Tochka zreniya: mestnye formy nesteroidnykh‌‌ protivovospalitel'nykh preparatov v lechenii bolevykh sindromov

Full Text

Б оль - сложный физиологический (патофизиоло- гический) феномен, с которым сталкиваются врачи абсолютно всех специальностей. По своей распространенности и частоте встречаемости боле- вые синдромы (БС), несомненно, занимают лидирую- щую позицию, ведь порядка 70% всех возможных забо- леваний сопровождается той или иной степенью выра- женности боли. Исходно задуманный природой «боле- вой сигнальный механизм», который должен выпол- нять функцию защиты, информируя о возможной «по- ломке» и неполадках в организме, ввиду несвоевремен- ной диагностики и неадекватной коррекции приводит к инвалидизации, ограничению трудоспособности и значительному снижению качества жизни [1]. Диффе- ренцированный и направленный подход в терапии бо- ли позволяет предупредить ее хронизацию, избежать полипрагмазии, лишних затрат на лечение и сохранить качество жизни пациентов. Боль является общим неспецифическим синдромом, имеющим единые патогенетические механизмы свое- го происхождения. В зависимости от органов и систем, провоцирующих БС, с данной проблемой могут столк- нуться врачи любой специальности. Большая часть ам- булаторного неврологического приема представлена пациентами с БС, среди которых две самые частые причины боли в целом - это головные боли и боли в области спины (люмбалгии, торакалгии, цервикалгии), а также больные с разными вариантами невропатий - как моно- (варианты компрессионно-ишемических невропатий), так и полиневропатии. Несомненно, ней- рогенные механизмы участвуют в происхождении практически любого варианта БС, однако часто боль - это вторичное проявление патологического процесса, как, например, при туннельных невропатиях, диабети- ческой полиневропатии и даже при считающейся тра- диционно неврологической проблеме - боли в спине. Все это обусловливает необходимость мультидисцип- линарного подхода к ведению таких пациентов с уча- стием врачей разных специальностей. Боль в спине Боль в спине - одна из наиболее актуальных проблем здравоохранения. В течение жизни она возникает у 60-90% населения и ежегодно отмечается у 25-40%. В большинстве случаев эпизод боли в спине оказывает- ся кратковременным, однако примерно у 4% трудоспо- собного населения боль в спине служит причиной дли- тельной временной утраты трудоспособности, а у 1% - стойкой утраты трудоспособности. Это вторая по ча- стоте причина временной нетрудоспособности и пя- тая по частоте причина госпитализации [2]. Длительное время остеохондроз считался един- ственным причинным фактором боли в спине, однако данная концепция претерпела изменения в связи с большой ролью невертеброгенных причин в структу- ре боли: патология мышц и связок спины, поражение внутренних органов, забрюшинного пространства, психические расстройства и т.д. [3]. Несмотря на некое «расширение» взглядов на проблему боли в спине, попрежнему остеохондроз рассматривается как самая ча- стая причина боли в спине. По сути остеохондроз представляет собой дегенеративно-дистрофический каскад, возникающий на границе костной и хрящевой ткани. Как и любая костно-хрящевая ткань, структуры позвоночного столба с возрастом в норме могут пре- терпевать ряд изменений, связанных с обезвоживани- ем, нарушением трофики ткани, что может рассматри- ваться как естественная возрастная инволюция. Одна- ко повторные травмы, избыточная статическая или ди- намическая нагрузка, наследственная предрасполо- женность приводят к ранней активации патологиче- ского каскада, способствуя скорости прогрессирова- ния (см. рисунок). Сам по себе остеохондроз не является источником боли и становится актуальным только в аспекте прово- кации БС. Это связано с тем, что по мере своего про- грессирования дегенеративно-дистрофический каскад охватывает все новые и новые структуры позвоночно- го столба, вовлекая