Антилейкотриеновые препараты в лечении‌‌ бронхиальной астмы

Аннотация

Обсуждаются распространенность, патофизиология, классификация, фенотипы и подходы к терапии бронхиальной астмы. Рассмотрена роль лейкотриенов в процессах воспаления и ремоделирования. Особое внимание уделено клиническим рекомендациям по применению ингибиторов лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы. Обсуждаются проблема приверженности пациентов назначенному лечению, а также важная роль снижения стоимости лечения благодаря применению биоэквивалентных генерических препаратов монтелукаста (Синглон).

Полный текст

Б ронхиальная астма (БА) является одним из рас- пространенных заболеваний, по данным Global Initiative for Asthma (GINA), в мире БА страдают 300 млн человек, т.е. каждый 20-й. Болезнь поражает людей всех возрастных групп вне зависимости от ра- совой и этнической принадлежности [1]. В настоящее время доказано, что адекватное лечение позволяет контролировать клинические проявления БА: у боль- ного нет ночных и дневных симптомов, выраженных обострений, отсутствует или низкая потребность в препаратах неотложной помощи, сохраняется нор- мальная жизненная активность, в том числе и физиче- ская, показатели функции внешнего дыхания близки к нормальным величинам. При контролируемой БА ха- рактерно не более чем случайное возобновление симптомов и крайне редкое развитие тяжелых обост- рений заболевания. Воспаление и ремоделирование По определению астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей (ДП). Концеп- ция о роли воспаления как основного патологического процесса при БА появилась более 100 лет назад при ис- следовании морфологических и гистологических из- менений крупных ДП [2]. В хронический воспалитель- ный процесс при БА вовлечены разные клетки и медиа- торы. В настоящее время идентифицировано свыше 100 разных медиаторов. К основным из них относят хе- мокины, цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ), цитоки- ны, гистамин, оксид азота, простагландин D2. Хрониче- ское воспаление обусловливает развитие бронхиаль- ной гиперреактивности, которая приводит к повторяю- щимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с обструк- цией ДП вследствие сокращения гладкой мускулатуры бронхов, отека ДП и гиперсекреции слизи. Обструкция ДП вариабельна и часто обратима. Помимо воспали- тельной реакции в ДП больных БА также выявляются характерные структурные изменения, которые часто рассматривают как процесс ремоделирования бронхов. Происходит увеличение гладкомышечного слоя за счет гипертрофии и гиперплазии, утолщение базальной мембраны, пролиферация сосудов бронхиальной стен- ки, метаплазия слизистых клеток, развивается фиброз стенки бронха. Структурные изменения коррелируют с тяжестью заболевания и могут стать причиной сниже- ния обратимости обструкции бронхов [1]. Классификация БА и подходы к терапии В настоящее время в России используют две классификации БА. Ранее принятую классификацию по сте- пени тяжести (интермиттирующая, легкая персисти- рующая, персистирующая средней тяжести, тяжелая персистирующая) целесообразно использовать при первичной диагностике и выборе лечения. Однако с ее помощью трудно предсказать объем терапии, в кото- рой будет нуждаться пациент, и ответ пациента на те- рапию. Кроме того, степень тяжести БА у конкретного пациента может меняться с течением времени (через несколько месяцев или лет). Более удобна современная классификация, основан- ная на оценке степени контроля БА на текущий мо- мент. Выделяют три уровня контроля над течением за- болевания (контролируемая, частично контролируе- мая, неконтролируемая БА) в зависимости от наличия ночных и дневных симптомов, необходимости приема препаратов скорой помощи, показателей функции внешнего дыхания и физической активности. Помимо текущего контроля необходима