- пени тяжести (интермиттирующая, легкая персисти- рующая, персистирующая средней тяжести, тяжелая персистирующая) целесообразно использовать при первичной диагностике и выборе лечения. Однако с ее помощью трудно предсказать объем терапии, в кото- рой будет нуждаться пациент, и ответ пациента на те- рапию. Кроме того, степень тяжести БА у конкретного пациента может меняться с течением времени (через несколько месяцев или лет). Более удобна современная классификация, основан- ная на оценке степени контроля БА на текущий мо- мент. Выделяют три уровня контроля над течением за- болевания (контролируемая, частично контролируе- мая, неконтролируемая БА) в зависимости от наличия ночных и дневных симптомов, необходимости приема препаратов скорой помощи, показателей функции внешнего дыхания и физической активности. Помимо текущего контроля необходима оценка будущего рис- ка (риск обострений, нестабильности, быстрого сни- жения функции легких, побочные эффекты проводи- мой терапии). К признакам, ассоциируемым с неблаго- приятными будущими осложнениями, относят плохой контроль над БА, частые обострения в течение послед- него года, любую госпитализацию в отделение не- отложной помощи по поводу БА, низкий объем форси- рованного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), воздействие табачного дыма, высокие дозы лекарственных препа- ратов. Любое обострение должно сопровождаться пе- ресмотром базисной терапии БА. Оценка уровня контроля и ступенчатая терапия БА взаимосвязаны. Целью лечения БА является достижение поддержания контроля над клиническими проявлениями заболевания с использованием оптимальных доз ле- карственных препаратов при минимальных возмож- ных побочных эффектах терапии. Помимо этого, лече- ние направлено на уменьшение риска обострений и предупреждение снижения функциональных легочных показателей. Препараты для поддерживающей терапии принимают ежедневно и длительно, так как благодаря своему противовоспалительному действию они обес- печивают контроль над клиническими проявлениями БА. К этой группе препаратов относятся ингаляцион- ные (ИГКС) и системные глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые средства, ингаляционные b2-аго- нисты длительного действия в комбинации с ИГКС, тео- филлин замедленного высвобождения, кромоны, анти- тела к иммуноглобулину E и другие системные сте- роидсберегающие средства. ИГКС являются наиболее эффективными из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии [1]. Фенотипы Безусловно, БА, как и многие другие хронические заболевания, неоднородна по клиническим проявле- ниям и ответу больного на проводимую терапию. Это часто описывается термином «фенотипы». На основа- нии клинических и прочих характеристик определено несколько разных клинических фенотипов заболева- ния, например аллергическая БА, аспириновая БА, БА с частыми обострениями. Большинство работ посвящено воспалительным фе- нотипам. В 2010 г. эксперты GINA выделили в зависи- мости от типа воспаления 2 фенотипа: с эозинофиль- ным воспалением (при котором ИГКС эффективны) и неэозинофильным воспалением (при котором ИГКС менее эффективны). В связи с этим единый подход к назначению больным ИГКС или их комбинации с b2-агонистами длительного действия не всегда позво- ляет достичь ожидаемых результатов у разных боль- ных. В настоящее время для лечения БА есть возможность использования разных вариантов терапии. Нема- ловажное значение имеют антилейкотриеновые препа- раты как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИГКС и другими противовоспалительными средствами. Роль лейкотриенов в процессах воспаления и ремоделирования ЦЛТ С4, D4 и Е4 являются ключевыми медиаторами хронического воспаления при БА. До сих пор многим врачам известен термин «медленно реагирующая суб- станция анафилаксии», введенный W.Brocklehurst в 1960 г. [3]. Химическая структура медленно реагирую- щей субстанции анафилаксии была определена B.Samuelsson и соавт. в 1979 г. [4]. Оказалось, что она не- однородна и состоит