за собой изменения мышечного, связочного аппарата, поражение невральных структур, что и становится неким пусковым фактором в появле- нии боли [2, 4]. Таким образом, на разных этапах остео- хондроза в позвоночнике ведущую роль в развитии БС играют различные факторы и в зависимости от пре- имущественного поражения проявления БС имеют определенное клиническое своеобразие. Однако не- обходимо отметить, что «каскадность» дегенеративно- го процесса, взаимное отрицательное влияние преды- дущих и последующих звеньев друг на друга форми- руют некий порочный круг, в котором «клиническая гетерогенность» боли несколько стирается. Впервые БС по мере формирующейся протрузии возникает вследствие раздражения болевых рецепто- ров (ноцицепторов) наружных слоев фиброзного кольца и задней продольной связки. В качестве защит- ного механизма на этом этапе формируется мышеч- ный спазм, обеспечивающий некий каркас и иммоби- лизацию поврежденного сегмента. Однако длительное мышечное напряжение и микротравматизация мышц в итоге приводят к трансформации саногенетического механизма в патогенетический, приводя к раздраже- нию ноцицепторов непосредственно мышцы, что еще больше усугубляет БС. Постепенное снижение высоты диска нарушает функционирование всего позвоночно-двигательного сегмента (ПДС), включающего два смежных позвонка, соединенных межпозвонковым диском спереди и дву- мя фасеточными суставами сзади, с окружающими их мышцами и связками. Суставные фасетки в межпозвон- ковых суставах сдвигаются друг относительно друга, что может приводить к подвывиху и смещению по- звонков (спондилолистезу). Возникающая в итоге не- стабильность ПДС повышает чувствительность позво- ночника к травме или резким движениям, ускоряет де- генеративные изменения, прежде всего артроз фасе- точных суставов. Эти изменения часто остаются асимптомными, но при травме или избыточной на- грузке они способны стать источником боли [3-5]. Важную роль в формировании боли играет развитие обратимой блокады ПДС, что клинически проявляется ограничением подвижности позвоночника, локальны- ми и отраженными болями, дистрофическими измене- ниями соединительнотканных структур [2, 6]. С годами механическая стабильность ПДС и всего позвоночника восстанавливается за счет краевых разрастаний (ос- теофитов), фиброза дисков и капсулы, анкилоза фасе- точных суставов, утолщения связок. Эти изменения за- вершают «дегенеративный каскад» в позвоночнике и иногда приводят к спонтанному стиханию боли. Одна- ко одновременно они способны вызвать стеноз позво- ночного канала с появлением синдрома перемежаю- щей каудогенной хромоты. Из трех основных механизмов развития боли (ноци- цептивная, невралгическая и психогенная) ноцицеп- тивная боль присутствует практически на любом этапе патогенетического каскада и будет рассмотрена более подробно. Пусковой механизм развития БС - выброс альгогенов (альго - боль) - веществ, запускающих бо- левой каскад в ответ на повреждение ткани. Согласно дегенеративно-дистрофическому каскаду первично альгогены начинают выделяться вследствие растяже- ния фиброзного кольца при формирующейся протру- зии, что и является фактором повреждения. Альгогены могут выделяться из плазмы крови (брадикинин, калли- дин), поврежденных тучных клеток (гистамин), тром- боцитов (серотонин, аденозинтрифосфат), нейтрофи- лов (лейкотриены), макрофагов (интерлейкин-1, фак- тор некроза опухоли), эндотелия (интерлейкин-1, фак- тор некроза опухоли, эндотелины, простагландины, ок- сид азота), а также секретироваться из терминалей С-афферентов - нервных окончаний, ответственных за восприятие боли (субстанция P, нейрокинин А, кальци- тонин-ген-родственный пептид). Нейропептиды, выде- ляемые из С-терминалей, исходно природой детерми- нированные на подавление воспалительной реакции, дополнительно могут способствовать выделению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, вызы- вать