оценка будущего рис- ка (риск обострений, нестабильности, быстрого сни- жения функции легких, побочные эффекты проводи- мой терапии). К признакам, ассоциируемым с неблаго- приятными будущими осложнениями, относят плохой контроль над БА, частые обострения в течение послед- него года, любую госпитализацию в отделение не- отложной помощи по поводу БА, низкий объем форси- рованного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), воздействие табачного дыма, высокие дозы лекарственных препа- ратов. Любое обострение должно сопровождаться пе- ресмотром базисной терапии БА. Оценка уровня контроля и ступенчатая терапия БА взаимосвязаны. Целью лечения БА является достижение поддержания контроля над клиническими проявлениями заболевания с использованием оптимальных доз ле- карственных препаратов при минимальных возмож- ных побочных эффектах терапии. Помимо этого, лече- ние направлено на уменьшение риска обострений и предупреждение снижения функциональных легочных показателей. Препараты для поддерживающей терапии принимают ежедневно и длительно, так как благодаря своему противовоспалительному действию они обес- печивают контроль над клиническими проявлениями БА. К этой группе препаратов относятся ингаляцион- ные (ИГКС) и системные глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые средства, ингаляционные b2-аго- нисты длительного действия в комбинации с ИГКС, тео- филлин замедленного высвобождения, кромоны, анти- тела к иммуноглобулину E и другие системные сте- роидсберегающие средства. ИГКС являются наиболее эффективными из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии [1]. Фенотипы Безусловно, БА, как и многие другие хронические заболевания, неоднородна по клиническим проявле- ниям и ответу больного на проводимую терапию. Это часто описывается термином «фенотипы». На основа- нии клинических и прочих характеристик определено несколько разных клинических фенотипов заболева- ния, например аллергическая БА, аспириновая БА, БА с частыми обострениями. Большинство работ посвящено воспалительным фе- нотипам. В 2010 г. эксперты GINA выделили в зависи- мости от типа воспаления 2 фенотипа: с эозинофиль- ным воспалением (при котором ИГКС эффективны) и неэозинофильным воспалением (при котором ИГКС менее эффективны). В связи с этим единый подход к назначению больным ИГКС или их комбинации с b2-агонистами длительного действия не всегда позво- ляет достичь ожидаемых результатов у разных боль- ных. В настоящее время для лечения БА есть возможность использования разных вариантов терапии. Нема- ловажное значение имеют антилейкотриеновые препа- раты как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИГКС и другими противовоспалительными средствами. Роль лейкотриенов в процессах воспаления и ремоделирования ЦЛТ С4, D4 и Е4 являются ключевыми медиаторами хронического воспаления при БА. До сих пор многим врачам известен термин «медленно реагирующая суб- станция анафилаксии», введенный W.Brocklehurst в 1960 г. [3]. Химическая структура медленно реагирую- щей субстанции анафилаксии была определена B.Samuelsson и соавт. в 1979 г. [4]. Оказалось, что она не- однородна и состоит из семейства биологически ак- тивных жирных кислот, образуемых из арахидоновой кислоты под воздействием 5-липоксигеназы (см. рису- нок). Поскольку впервые эти медиаторы были выделе- ны из лейкоцитов, имеют конъюгированную триено- вую структуру, они были названы «лейкотриены» (ЛТ). ЛТ С4, D4, E4 содержат цистеин и поэтому называются «цистеиниловые». ЦЛТ продуцируются на плазматической мембране воспалительных (включая эозинофилы, моноциты/мак- рофаги, тучные клетки, базофилы, лимфоциты, денд- ритные клетки) и структурных клеток (эпителиальные, гладкомышечные, фибробласты/миобласты) [5] при воздействии триггеров, например холода, взаимодей- ствии антиген-антитело и повышении