из семейства биологически ак- тивных жирных кислот, образуемых из арахидоновой кислоты под воздействием 5-липоксигеназы (см. рису- нок). Поскольку впервые эти медиаторы были выделе- ны из лейкоцитов, имеют конъюгированную триено- вую структуру, они были названы «лейкотриены» (ЛТ). ЛТ С4, D4, E4 содержат цистеин и поэтому называются «цистеиниловые». ЦЛТ продуцируются на плазматической мембране воспалительных (включая эозинофилы, моноциты/мак- рофаги, тучные клетки, базофилы, лимфоциты, денд- ритные клетки) и структурных клеток (эпителиальные, гладкомышечные, фибробласты/миобласты) [5] при воздействии триггеров, например холода, взаимодей- ствии антиген-антитело и повышении внутриклеточ- ной концентрации кальция. Эти вещества были выделе- ны из бронхоальвеолярного лаважа и мочи больных БА в период обострения заболевания. Уровень ЦЛТ в мок- роте значимо выше у пациентов с БА, чем у здоровых лиц [6]. В результате связывания с рецепторами, прежде всего 1-субтипа, на клетках-мишенях ЦЛТ: индуцируют бронхоспазм; увеличивают сосудистую проницаемость; усиливают продукцию слизи; уменьшают мукоцилиарный транспорт; увеличивают хемотаксис эозинофилов в ДП; вызывают ремоделирование ДП. Ингаляционное введение ЛТ С4 и D4 вызывает в 1 тыс. раз более выраженный бронхоспазм у здоро- вых лиц, чем гистамин, и этот эффект более длите- лен [7], увеличивается гиперреактивность бронхов к гистамину и метахолину [8]. В исследованиях in vivo показано, что ИГКС или пе- роральные ГКС не могут значительно снизить продук- цию ЛТ при БА. Так, по данным исследования I.Pavord и соавт., утяжеление течения заболевания сопровожда- лось повышением уровней ЛТ в мокроте, несмотря на регулярное применение ИГКС [9]. В другом исследова- нии терапия пероральным преднизолоном не приво- дила к значимому снижению уровня ЦЛТ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и моче больных атопи- ческой БА после провокации аллергеном [10]. Посколь- ку ГКС неспособны блокировать ЛТ-механизм воспа- ления, возникла необходимость создания препаратов, которые бы давали возможность обеспечить более ус- пешный контроль симптомов БА у пациентов, полу- чающих оптимальные дозы ИГКС. Эти лекарственные препараты с разными механизмами действия приводят к предотвращению активности ЛТ. К ним относятся ан- тагонисты рецепторов ЦЛТ 1-субтипа - препараты, препятствующие взаимодействию ЛТ с их рецептора- ми (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст), а также ин- гибитор синтеза ЛТ, блокирующий активность 5-ли- поксигеназы (зилейтон); см. рисунок. По данным про- веденных исследований, ингибиторы ЛТ уменьшают активность воспаления. В исследованиях на экспери- ментальных животных введение монтелукаста пред- отвращало ремоделирование ДП - метаплазию слизи- стых клеток, утолщение гладкомышечного слоя, суб- эпителиальное отложение коллагена [11]. Ингибиторы лейкотриенов в клинических рекомендациях по лечению бронхиальной астмы По данным рандомизированных клинических иссле- дований, ингибиторы ЛТ снижают частоту обострений БА, обладают бронхорасширяющим эффектом, умень- шают выраженность симптомов астмы и потребность в использовании короткодействующих бронходилатато- ров [12-14]. Как монотерапия, они оказывают менее вы- раженный эффект, чем ИГКС [15]. Тем не менее их ис- пользование в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу последних, необходимую для лечения БА средней или тяжелой степени, и улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС [1]. Комбинация ИГКС и антилейкотриенового препарата уступает по своему эффекту комбинации ИГКС с ингаляционными b2-аго- нистами длительного типа действия [16-19]. Назначение ингибиторов ЛТ рассматривается на всех этапах ступенчатой терапии БА (кроме ступени 1) в качестве препаратов 2-го выбора для контроля над течением БА. Они могут применяться в монотерапии как альтернатива ИГКС у взрослых с легкой персисти- рующей астмой на ступени 2, в сочетании с низкими дозами ИГКС на ступени 3 и в дополнение к