расширение сосудов и увеличивать их проницаемость («нейрогенное воспаление»), что в итоге приво- дит к еще большей активации С-афферентов (перифе- рическая сенситизация) [1]. Этот факт усугубляют и структурная перестройка ноцицепторов, их симпати- ческая активация, меняя при этом порог раздражения и восприимчивости ноцицепторов к болевым стимулам в пользу уменьшения. Этот процесс затрагивает как непо- средственно саму зону повреждения (на начальном эта- пе стенку фиброзного кольца), так и продолжается в рефлекторно спазмирующейся в ответ на повреждение мышце. Напряжение мышечной ткани приводит к нару- шению в ней кровообращения, явлениям гипоксии и ацидоза [1, 3]. Таким образом, формируется дополни- тельное повреждение и в ткани мышцы также начи- нают выделяться медиаторы воспаления по тому же са- мому принципу, способствуя формированию уплотне- ний и триггерных точек, что в свою очередь может до- полнительно изменять растяжения фиброзного кольца, тем самым не только усугубляя воспалительный про- цесс, но и формируя некий «порочный круг». Принципы терапии Лечение на этом этапе должно быть направлено на купирование воспалительной реакции и ликвидацию дополнительного мышечного напряжения. Для дости- жения первой цели традиционно применяют нестеро- идные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики, которые направлены в первую очередь на снижение выброса альгогенов. Ме- ханизм действия НПВП основан на подавлении фер- мента циклооксигеназы (ЦОГ), которая участвует в синтезе простагландинов из арахидоновой кислоты. ЦОГ может существовать в двух основных изоформах - ЦОГ-1, которая присутствует в естественных физиоло- гических условиях во всех здоровых тканях, и ЦОГ-2, которая формируется в условиях воспаления [2, 7, 8]. Подавление синтеза простагландинов ЦОГ-2 и является основной мишенью направленного действия. Боль- шинство НПВП подавляет как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, с чем и связаны их традиционные побочные эффекты (по- Дегенеративно-дистрофический каскад при остеохондрозе позвоночника. Наследственная предрасположенность Микротравматизация Неадаптивный двигательный стереотип Возрастные изменения Дегенерация межпозвонкового диска Мышечный спазм Протрузия межпозвонкового диска Ирритация/компрессия соединительнотканных и/или невральных структур Дисфункция (нестабильность/блокада) ПДС Воспалительные/биохимические изменения Артроз фасеточных суставов, разрастание остеофитов Нейродистрофические изменения мягких тканей Стеноз позвоночного и корешковых каналов вреждение слизистых, риск кровотечений и т.д.). Пре- параты, в основном направленные на блокирование па- тологической ЦОГ-2 (коксибы), к сожалению, обла- дают риском кардиоваскулярных осложнений и чуть меньшим анальгетическим эффектом, что в условиях необходимости быстрого подавления боли также ограничивает их применение [7]. В первые сутки развития острого БС все мероприя- тия должны быть направлены на максимально бы- строе его купирование [3]. Это достигается назначени- ем НПВП с максимальным противовоспалительным и анальгетическим действием, возможным проведением лечебно-медикаментозных блокад (ЛМБ) и наркоти- ческих анальгетиков при недостаточной эффективно- сти. Основная задача лечения на этом этапе сводится не только к подавлению периферической сенситиза- ции и асептического локального воспаления в по- врежденной ткани, но и к ограничению возможной центральной сенситизации, когда в ответ на актива- цию и гиперчувствительность ноцицепторов в зоне повреждения развивается вторичная гипералгезия [1]. Этот феномен связан с повышением чувствительно- сти (сенситизацией) центральных ноцицептивных нейронов и главным образом нейронов, располагаю- щихся в дорсальных рогах спинного мозга. Сенсити- зированные нейроны имеют повышенную возбуди- мость и в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют усиленную активность более продол- жительное время. Эти изменения уже напрямую кор- релируют с возможностью хронизации БС, обуслов- ливая необходимость назначения больших доз препа- ратов и применение средств, направленных на сниже- ние возбудимости центральной нервной системы. Таким образом, воздействие на периферический ком- понент развития БС видится наиболее актуальной и важной задачей. Назначение НПВП и ЛМБ должно проводиться по часам и ориентироваться не на дли- тельность действия препарата, а на возобновление бо- ли [2]. Таким образом, формируется второе обязатель- ное правило выбора «оптимального» НПВП - не толь- ко сила противовоспалительного и анальгетического действия, но и скорость периода полувыведения (T1/2), так как кумуляция препарата в крови при частом на- значении и длительном периоде выведения может значительно увеличивать риск побочных эффектов. В связи с этим «золотым стандартом» из НПВП остает- ся препарат диклофенак (Вольтарен®) - при макси- мально «агрессивной» симптоматической активности он обладает коротким T1/2, что при частом примене- нии снижает риск побочного действия на фоне подав- ления ЦОГ-1 (см. таблицу). Еще один важный аспект лечения острой боли - воз- действие на мышечный компонент боли. Причем, кро- ме традиционно принятых миорелаксантов (толпери- зон, тизанидин, баклофен), которые должны быть на- ряду с анальгетиками назначены в первые часы [8, 9], важным моментом является и подавление элементов воспаления в мышечной ткани. В этом случае наряду с НПВП системного действия хорошо себя зарекомендовали местные формы, которые обеспечивают более быструю доставку действующего вещества в локальную зону, обладают минимальным количеством побочных реакций и могут безопасно использоваться для допол- нительного воздействия на периферическую сенсити- зацию ткани [9]. Так, например, тот же Вольтарен® (диклофенак) при местном применении при относи- тельно сопоставимой концентрации в зоне воспале- ния в плазме дает концентрацию в 50 раз меньше, чем при парентеральном и пероральном приеме, обес- печивая лучшее воздействие на миофасциальный ком- понент БС за счет более прицельного воздействия. Этим объясняется и крайне низкое количество побоч- ных эффектов, особенно со стороны желудочно-ки- шечного тракта [9]. Данный факт крайне важен, так как вопреки общепринятому подходу к снижению риска влияния на желудочно-кишечный тракт путем на- значения ингибиторов протонной помпы (омепразол) подобная тактика влияет только на профилактику же- лудочных кровотечений, при этом часто пропуская не- гативный эффект и кровотечения из кишечника. Ком- бинация с местными формами Вольтарена в первые сутки лечения острой боли может позволить снизить дозу и кратность применения «больших форм», однако следует отметить - ни в коем случае не заменить их полностью. Кроме того, Вольтарен® для местного при- менения выпускается в широком диапазоне разных форм, что может обеспечить индивидуальный подбор для каждого пациента (Эмульгель®, пластырь, спрей). Для терапии боли в спине наиболее целесообразно ис- пользовать пластырь Вольтарен®, который действует в течение 24 ч, а также имеет большую концентрацию активного вещества (15 и 30 мг). Для мышечной боли можно также использовать Вольтарен® Эмульгель®. При длительно текущем БС и риске центральной сенситизации к лечению должны быть присоединены антидепрессанты - селективные ингибиторы обрат- ного захвата серотонина и норадреналина и трицик- лические (наиболее выраженным противоболевым эффектом обладает амитриптилин, однако необходи- мо помнить об их неблагоприятных холинолитиче- ских побочных эффектах), антиконвульсанты и анти- аритмики [3, 8, 10]. На более поздних этапах дегенеративно-дистрофи- ческого каскада (фасеточный синдром, блокада ПДС), когда уже не наблюдается такой реактивности БС, по- является тенденция к хронизации боли, постоянный прием НПВП ставится