Rol' val'proatov v terapii epilepsii segodnya

Abstract

Появление в последние десятилетия целого ряда «новых» ПЭП, с одной стороны, существенно расширило возможности терапии эпилепсий и эпилептических синдромов, а с другой - появилась проблема выбора из широкого спектра имеющихся в наличии ПЭП. Основными критериями применения того или иного ПЭП являются показатели «эффективность» и «переносимость», причем основополагающим критерием остается качество жизни пациента. Одной из общих характеристик «новых» ПЭП является то, что они были синтезированы в результате целенаправленного синтеза; также постулируется лучшая переносимость последних. В то же время ряд проведенных ранее исследований свидетельствует о сопоставимой эффективности так называемых «базовых» (вальпроат и карбамазепин - КБЗ) и «новых» ПЭП. В этой связи возникает необходимость пересмотра роли базовых ПЭП на современном этапе развития эпилептологии, например по такому базовому препарату, как вальпроеваякислота - ВК (вальпроат, препараты ВК). Настоящая статья написана в помощь практикующему неврологу.

Full Text

Н астоящая статья написана в помощь практикую- щему неврологу. Общеизвестно, что терапия любого заболевания начинается лишь после по- становки диагноза. Итак, сомнений в диагнозе относи- тельно того, что у пациента истинная эпилепсия, у вра- ча нет. Решив положительно этот принципиальный во- прос, врач задает самому себе следующий: «лечить или не лечить?». В случае олигоэпилепсии (единичные приступы с частотой 1 раз в несколько лет, особенно развивающиеся во сне) назначение противоэпилепти- ческого препарата (ПЭП) может быть отсрочено до сколь угодно длительного времени либо до ситуации, когда заболевание начинает прогрессировать. Если же приступы наблюдаются с определенной частотой и ре- гулярностью либо эпилептиформная активность на- рушает деятельность головного мозга (даже без эпи- лептических приступов - эпилептическая энцефало- патия 2-го типа по В.А.Карлову, 2010), то требуются не- замедлительное назначение и постоянный прием ПЭП. Появление в последние десятилетия целого ряда «но- вых» ПЭП, с одной стороны, существенно расширило возможности терапии эпилепсий и эпилептических синдромов, а с другой - появилась проблема выбора из широкого спектра имеющихся в наличии ПЭП. Основ- ными критериями применения того или иного ПЭП являются показатели «эффективность» и «переноси- мость», причем основополагающим критерием остает- ся качество жизни пациента [14]. Одной из общих ха- рактеристик «новых» ПЭП является то, что они были синтезированы в результате целенаправленного син- теза; также постулируется лучшая переносимость по- следних. В то же время ряд проведенных ранее иссле- дований свидетельствует о сопоставимой эффектив- ности так называемых «базовых» (вальпроат и карба- мазепин - КБЗ) и «новых» ПЭП. В этой связи возни- кает необходимость пересмотра роли базовых ПЭП на современном этапе развития эпилептологии, напри- мер по такому базовому препарату, как вальпроевая кислота - ВК (вальпроат, препараты ВК). Введение В практической работе эпилептолог опирается на имеющиеся сведения относительно эффективности ПЭП касательно определенного типа припадков и формы эпилепсии, переносимости и безопасности с учетом механизма действия ПЭП, фармакокинетики, фармакодинамики, сопутствующей соматической патологии и др. Немаловажными преимуществами при выборе терапии являются разнообразие лекарст- венных форм и их стоимость. Однако постоянно сле- дует помнить о том, что исходно невысокая стои- мость ПЭП может быть многократно превышена за счет непрямых затрат, которые возникают при де- компенсации заболевания и включают оплату листа нетрудоспособности, госпитализацию, проведение дополнительных методов обследования и т.