внутриклеточ- ной концентрации кальция. Эти вещества были выделе- ны из бронхоальвеолярного лаважа и мочи больных БА в период обострения заболевания. Уровень ЦЛТ в мок- роте значимо выше у пациентов с БА, чем у здоровых лиц [6]. В результате связывания с рецепторами, прежде всего 1-субтипа, на клетках-мишенях ЦЛТ: индуцируют бронхоспазм; увеличивают сосудистую проницаемость; усиливают продукцию слизи; уменьшают мукоцилиарный транспорт; увеличивают хемотаксис эозинофилов в ДП; вызывают ремоделирование ДП. Ингаляционное введение ЛТ С4 и D4 вызывает в 1 тыс. раз более выраженный бронхоспазм у здоро- вых лиц, чем гистамин, и этот эффект более длите- лен [7], увеличивается гиперреактивность бронхов к гистамину и метахолину [8]. В исследованиях in vivo показано, что ИГКС или пе- роральные ГКС не могут значительно снизить продук- цию ЛТ при БА. Так, по данным исследования I.Pavord и соавт., утяжеление течения заболевания сопровожда- лось повышением уровней ЛТ в мокроте, несмотря на регулярное применение ИГКС [9]. В другом исследова- нии терапия пероральным преднизолоном не приво- дила к значимому снижению уровня ЦЛТ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и моче больных атопи- ческой БА после провокации аллергеном [10]. Посколь- ку ГКС неспособны блокировать ЛТ-механизм воспа- ления, возникла необходимость создания препаратов, которые бы давали возможность обеспечить более ус- пешный контроль симптомов БА у пациентов, полу- чающих оптимальные дозы ИГКС. Эти лекарственные препараты с разными механизмами действия приводят к предотвращению активности ЛТ. К ним относятся ан- тагонисты рецепторов ЦЛТ 1-субтипа - препараты, препятствующие взаимодействию ЛТ с их рецептора- ми (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст), а также ин- гибитор синтеза ЛТ, блокирующий активность 5-ли- поксигеназы (зилейтон); см. рисунок. По данным про- веденных исследований, ингибиторы ЛТ уменьшают активность воспаления. В исследованиях на экспери- ментальных животных введение монтелукаста пред- отвращало ремоделирование ДП - метаплазию слизи- стых клеток, утолщение гладкомышечного слоя, суб- эпителиальное отложение коллагена [11]. Ингибиторы лейкотриенов в клинических рекомендациях по лечению бронхиальной астмы По данным рандомизированных клинических иссле- дований, ингибиторы ЛТ снижают частоту обострений БА, обладают бронхорасширяющим эффектом, умень- шают выраженность симптомов астмы и потребность в использовании короткодействующих бронходилатато- ров [12-14]. Как монотерапия, они оказывают менее вы- раженный эффект, чем ИГКС [15]. Тем не менее их ис- пользование в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу последних, необходимую для лечения БА средней или тяжелой степени, и улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС [1]. Комбинация ИГКС и антилейкотриенового препарата уступает по своему эффекту комбинации ИГКС с ингаляционными b2-аго- нистами длительного типа действия [16-19]. Назначение ингибиторов ЛТ рассматривается на всех этапах ступенчатой терапии БА (кроме ступени 1) в качестве препаратов 2-го выбора для контроля над течением БА. Они могут применяться в монотерапии как альтернатива ИГКС у взрослых с легкой персисти- рующей астмой на ступени 2, в сочетании с низкими дозами ИГКС на ступени 3 и в дополнение к комбина- ции средних/высоких доз ИГКС с ингаляционными b2-агонистами длительного действия на ступени 4 [1]. Унифицированный подход клинических рекоменда- ций не позволяет полностью рассмотреть преимуще- ства антилейкотриеновых препаратов в лечении БА. Обладая системным воздействием, они способны ока- зать влияние на воспалительный процесс в мелких ДП, недоступных воздействию обычных ингаляционных препаратов [20, 21]. Антилейкотриеновые препараты эффективны при аллергической БА, сочетании БА и за- болеваний верхних