под сомнение ввиду малодока- занной эффективности и высокого риска побочных эффектов [2, 6]. В этом случае отдается предпочтение немедикаментозным методам воздействия (лечебная физкультура, бассейн, физиотерапия, формирование правильного «двигательного стереотипа»), которые впрочем в обязательном порядке должны присутство- вать и при острой боли, и препаратам, снижающим центральную сенситизацию. Из обезболивающих в данном контексте препаратами выбора опять-таки мо- гут быть местные формы (Вольтарен®), обеспечиваю- щие возможность более длительного безопасного приема. Основные эффекты НПВП Препараты Доза, мг/сут Аналгезия Воспаление Тmax, ч T1/2, ч Побочныйэффект Диклофенак 75-150 +++ +++ 2-3 1-2,3 ++ Ибупрофен 600-1800 ++ ++ 1-2 1,8-2 ++ Индометацин 50-200 ++ +++ 0,5-2 3-11 +++ Мелоксикам 7,5-15 ++ ++ 4,9-6 15-20 + Нимесулид 200-400 ++ ++ 2-3 2-5 + Целекоксиб 200-400 ++ ++ 2-3 8-12 + Эторикоксиб 60-180 ++ ++ 1 22 + Примечание. Tmax - время наступления максимальной концентрации. 48 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | www.con-med.ru | Б о л е в ы е р о б л е м ы Следует отметить, что боль в спине вследствие остео- хондроза трудно отнести к профессиональной сфере какой-то одной специальности. Учитывая, что к БС по сути приводит патология суставов, костной ткани, мы- шечного компонента, данный вопрос остается на сты- ке большого количества специальностей - невроло- гии, ревматологии, терапии, кинезиотерапии и др. Компрессионно-ишемические невропатии Еще одной «смежной» проблемой являются компрессионно-ишемические невропатии. Более привычное слуху старое название «туннель- ные невропатии» в настоящий момент видится не со- всем обоснованным, так как не отражает всего много- образия состояний, приводящих к развитию невропа- тии. Туннелем можно назвать врожденное анатомиче- ски узкое место прохождения нерва, которое при определенных условиях может способствовать его ущемлению. Однако развитие мононевропатии может происходить и вне исходно «узкого» места, например вследствие сдавления извне либо изнутри деформиро- ванной, измененной структурой или объемным про- цессом. Нам видится более целесообразной следующая классификация компрессионно-ишемических невро- патий: Туннельные невропатии (при наличии исходного анатомического туннеля). Мононевропатии вследствие сдавления извне («син- дром парковой скамейки», «паралич медового меся- ца», «костыльный паралич»). Мононевропатии вследствие внутренних причин (остеоартрозы, ревматоидный артрит, разные трав- мы и т.д.). Подобное разделение отражает всю гетерогенность факторов, приводящих к развитию компрессионных невропатий: помимо особенностей труда, которые приводят к избыточной нагрузке, гипертрофии связок и сухожилий и могут способствовать «ущемлению» нерва, свою роль могут играть травмы, патологии ко- стей и суставов (так, например, при ревматоидном арт- рите частота встречаемости карпального туннельного синдрома достигает 35,7%), остеоартрозы, подагра. До- стоверно чаще компрессионно-ишемические невро- патии встречаются при беременности, других гормо- нальных перестройках, сахарном диабете. Существуют врожденные особенности, способствующие формиро- ванию «дополнительных туннелей», - супракондиляр- ный отросток, аномалии строения m. brachialis, m. brac- hioradialis, дополнительные головки m. flexor pollicis longus или наличие отсутствующей в норме m. epitroc- hlearis. Из приобретенных причин следует упомянуть возможное ущемление нерва опухолевыми образова- ниями (фибромы, шванномы), а также артериовеноз- ными мальформациями и венозными фистулами. Патогенез развития компрессионно-ишемических невропатий достаточно сложен и включает множество факторов [3, 11]. В результате воздействия общих и местных этиоло- гических факторов возникает увеличение объема пе- риневральной ткани (гиперплазия, гипертрофия свя- зок и сухожилий, увеличение объема суставов, отеки, опухоли и т.