п., так как известно, что затраты на приобретение самого ПЭП составляют менее 5% от общего объема затрат на лечение эпилепсии. В связи с этим возникает пробле- ма применения генериков, стоимость которых обыч- но ниже оригинального препарата, и в погоне за эко- номией средств в рамках программы государствен- ных гарантий приобретаются генерические ПЭП. В силу ограниченности бюджета полностью отка- заться от применения генериков не удастся, так как конкуренция не позволяет необоснованно завышать стоимость бренда. С другой стороны, клиническая эффективность и переносимость генерического пре- парата могут существенно отличаться. Как исход та- кой замены - обострение заболевания и ухудшение переносимости лечения в виде появления побочных эффектов более чем у 25% пациентов [7]. Особенно это важно в случае медикаментозной ремиссии. Рос- сийская противоэпилептическая лига не рекоменду- ет любую замену ПЭП, особенно в случае достижения медикаментозной ремиссии заболевания [18], а врачу и пациенту всеми силами следует оберегать это со- стояние. Тем более что в Российской Федерации уро- вень ремиссий в ведущих эпилептологических цент- рах сопоставим с показателями в развитых странах (60-75%), а эпидемиологические исследования в це- лом приводят крайне низкий их процент (менее 15%) [9]. Вероятно, это свидетельствует о неадекват- ном выборе ПЭП. Вместе с тем более широкое при- менение в терапии эпилепсии такого базового пре- парата, как ВК, повышает показатели ремиссии про- порционально объему его назначения в структуре те- рапии разных стран [12, 22]. Таблица 1. Выбор ПЭП в соответствии с типом эпилептического припадка (по NICE, 2012; в руководстве ПЭП указаны в алфавитном порядке) Тип припадка 1-я группа выбора Дополнительный ПЭП Другие ПЭП ПЭП противопоказан Генерализованныйтонико- клонический ВК, КБЗ, ЛТД, ОКБЗ ВК, КЛБЗ, ЛТД, ЛТЦ, ТПМ Если наблюдаются также абсансыили миоклонические типы: ВГБ, ГБП, КБЗ, ОКБЗ, ПГБ, ТГБ, ФТ Тонический или атонический ВК ЛТД РУФ, ТПМ ВГБ, ГБП, КБЗ, ОКБЗ, ПГБ, ТГБ Абсанс ВК, ЛТД, ЭСМ ВК, ЛТД, ЭСМ ЗНС, КЛБЗ, КЛЗП, ЛТЦ, ТПМ ВГБ, ГБП, КБЗ, ОКБЗ, ПГБ, ТГБ, ФТ Миоклонический ВК, ЛТЦ, ТПМ ВК, ЛТЦ, ТПМ КЛБЗ, КЛЗП, ЗНС, ПЦТ ВГБ, ГБП, КБЗ, ОКБЗ, ПГБ, ТГБ, ФТ Фокальный ВК, ЛТД, ЛТЦ, КБЗ, ОКБЗ ВК, ГБП, КБЗ, КЛБЗ, ЛТД, ЛТЦ, ОКБЗ, ТПМ ВГБ, ЗНС, ЛКСМ,ПГБ, ТГБ, ЭКБЗ, ФБ, ФТ Примечание. ВГБ - вигабатрин, ГБП - габапентин, ЗНС - зонисамид, КЛБЗ - клобазам, КЛЗП - клоназепам, ЛКСМ - лакосамид, ПГБ - прегабалин, ПЦТ - пирацетам, РУФ - руфинамид, ТГБ - тиагабин, ФТ - фенитоин, ФБ - фенобарбитал, ЭКБЗ - эсликарбазепин, ЭСМ - этосуксимид. Таблица 2. Рекомендации ILAE (2013 г.) к назначению первой монотерапии в соответствии с типом приступов или эпилептическим синдромом (препараты даны в алфавитном порядке) Тип припадков или эпилептический синдром Уровень эффективности и доказательности Взрослыес фокальной эпилепсией Уровень А: ЗНС, КБЗ, ЛТЦ, ФТ Уровень В: ВК Уровень С: ВГБ, ГБП, ЛТД, ОКБЗ, ТПМ, ФБ Уровень D: КЛЗП, ПРМ Дети с фокальной эпилепсией Уровень А: ОКБЗ Уровень В: нет Уровень С: ВГБ, ВК, КБЗ, ТПМ, ФБ, ФТ Уровень D: ЗНС, КЛБЗ, КЛЗП, ЛТД Пожилыес фокальной эпилепсией Уровень А: ГБП, ЛТД Уровень В: нет Уровень С: КБЗ Уровень D: ВК, ТПМ Взрослыес первичными генерализован- ными тонико- клоническими приступами Уровень А: нет Уровень В: нет Уровень С: ВК, КБЗ, ЛТД, ОКБЗ, ТПМ, ФТ, ФБ Уровень D: ВГБ, ГБП, ЛТЦ Детис первичными генерализован- ными тонико- клоническими приступами Уровень А: нет Уровень В: нет Уровень С: ВК, КБЗ, ТПМ, ФБ, ФТ Уровень D: ОКБЗ Дети с абсансами Уровень А: ВК, ЭСМ Уровень В: нет Уровень С: ЛТД Уровень D: нет Доброкачествен- ная эпилепсия с центротемпораль- ными спайками Уровень А: нет Уровень В: нет Уровень С: ВК, КБЗ Уровень D: ГБП, ЛТЦ, ОКБЗ, СТМ ЮМЭ Уровень А: нет Уровень В: нет Уровень С: нет Уровень D: ВК ТПМ Примечание. ПРМ - примидон, СТМ - сультиам. Механизм действия ВК является препаратом с множественным механизмом действия: посредством воздействия на g-амино- масляную кислоту, Cа2+, К+, Na+-каналы [14, 27]. Общая характеристика Широкое применение ВК в эпилептологии объясняется прежде всего его высокой эффективностью при разных типах припадков и формах эпилепсии [2, 28], хорошей переносимостью [8], возможностью бы- строго подбора эффективной дозы [14], благопри- ятным фармакокинетическим профилем и профилем взаимодействия с другими ПЭП, множеством форм вы- пуска (оригинальный препарат Депакин®, Депакин® сироп, Депакин® Энтерик, Депакин® Хроно, Депакин® Хроносфера и Депакин® для внутривенного введения). Также важным свойством ВК является минимальный риск фармакодинамической аггравации (синоним - парадоксальное, т.е. непредсказуемое, утяжеление за- болевания, несмотря на то что ПЭП назначен адекват- но в соответствии с типом приступа и формой эпилеп- сии) [8, 21]. В этой связи особый интерес представляют формы пролонгированного действия с контролируе- мым высвобождением активного вещества - Депакин® Хроно и Депакин® Хроносфера, обеспечивающие стабильную терапевтическую концентрацию в крови. Применение данных форм ВК приводит к отсутствию пиков концентрации, что минимизирует риск разви- тия побочных эффектов, а постоянное нахождение концентрации препарата в пределах границ терапев- тического уровня обеспечивает его устойчивую тера- певтическую эффективность. В гранулированной фор- ме ВК с пролонгированными свойствами (Депакин® Хроносфера) обладает рядом дополнительных поло- жительных свойств: отсутствие проблем с проглатыва- нием препарата, а также меньшим раздражающим дей- ствием на слизистую желудка. Гранулированная форма позволяет вводить препарат с пищей, это особенно важно для пациентов, у которых затруднен контроль приема ПЭП (дети, пожилые). Депакин® для внутривен- ного введения оказался первым ПЭП для внутривенно- го введения в России. Отличительные свойства Депаки- на для внутривенного введения - его высокая эффек- тивность [29] и простота применения вследствие того, что ВК в отличие от бензодиазепинов и барбитуратов не снижает уровень бодрствования, не оказывает гемо- динамического влияния, не вызывает депрессии дыха- тельного центра. Описанные у ВК многообразные свойства, такие как нейропротективные и нейрорегу- ляторные, а также обеспечивающие рост и развитие нейронов, позволяют обоснованно говорить о собст- венно противоэпилептическом лечебном эффекте препарата [12]. Эти же свойства объясняют эффектив- ность применения ВК при эпилепсии у детей и, в част- ности, при эпилептических энцефалопатиях. ВК обла- дает еще целым рядом благоприятных свойств: препа- рат эффективен при мигрени, активно используется в психиатрической службе для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств вне зависимо- сти от типа нарушения аффекта при последнем эпизо- де (маниакальное, депрессивное или смешанное), име- ет выраженный нормотимический эффект [26], описа- ны противоопухолевые свойства [12]. Ярким примером того, что препарат чрезвычайно востребован, несмот- ря на появление за последние годы целого ряда новых ПЭП, является включение его в самые современные ру- ководства по лекарственной терапии эпилепсии [1, 20, 28]. В табл. 1 отражено применение ПЭП при разных типах припадков. Согласно рекомендациям Национального института качества медицинской помощи (National Institute for Clinical Excellence - NICE) препараты ВК входят в 1-ю группу выбора при следующих синдромах: детская абсансная эпилепсия или другие абсансные синдромы; ювенильная абсансная эпилепсия или другие абсанс- ные синдромы; ювенильная миоклоническая эпилеп- сия - ЮМЭ; эпилепсия с изолированными генерализо- ванными судорожными приступами; идиопатические генерализованные эпилепсии - ИГЭ; доброкачествен- ная фокальная эпилепсия с центротемпоральными спайками; синдром Панайотопулоса - детской заты- лочной эпилепсии с поздним началом (тип Гасто); син- дром Драве; синдром Леннокса-Гасто. В табл. 2 даны рекомендации