комбина- ции средних/высоких доз ИГКС с ингаляционными b2-агонистами длительного действия на ступени 4 [1]. Унифицированный подход клинических рекоменда- ций не позволяет полностью рассмотреть преимуще- ства антилейкотриеновых препаратов в лечении БА. Обладая системным воздействием, они способны ока- зать влияние на воспалительный процесс в мелких ДП, недоступных воздействию обычных ингаляционных препаратов [20, 21]. Антилейкотриеновые препараты эффективны при аллергической БА, сочетании БА и за- болеваний верхних ДП (аллергический ринит и полипозный риносинусит) и при других фенотипах БА, не полностью контролируемых стандартной терапией и имеющих отличия в характере воспалительного про- цесса, такие как астма физического усилия, БА у куря- щего человека, аспириновая БА, астма у больных с ожи- рением. Аспириновая бронхиальная астма До 28% взрослых больных и небольшая часть детей страдают от обострений БА, вызванных приемом аце- тилсалициловой кислоты (АСК) и других нестероид- ных противовоспалительных препаратов (НПВП). От 36 до 96% с непереносимостью АСК страдают полипо- зом носа, а у 29-70% больных с полипами может разви- ваться БА. Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА [1]. По сравнению с больными, толерантными к АСК, у пациентов с аспириновой БА определяются повыше- ние ЦЛТ в ДП и крови [22, 23] и развитие гиперреактив- ности ДП в ответ на ингаляцию ЦЛТ [24]. В биоптатах бронхов таких больных наблюдается повышенная экс- прессия ЛТ С4-синтазы в эозинофилах и тучных клет- ках [25], что может быть следствием частого полимор- физма гена ЛТ С4 [26]. Основой терапии аспириновой БА по-прежнему остаются ГКС, но в качестве дополнительного средства, улучшающего контроль над основным заболеванием и позволяющего снизить дозу ИГКС, логично примене- ние антилейкотриеновых препаратов [1]. По данным проведенных исследований, назначение ингибиторов ЛТ даже у пациентов, уже принимающих ИГКС, приво- дило к повышению ОФВ1, снижению выраженности симптомов, в том числе ночных приступов, уменьше- нию потребности в бронходилататорах короткого действия, более редкому развитию обострений [27]. Показана эффективность ингибиторов ЛТ в пред- упреждении развития бронхообструкции, вызванной АСК и НПВП [28]. В исследованиях с небольшим чис- лом больных БА и сопутствующим полипозным рино- синуситом терапия антилейкотриеновыми препарата- ми в монотерапии или в комбинации с топическими ГКС приводила к уменьшению размеров полипов, значительному снижению выраженности назальных симптомов, уменьшению концентрации воспалитель- ных медиаторов в назальном лаваже [29, 30]. Астма физического усилия Физическая активность является важной причиной появления симптомов БА у большинства больных, у не- которых она является единственной причиной. Одна- ко развитие бронхоспазма при физической нагрузке часто указывает на отсутствие адекватного контроля над БА. Астма физического усилия встречается у 90% больных, не принимающих противовоспалительную терапию [31]. У больных астмой, не контролируемой приемом ИГКС, добавление к лечению монтелукаста более дли- тельно и клинически значимо предупреждало разви- тие бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, чем применение сальметерола [32]. Монтелукаст имеет преимущества перед сальметеролом при длительном лечении больных астмой физического усилия, так как при использовании сальметерола может развиваться толерантность [33, 34]. Кашлевой вариант бронхиальной астмы Кашлевой вариант БА - вариант течения заболевания, характеризующийся гиперреактивностью ДП, эо- зинофильным воспалением и кашлем как доминирую- щим или единственным симптомом БА. Кашель - ча- стый, интенсивный, сухой или с незначительным ко- личеством мокроты - досаждает самому пациенту и вызывает тревогу у окружающих, нарушает повседнев- ную активность и сон больного. В мокроте таких пациентов повышен уровень ЦЛТ. Анта- гонисты ЛТ-рецепторов оказывают противовоспалительный эффект при этом варианте течения БА, обладают противокашлевым