д.), что нарушает взаимоотношение между структурами, непосредственно формирующими канал, и объемом его просвета. Повышающееся вследствие этого давление, а также прямое компремирующее воз- действие помимо непосредственно нервного оконча- ния вовлекают и сосудистые структуры (причем как ар- терии, так и вены). Нарушение венозного оттока, дли- тельно существующая ишемия и гипоксия приводят к нарушению работы капиллярного русла, порозности эндотелия, способствуя проникновению белков и плазмы в межтканевое пространство, формируя отек и еще большее повышение внутритуннельного давления [11]. Таким образом, образуется «порочный круг», при- сущий любому туннельному синдрому, с формирова- нием стойкого БС и снижением иннервации в зоне по- врежденного нерва. Схожие изменения формируются и при «динамических» невропатиях вследствие нару- шения физиологической подвижности нерва (гипер- фиксация), и при стереотипных монотонных движе- ниях (профессиональные невропатии). Повреждение нерва, повышение давления, гипоксия ткани, отек - все это приводит к раздражению ноцицепторов, выбросу альгогенов и запуску описанной реакции [11]. Подход к лечению компрессионно-ишемических нев- ропатий должен быть комплексным. Первичным звеном в терапии должна стать иммобилизация конечности для предупреждения дальнейшей травматизации нерва. При истинных туннельных невропатиях, особенно карпаль- ном и кубитальном туннельных синдромах, при нали- чии выраженных гипертрофий больным показано хи- рургическое лечение с надсечением связок и освобож- дением нерва из туннельной «ловушки». Альтернатив- ным вариантом терапии могут быть медикаментозные блокады с местными анестетиками и кортикостероида- ми, что позволяет уменьшить отек, подавить воспали- тельную реакцию и снизить внутритуннельное давле- ние. Однако эффективность данной методики ограничена истинно туннельными невропатиями, кро- ме того, процедуру нельзя проводить часто, а провоци- рующий фактор удается элиминировать лишь в ограни- ченном числе компрессионно-ишемических невропа- тий. Эндогенные причины невропатий, такие как остео- артроз, ревматоидный артрит, требуют более широкого подхода. И в этом случае блокады оказываются эффек- тивными, но хроническое течение процесса, посто- янная провокация боли требуют подбора альтернатив- ных методик. НПВП, оказывая противовоспалительное, анальгетическое действие, способствуя уменьшению отека, несомненно, показаны в этом случае. Однако вы- бор препарата должен базироваться на адекватной оценке ожидаемой пользы и риска побочных эффектов. Необходимость длительного применения, четкая лока- лизация зоны повреждения и частое сочетание с пато- логией суставов делают местные формы НПВП сред- ством выбора. Так, например, местные формы Вольтаре- на, являющиеся препаратами 1-й линии в лечении ос- теоартрита с 2007 г. в США (согласно рекомендации Управления по контролю пищевых продуктов и ле- карств в США - FDA) и с 2008 г. в Англии (согласно реко- мендации NICE) [12], могут быть хорошей альтернати- вой как в непосредственной терапии провоцирующего фактора, так и в лечении последствий, приводящих к развитию невропатии. В данном случае наиболее целе- сообразным видится использование препарата Вольта- рен® Эмульгель®, имеющего две базовые концентрации (1 и 2%), что позволяет не только варьировать кратность применения препарата, но и иметь возможность выбора в зависимости от интенсивности БС [9]. При появлении невропатической боли (жгучие, стреляющие, острые) при туннельных невропатиях необходимо использовать препараты, влияющие на центральную сенситизацию, - антиконвульсанты и ан- тидепрессанты. При сформированном дефиците в зо- не иннервации нерва обсуждается вопрос назначения витаминов группы В и средств, усиливающих холинер- гическую передачу.

About the authors

E. E Vasenina

O. S Levin

References

Supplementary files