Международной лиги по борьбе с эпи- лепсией (International League Against Epilepsy - ILAE) при выборе первой монотерапии на основании мета- анализа. При проведении метаанализа авторы статьи подчер- кивают крайне малое количество исследований высо- кого уровня достоверности [20]. На практике при назначении терапии врач ориентиру- ется на эпилептический синдром (идиоптические/крип- тогенные/симптоматические, фокальные/генерализо- ванные, эпилептические энцефалопатии), так как к на- стоящему времени прогноз для большинства эпилепти- ческих синдромов всесторонне исследован. Также следу- ет учитывать особенности назначения препарата для особых групп пациентов (дети, беременные, пожилые). Вальпроат при недифференцированной эпилепсии Постановка диагноза формы эпилепсии/эпилепти- ческого синдрома не всегда бывает достижима вслед- ствие ограниченности наших возможностей обследо- вания либо противоречивости полученных результа- тов. Кроме того, не следует забывать о двойственной патологии (например, сочетание у одного пациента фокальной симптоматической и идиопатической ге- нерализованной эпилепсии). Именно поэтому во всех случаях так называемой недифференцированной/не- классифицированной эпилепсии либо при формах за- болевания, при которых врач затрудняется в ее иденти- фикации, ВК следует признать препаратом выбора, до- казавшим высокую эффективность, хорошую перено- симость и наибольшую длительность удержания на препарате в сравнении с топираматом (ТПМ) и ламо- триджином (ЛТД) [24]. Вальпроат при ИГЭ В 1990-е годы ВК рассматривался как препарат выбора в терапии ИГЭ. На высокую эффективность ВК при всех формах ИГЭ (детской и юношеской абсансной эпилепсии, ЮМЭ и эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими судорожными приступами про- буждения) указывают авторитетнейшие российские [14, 16] и зарубежные авторы [20, 27, 28]. К сожалению, в практической работе постоянно приходится сталки- ваться с неправильной диагностикой такой достаточ- но распространенной формы эпилепсии, как ЮМЭ. Нераспознавание данной формы эпилепсии приводит к тому, что невролог, как правило, назначает КБЗ, кото- рый противопоказан при ЮМЭ, это приводит к ятро- генному утяжелению течения заболевания, что являет- ся абсолютно недопустимым [14, 16]. Применение ВК в терапии фокальных эпилепсий Вероятно, применение ВК в России при фокальной эпилепсии было впервые официально задокументи- ровано при катамениальной эпилепсии в начале 1990-х годов. В те годы спектр ПЭП, доступных в Рос- сии в практическом здравоохранении, был крайне ограничен. Такое свойство ВК, как отсутствие фермен- тоиндукции цитохрома Р-450, и предопределило его эффективное применение при фокальной эпилепсии [6]. Последующие исследования с большой выборкой [2, 23] свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ВК при применении препа- рата в качестве первой монотерапии при фокальной эпилепсии. Большое количество наблюдений, пред- ставленных в российском (1580 пациентов) и евро- пейском (1988 больных) исследованиях, убедительно показало сопоставимость полученных результатов: ре- миссия на протяжении 6 мес была достигнута у детей в 83,7% (VIPe), у взрослых в 72,7% (VIPe) ив 73,9% в рос- сийском исследовании в общей группе пациентов, на- чиная с 6-летнего возраста. Отмена в связи с неперено- симыми побочными явлениями была проведена всего в 0,6% случаях из 1580 пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были увеличение массы тела у 29 (1,8%) из 1580 пациентов, алопеция - у 28 (1,8%) и тремор - у 25 (1,5%). Аггравация в европейском иссле- довании отмечена всего у 5 из 1988 пациентов. Авторы отметили высокий процент удержания на терапии - 1478 (93,5%) пациентов из 1580. Вальпроаты показали максимальную эффективность и минимальное коли- чество нежелательных явлений при сопоставлении с ТПМ и КБЗ у детей при фокальной эпилепсии вне зави- симости от