эф- фектом и уменьшают количество эозинофилов в мокроте [35]. Астма и сопутствующий аллергический ринит Хотя БА и ринит являются разны- ми заболеваниями, они тесно взаи- мосвязаны. Ринит является факто- ром риска развития астмы незави- симо от наличия или отсутствия ал- лергии [36]. Приблизительно 50% больных аллергическим ринитом (АР) имеют сезонную гиперреак- тивность ДП или верифицирован- ный диагноз БА, в то же время более 80% пациентов с БА страдают от со- путствующего АР [36, 37]. Это по- служило поводом к созданию кон- цепции «единые ДП, единая бо- лезнь»[36]. Сопутствующий АР мо- жет быть причиной плохого конт- роля над астмой, развития обостре- ния, необходимости в госпитализа- ции, и наоборот, потеря контроля над астмой утяжеляет течение ри- нита. Имеется достаточно доказа- тельств, что БА и АР имеют одина- ковые патогенетические и иммуно- логические механизмы. АР характе- ризуется хроническим воспалени- ем слизистой носа, которое во мно- гом схоже с воспалением ДП при БА, включая накопление тучных клеток и эозинофилов, активацию Т-лимфоцитов и увеличение про- дукции цитокинов. Как и при БА, ЦЛТ играют важную роль в патофи- зиологии АР. По данным неинва- зивных исследований доказано на- личие воспаления нижних ДП (по- вышение эозинофилов в мокроте и оксида азота в выдыхаемом возду- хе) у пациентов с сезонным АР как в сезон пыльцы, так и вне его. В со- временных клинических рекомен- дациях подчеркивается важность комбинированной стратегии диаг- ностики и лечения БА с сопут- ствующим АР [36]. В исследованиях у больных се- зонным АР в сочетании с БА монте- лукаст в сравнении с плацебо сни- жал выраженность не только на- зальных симптомов в период пол- линации, но и симптомов БА, уменьшал необходимость исполь- зования b2-агонистов короткого действия [38, 39]. Более значимый эффект наблюдался у пациентов с активным и клинически выражен- ным течением заболевания. Это со- гласуется с результатами большого исследования, в котором сравнива- ли комбинированную терапию монтелукастом (10 мг/сут) и буде- сонидом (800 мкг/сут) с увеличени- ем в 2 раза дозы будесонида (1600 мкг/сут). В подгруппе пациентов с астмой и сопутствующим АР ком- бинированная терапия оказывала более значимое положительное влияние на проявления АР и функ- цию легких, чем более высокая доза ИГКС [40]. Астма у курящих По сравнению с некурящими астма у курильщиков хуже контроли- руется ИГКС. Это связано с измене- нием типа воспаления (с эозино- фильного на нейтрофильный), а также вовлечением в процесс вос- паления и ремоделирования мел- ких периферических ДП, доступ- ных только экстрамелкодисперс- ным ИГКС. Терапия ингибиторами ЛТ снижа- ет воспаление мелких ДП [20, 21]. Эти препараты также дополняют эффект ИГКС, оказывая влияние на такие показатели, как толщина стенки ДП, концентрация альвео- лярного оксида азота, резистент- ность ДП, уровень эозинофильного катионного белка и количество эо- зинофилов в поздней фазе индуци- рованной мокроты [41, 42]. Недавно проведенные исследова- ния показали, что монтелукаст обладает противовоспалительными свойствами, не только опосредо- ванными блокадой цистеиниловых рецепторов 1-субтипа. Он также по- давляет провоспалительную актив- ность нейтрофилов по механизму, связанному с ингибированием фос- фодиэстеразы циклического адено- зинмонофосфата (цАМФ) и повы- шением внутриклеточной концент- рации нейтрофилов (цАМФ) [43]. Оптимальная терапия у больных БА и табакокурением не разработа- на, но предварительные данные позволяют предположить, что антагонисты ЛТ-рецепторов могут оказывать положи- тельный эффект у курильщиков с легкой персисти- рующей БА [44]. По данным исследования, сравнивше- го эффективность флютиказона 500 мкг/сут, монтелу- каста 10 мг/сут и плацебо у активных курильщиков с БА, флютиказон более эффективно, нежели монтелу- каст, контролировал течение заболевания при анам- незе курения ≤11 пачко-лет и менее, и наоборот, мон- телукаст был эффективнее флютиказона при анамне- зе курения свыше >11 пачко-лет [45]. Обострение Эффективность монтелукаста была оценена у 600 взрослых больных с обострением БА и ОФВ1≤50% от должных величин. Препарат в дозе 7 мг или плацебо вводились внутривенно в дополнение к стандартной терапии. Назначение монтелукаста по сравнению с плацебо привело к значимому повышению ОФВ1 через 10 мин после начала лечения, и эффект сохранялся на протяжении всех 2 ч наблюдения [46]. В недавно опуб- ликованном систематическом обзоре Кохрановской электронной библиотеки суммированы данные 8 ис- следований у детей и взрослых с обострением разной тяжести. При введении внутрь и внутривенном введе- нии монтелукаста у взрослых отмечено увеличение ОФВ1. По данным двух исследований определена тен- денция к снижению риска госпитализаций при внут- ривенном введении препарата, однако она не достига- ла критериев значимости. Полученные данные свиде- тельствуют о необходимости проведения дополни- тельных исследований для оценки эффективности и отработки режимов введения монтелукаста при обост- рении БА [47]. Приверженность терапии Противовоспалительные препараты нерегулярно принимают 30-70% больных БА, 20% не принимают их вообще [48]. Методы повышения приверженности те- рапии включают обучение больных, назначение одно- го ингалятора вместо нескольких, упрощение способа ингаляции, назначение препаратов с более редким вве- дением. Использование монотерапии антилейкотриеновы- ми препаратами в качестве альтернативы ИГКС в лече- нии БА легкого течения может рассматриваться у па- циентов, которые не желают использовать ИГКС, или у больных, у которых ИГКС вызывают труднопереноси- мые побочные эффекты (например, постоянную охри- плость голоса) [1]. Они также могут быть препаратами выбора у больных, которые не могут правильно инга- лировать лекарственные средства. К ним, например, относятся пожилые пациенты с артритом мелких су- ставов, тремором рук и низкой координацией движе- ний. Стоимость лечения антагонистами ЛТ-рецепто- ров может быть снижена при использовании генери- ческих препаратов с доказанной биоэквивалент- ностью оригинальным средствам. Так, совсем недавно появился препарат Синглон® (монтелукаст) венгерской фармацевтической компа- нии «Гедеон Рихтер», который биоэквивалентен по всем формам выпуска оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки. Синглон® выпускает- ся в трех дозировках: 4, 5 и 10 мг, по 28 таблеток в упа- ковке, для детей с 2 лет и взрослых. Препарат имеет вы- сокий профиль безопасности. Показания к применению: в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей БА легкой и средней степени тяжести у пациентов, у которых заболевание не контролиру- ется приемом ИГКС и используемые при необходи- мости b2-агонисты кратковременного действия не обеспечивают должного клинического эффекта; как альтернативная терапия низким дозам ИГКС для пациентов с персистирующей БА легкой степени тя- жести без выраженных приступов в предшествую- щий период, требующих приема внутрь ГКС; для пациентов, неспособных применять ИГКС; для профилактики БА, преобладающим компонен- том которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки. Заключение В настоящее время роль антилейкотриеновых препаратов в лечении БА доказана большим количеством проведенных исследований. Они оказывают противо- воспалительный и бронходилатирующий эффект, обладают высоким профилем безопасности, эффек- тивны как монотерапия и дополняют действие стан- дартной терапии для улучшения контроля астмы. Эти препараты оказывают быстрый эффект, просты в при- менении. Антилейкотриеновые препараты воздей- ствуют на верхние отделы респираторного тракта и мелкие периферические ДП, оказывают влияние на воспаление, которое недостаточно контролируется ГКС. Назначение антилейкотриеновых препаратов позволяет персонализировать терапию, в том числе при разных фенотипах БА. Введение генерических форм с доказанной биоэквивалентностью оригиналь- ному препарату позволяет снизить стоимость и повы- сить приверженность больных лечению.