ДП (аллергический ринит и полипозный риносинусит) и при других фенотипах БА, не полностью контролируемых стандартной терапией и имеющих отличия в характере воспалительного про- цесса, такие как астма физического усилия, БА у куря- щего человека, аспириновая БА, астма у больных с ожи- рением. Аспириновая бронхиальная астма До 28% взрослых больных и небольшая часть детей страдают от обострений БА, вызванных приемом аце- тилсалициловой кислоты (АСК) и других нестероид- ных противовоспалительных препаратов (НПВП). От 36 до 96% с непереносимостью АСК страдают полипо- зом носа, а у 29-70% больных с полипами может разви- ваться БА. Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА [1]. По сравнению с больными, толерантными к АСК, у пациентов с аспириновой БА определяются повыше- ние ЦЛТ в ДП и крови [22, 23] и развитие гиперреактив- ности ДП в ответ на ингаляцию ЦЛТ [24]. В биоптатах бронхов таких больных наблюдается повышенная экс- прессия ЛТ С4-синтазы в эозинофилах и тучных клет- ках [25], что может быть следствием частого полимор- физма гена ЛТ С4 [26]. Основой терапии аспириновой БА по-прежнему остаются ГКС, но в качестве дополнительного средства, улучшающего контроль над основным заболеванием и позволяющего снизить дозу ИГКС, логично примене- ние антилейкотриеновых препаратов [1]. По данным проведенных исследований, назначение ингибиторов ЛТ даже у пациентов, уже принимающих ИГКС, приво- дило к повышению ОФВ1, снижению выраженности симптомов, в том числе ночных приступов, уменьше- нию потребности в бронходилататорах короткого действия, более редкому развитию обострений [27]. Показана эффективность ингибиторов ЛТ в пред- упреждении развития бронхообструкции, вызванной АСК и НПВП [28]. В исследованиях с небольшим чис- лом больных БА и сопутствующим полипозным рино- синуситом терапия антилейкотриеновыми препарата- ми в монотерапии или в комбинации с топическими ГКС приводила к уменьшению размеров полипов, значительному снижению выраженности назальных симптомов, уменьшению концентрации воспалитель- ных медиаторов в назальном лаваже [29, 30]. Астма физического усилия Физическая активность является важной причиной появления симптомов БА у большинства больных, у не- которых она является единственной причиной. Одна- ко развитие бронхоспазма при физической нагрузке часто указывает на отсутствие адекватного контроля над БА. Астма физического усилия встречается у 90% больных, не принимающих противовоспалительную терапию [31]. У больных астмой, не контролируемой приемом ИГКС, добавление к лечению монтелукаста более дли- тельно и клинически значимо предупреждало разви- тие бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, чем применение сальметерола [32]. Монтелукаст имеет преимущества перед сальметеролом при длительном лечении больных астмой физического усилия, так как при использовании сальметерола может развиваться толерантность [33, 34]. Кашлевой вариант бронхиальной астмы Кашлевой вариант БА - вариант течения заболевания, характеризующийся гиперреактивностью ДП, эо- зинофильным воспалением и кашлем как доминирую- щим или единственным симптомом БА. Кашель - ча- стый, интенсивный, сухой или с незначительным ко- личеством мокроты - досаждает самому пациенту и вызывает тревогу у окружающих, нарушает повседнев- ную активность и сон больного. В мокроте таких пациентов повышен уровень ЦЛТ. Анта- гонисты ЛТ-рецепторов оказывают противовоспалительный эффект при этом варианте течения БА, обладают противокашлевым эф- фектом и уменьшают количество эозинофилов в мокроте [35]. Астма и сопутствующий аллергический ринит Хотя БА и ринит являются разны- ми заболеваниями, они тесно взаи- мосвязаны. Ринит является факто- ром риска развития астмы незави- симо от наличия или отсутствия ал- лергии [36]. Приблизительно 50% больных аллергическим ринитом (АР) имеют