локализации эпилептического очага [3-5]. Применение ВК особенно обосновано при идиопа- тических фокальных и аутосомно-доминантных фор- мах эпилепсий, так как применение КБЗ при данных Таблица 3. Психиатрические побочные эффекты у пациентов с эпилепсией на фоне применения ПЭП (по M.Mula, А.Kanner, B.Schmitz, S.Schachter, 2013) Депрессия Психоз Раздражительность/эмоцио- нальная лабильность Барбитураты ЭСМ Фелбамат ТГБ ЛТЦ ЛТД ТПМ ФТ(токсические уровни) ЛТЦ ВГБ ТПМ ЗНС ВГБ ЗНС эпилепсиях может приводить к утяжелению имеющих- ся и возникновению других типов приступов вплоть до выраженного прогрессирования заболевания с разви- тием серии приступов и эпилептического статуса, а также задержки общего и речевого развития [11, 13]. Вальпроаты в лечении эпилептических энцефалопатий Вальпроаты хорошо зарекомендовали себя в каче- стве препарата стартовой терапии при большинстве эпилептических энцефалопатий у детей, таких как ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с супрессивно-взрывным паттерном на электроэнце- фалограмме (синдром Отахара), при злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества, синдроме Леннокса-Гасто, синдроме Ландау-Клеф- фнера, эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом в фазе медленного сна и др. Исключением яв- ляются митохондриальные энцефалопатии, при кото- рых вальпроаты не показаны, и наблюдалась агграва- ция приступов при определенных генетических мута- циях [17]. Применение ВК у детей Проблемы терапии эпилепсии в детском возрасте заключаются в многообразии форм патологии и поли- морфизме клинических проявлений. Соответственно, диагноз по многим объективным и субъективным при- чинам (возрастные трудности клинической интерпре- тации симптомов, полиморфизм клинических про- явлений, недостаточность инструментального и аппа- ратного обеспечения, квалификации специалистов) зачастую не может быть точно установлен на ранних этапах, что влечет за собой возможные ошибки в на- значении ПЭП, неэффективность и даже ятрогенное отягощение заболевания. Следовательно, преимуще- ством пользуются ПЭП с широким спектром противо- эпилептического влияния. Таким препаратом, подав- ляющим практически все основные типы припадков, является вальпроат (ВК), назначение которого позво- ляет добиться высокого процента ремиссий при хоро- шей переносимости и практическом отсутствии свойств аггравации [8, 14, 16]. Вальпроат оказался значительно эффективнее при сравнении с леветира- цетамом (ЛТЦ) и окскарбазепином (ОКБЗ) при старто- вой терапии эпилепсии у детей и взрослых [19]. Применение ВК у мужчин и женщин Выбор препарата с учетом половой принадлежности пациента важен, так как эффективная терапия позво- ляет вести активный образ жизни без существенных ограничений. Принципиальных возражений против назначения вальпроата и длительного его применения у лиц мужского пола нет [14]. Более взвешенный под- ход требуется при назначении ВК лицам женского по- ла: вероятно, не следует назначать препарат пациент- кам с повышенным индексом массы тела, с осторож- ностью - при сопутствующей нейроэндокринной патологии со стороны женской половой сферы, чрез- вычайно взвешенный подход во время беременности (I триместр) из-за повышенного уровня тератогенеза [27] и снижения вербального IQ при применении ма- терями ВК во время беременности [25]. Проблема те- ратогенного влияния ВК заключается в том, что при выборе терапии необходимо взвешивать эффектив- ность терапии ВК, применяемые дозы вальпроата и возможность альтернативного назначения ПЭП. На практике очень часто пациентки ставят в известность эпилептологов в том, что беременны, уже при сроках 8-12 нед, т.е. в период, когда основной гистоорганоге- нез уже произошел, и задачами команды неврологов, генетиков и акушеров являются ранняя диагностика и исключение врожденных пороков развития. Большим подспорьем при выборе суточной дозировки ВК с прогнозированием побочных явлений, тератогенного влияния, могут явиться фармакогенетические иссле- дования, постепенно внедряющиеся во врачебную практику [10]. Для предотвращения побочных эффек- тов ВК во время беременности рекомендуется заранее готовить пациентку с коррекцией минимально эф- фективной дозы ВК, применением препаратов фолие- вой кислоты (3-5 мг/сут) в период до зачатия и на протяжении I триместра беременности. Однако про- блема очень многогранна, и исследования, проведен- ные в России, свидетельствуют о том, что в психофи- зическом развитии решающую роль играют не прини- маемый во время беременности ПЭП, а социокульту- ральные условия развития ребенка [15]. В отношении прямого влияния ВК на развитие синдрома полики- стозных яичников - данные противоречивы, до на- стоящего времени подтвердить либо опровергнуть это положение не представляется возможным, в част- ности, исследования, проведенные на нашей кафедре, и ряд других - двойное слепое плацебо-контролируе- мое исследование, проведенное в Израиле, - не под- твердили прямой роли ВК в развитии синдрома поли- кистозных яичников [30]. Применение ВК у пожилых У пациентов среднего и пожилого возраста с сопутствующей соматической патологией оказываются эф- фективными среднетерапевтические и даже низкие дозы ВК. Врач должен учитывать сопутствующую пато- логию, ее влияние на течение эпилепсии, проводимую противоэпилептическую терапию, а также взаимодей- ствие ПЭП между собой и с другими лекарственными средствами. В этой связи у пациентов данной группы перспективно применение препарата Депакин® Хроносфера. У пожилых пациентов часто бывает до- статочным применение вальпроата в дозе 500 мг/сут однократно или 1000 мг/сут при одно/двукратном приеме. Преимущество препарата - возможность его назначения сразу с эффективной дозы, так как он обычно не требует титрования. Пациент не испытыва- ет затруднений при его приеме (можно растворить в воде, соке или йогурте), что существенно повышает комплаентность и общую эффективность терапии. Чрезвычайно важными являются нормотимическое свойство ВК, а также отсутствие негативного влияния препарата на психическую сферу (табл. 3) [25]. Перевод на препараты ВК На практике нередко возникает необходимость перевода с КБЗ либо барбитуратов на ВК (Депакин® Хроно, Депакин® Хроносфера). Мы рекомендуем на фоне постоянного приема первого ПЭП назначить ВК до средней терапевтической дозы (дети 30 мг/кг; взрослые 20 мг/кг) и дальнейшую отмену барбитура- тов производить крайне медленно (уменьшать по 25% исходной суточной дозы - 1 раз в 1,5-2 мес). КБЗ уменьшаем также на 25% с периодичностью 1-2 нед в зависимости от синдрома и исходной тяжести тече- ния эпилепсии. Заключение Таким образом, можно смело констатировать, что вальпроат, несмотря на почти 50-летнюю историю эф- фективного клинического применения, в настоящее время является препаратом из первой группы выбора в лечении идиопатических (генерализованных/фокаль- ных) криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий у пациентов разных возрастных групп. Бла- годаря своему множественному механизму действия препарат эффективно применяется не только в эпилеп- тологии. Существующие ограничения применения ВК минимальны: вальпроат следует с осторожностью при- менять в I триместре беременности; противопоказан в некоторых случаях митохондриальных энцефалопатий. Такие свойства ВК, как: широта действия - эффектив- ность в отношении разных типов припадков и форм эпилепсии, хорошая переносимость, минимальный риск аггравации, высокий процент удержания на моно- терапии, наличие разнообразных лекарственных форм, в том числе оригинальный препарат пролонгированно- го действия (Депакин® Хроно, Депакин® Хроносфера) и формы для внутривенного введения, благоприятный фармакокинетический и фармакодинамический про- филь, - делают его незаменимым на современном этапе развития эпилептологии.