сезонную гиперреак- тивность ДП или верифицирован- ный диагноз БА, в то же время более 80% пациентов с БА страдают от со- путствующего АР [36, 37]. Это по- служило поводом к созданию кон- цепции «единые ДП, единая бо- лезнь»[36]. Сопутствующий АР мо- жет быть причиной плохого конт- роля над астмой, развития обостре- ния, необходимости в госпитализа- ции, и наоборот, потеря контроля над астмой утяжеляет течение ри- нита. Имеется достаточно доказа- тельств, что БА и АР имеют одина- ковые патогенетические и иммуно- логические механизмы. АР характе- ризуется хроническим воспалени- ем слизистой носа, которое во мно- гом схоже с воспалением ДП при БА, включая накопление тучных клеток и эозинофилов, активацию Т-лимфоцитов и увеличение про- дукции цитокинов. Как и при БА, ЦЛТ играют важную роль в патофи- зиологии АР. По данным неинва- зивных исследований доказано на- личие воспаления нижних ДП (по- вышение эозинофилов в мокроте и оксида азота в выдыхаемом возду- хе) у пациентов с сезонным АР как в сезон пыльцы, так и вне его. В со- временных клинических рекомен- дациях подчеркивается важность комбинированной стратегии диаг- ностики и лечения БА с сопут- ствующим АР [36]. В исследованиях у больных се- зонным АР в сочетании с БА монте- лукаст в сравнении с плацебо сни- жал выраженность не только на- зальных симптомов в период пол- линации, но и симптомов БА, уменьшал необходимость исполь- зования b2-агонистов короткого действия [38, 39]. Более значимый эффект наблюдался у пациентов с активным и клинически выражен- ным течением заболевания. Это со- гласуется с результатами большого исследования, в котором сравнива- ли комбинированную терапию монтелукастом (10 мг/сут) и буде- сонидом (800 мкг/сут) с увеличени- ем в 2 раза дозы будесонида (1600 мкг/сут). В подгруппе пациентов с астмой и сопутствующим АР ком- бинированная терапия оказывала более значимое положительное влияние на проявления АР и функ- цию легких, чем более высокая доза ИГКС [40]. Астма у курящих По сравнению с некурящими астма у курильщиков хуже контроли- руется ИГКС. Это связано с измене- нием типа воспаления (с эозино- фильного на нейтрофильный), а также вовлечением в процесс вос- паления и ремоделирования мел- ких периферических ДП, доступ- ных только экстрамелкодисперс- ным ИГКС. Терапия ингибиторами ЛТ снижа- ет воспаление мелких ДП [20, 21]. Эти препараты также дополняют эффект ИГКС, оказывая влияние на такие показатели, как толщина стенки ДП, концентрация альвео- лярного оксида азота, резистент- ность ДП, уровень эозинофильного катионного белка и количество эо- зинофилов в поздней фазе индуци- рованной мокроты [41, 42]. Недавно проведенные исследова- ния показали, что монтелукаст обладает противовоспалительными свойствами, не только опосредо- ванными блокадой цистеиниловых рецепторов 1-субтипа. Он также по- давляет провоспалительную актив- ность нейтрофилов по механизму, связанному с ингибированием фос- фодиэстеразы циклического адено- зинмонофосфата (цАМФ) и повы- шением внутриклеточной концент- рации нейтрофилов (цАМФ) [43]. Оптимальная терапия у больных БА и табакокурением не разработа- на, но предварительные данные позволяют предположить, что антагонисты ЛТ-рецепторов могут оказывать положи- тельный эффект у курильщиков с легкой персисти- рующей БА [44]. По данным исследования, сравнивше- го эффективность флютиказона 500 мкг/сут, монтелу- каста 10 мг/сут и плацебо у активных курильщиков с БА, флютиказон более эффективно, нежели монтелу- каст, контролировал течение заболевания при анам- незе курения ≤11 пачко-лет и менее, и наоборот, мон- телукаст был эффективнее флютиказона при анамне- зе курения свыше >11 пачко-лет [45]. Обострение Эффективность монтелукаста была оценена у 600 взрослых больных с обострением БА и ОФВ1≤50% от должных величин. Препарат в дозе 7 мг или плацебо вводились внутривенно в дополнение к стандартной терапии. Назначение монтелукаста по сравнению с плацебо привело к значимому повышению ОФВ1 через 10 мин после начала лечения, и эффект сохранялся на протяжении всех 2 ч наблюдения [46]. В недавно опуб- ликованном систематическом обзоре Кохрановской электронной библиотеки суммированы данные 8 ис- следований у детей и взрослых с обострением разной тяжести. При введении внутрь и внутривенном введе- нии монтелукаста у взрослых отмечено увеличение ОФВ1. По данным двух исследований определена тен- денция к снижению риска госпитализаций при внут- ривенном введении препарата, однако она не достига- ла критериев значимости. Полученные данные свиде- тельствуют о необходимости проведения дополни- тельных исследований для оценки эффективности и отработки режимов введения монтелукаста при обост- рении БА [47]. Приверженность терапии Противовоспалительные препараты нерегулярно принимают 30-70% больных БА, 20% не принимают их вообще [48]. Методы повышения приверженности те- рапии включают обучение больных, назначение одно- го ингалятора вместо нескольких, упрощение способа ингаляции, назначение препаратов с более редким вве- дением. Использование монотерапии антилейкотриеновы- ми препаратами в качестве альтернативы ИГКС в лече- нии БА легкого течения может рассматриваться у па- циентов, которые не желают использовать ИГКС, или у больных, у которых ИГКС вызывают труднопереноси- мые побочные эффекты (например, постоянную охри- плость голоса) [1]. Они также могут быть препаратами выбора у больных, которые не могут правильно инга- лировать лекарственные средства. К ним, например, относятся пожилые пациенты с артритом мелких су- ставов, тремором рук и низкой координацией движе- ний. Стоимость лечения антагонистами ЛТ-рецепто- ров может быть снижена при использовании генери- ческих препаратов с доказанной биоэквивалент- ностью оригинальным средствам. Так, совсем недавно появился препарат Синглон® (монтелукаст) венгерской фармацевтической компа- нии «Гедеон Рихтер», который биоэквивалентен по всем формам выпуска оригинальному препарату. Он применяется внутрь 1 раз в сутки. Синглон® выпускает- ся в трех дозировках: 4, 5 и 10 мг, по 28 таблеток в упа- ковке, для детей с 2 лет и взрослых. Препарат имеет вы- сокий профиль безопасности. Показания к применению: в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей БА легкой и средней степени тяжести у пациентов, у которых заболевание не контролиру- ется приемом ИГКС и используемые при необходи- мости b2-агонисты кратковременного действия не обеспечивают должного клинического эффекта; как альтернативная терапия низким дозам ИГКС для пациентов с персистирующей БА легкой степени тя- жести без выраженных приступов в предшествую- щий период, требующих приема внутрь ГКС; для пациентов, неспособных применять ИГКС; для профилактики БА, преобладающим компонен- том которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки. Заключение В настоящее время роль антилейкотриеновых препаратов в лечении БА доказана большим количеством проведенных исследований. Они оказывают противо- воспалительный и бронходилатирующий эффект, обладают высоким профилем безопасности, эффек- тивны как монотерапия и дополняют действие стан- дартной терапии для улучшения контроля астмы. Эти препараты оказывают быстрый эффект, просты в при- менении. Антилейкотриеновые препараты воздей- ствуют на верхние отделы респираторного тракта и мелкие периферические ДП, оказывают влияние на воспаление, которое недостаточно контролируется ГКС. Назначение антилейкотриеновых препаратов позволяет персонализировать терапию, в том числе при разных фенотипах БА. Введение генерических форм с доказанной биоэквивалентностью оригиналь- ному препарату позволяет снизить стоимость и повы- сить приверженность больных лечению.