Circadian rhythm of blood pressure: prognostic significance and possibility to correct it during the treatment using azilsartan medoxomil

Full Text

Метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД) широко применяется в клинической практике уже более двух десятилетий. Данный метод может считаться одним из важнейших достижений в кардиологии, особенно в области ведения больных с артериальной гипертензией (АГ). Несомненно, СМАД предоставляет клинически ценную информацию благодаря возможности оценки уровня артериального давления (АД) в условиях обычной активности пациента, большому количеству измерений на протяжении суток, в том числе в ночные часы, анализу характера циркадных колебаний и вариабельности АД. Пороговые значения АГ при СМАД другие, они несколько ниже, чем показатели клинического АД (измеренного на приеме врачом) и зависят от времени суток [1]. Определение АГ по данным СМАД представлено в таблице [1]. Впервые прогностическое значение средних величин АД по данным СМАД и их существенное преимущество по сравнению с традиционными клиническими измерениями АД продемонстрировали еще в далеком 1966 г. M.Sokolow и соавт. [2]. В работах D.Perloff и соавт. (1983 г.) оно было подтверждено при длительном наблюдении (до 10 лет) 1076 больных с повышенным уровнем АД [3]. А первые рекомендации по применению СМАД были опубликованы в США в 1990 г. В докладе экспертов National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) отмечена ценность данного метода у определенной категории пациентов, особенно с диагностической точки зрения, но в то же время признано, что данные о преимуществах показателей СМАД по сравнению с традиционными клиническими измерениями в отношении прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений недостаточны [4]. СМАД проводится с помощью портативного прибора для измерения АД, который пациент носит (обычно не на ведущей руке) в течение 24-25 ч, поэтому оно дает информацию об АД на фоне дневной активности и ночью во время сна. В клинической практике измерения АД обычно осуществляются с интервалами 15 мин днем и с интервалами 30 мин ночью. Наиболее часто в практике используются среднедневные, средненочные и среднесуточные значения АД. Среднедневные и средненочные показатели АД можно рассчитать по дневнику, с учетом времени пробуждения и отхода ко сну. Соотношение ночного к дневному АД отражает соотношение между средненочным и среднедневным АД. В норме в ночные часы АД снижается («диппинг»). По результатам СМАД можно рассчитать ряд дополнительных индексов [1]. К ним относятся: вариабельность АД, утренний пик АД, нагрузка давлением и амбулаторный индекс жесткости артерий. Однако их дополнительное прогностическое значение нуждается в дальнейшем изучении [1]. Важность широкого использования результатов СМАД в клинической практике обусловлена его высокой прогностической значимостью, превышающей таковую для обычных измерений АД на приеме у врача [1]. Преимущество CМАД было выявлено в общей популяции, у лиц молодого и пожилого возраста, у женщин и мужчин, у леченых и нелеченых больных АГ, у пациентов из группы высокого риска и у страдающих сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями [5-9]. В ряде исследований показано, что АД по данным СМАД лучше, чем офисное АД, коррелирует с наличием у больных АГ поражений органов-мишеней - гипертрофией левого желудочка, увеличением толщины комплекса интима-медиа сонной артерии и др. [10, 11]. Кроме того, также неоднократно было выявлено, что среднесуточное АД лучше коррелирует с заболеваемостью и смертностью, чем офисное АД [12-15]. Данные опубликованных метаанализов, обсервационных наблюдений и обобщенные данные отдельных исследований [5, 6, 16] показали, что амбулаторное АД в целом является более чувствительным, чем офисное, предиктором риска клинических сердечно-сосудистых исходов, таких как коронарная заболеваемость и смертность, частота инсульта и смертность от него. Так, один из крупных метаанализов [6], в который было включено четыре проспективных исследования, проведенных в Европе на пациентах с АГ без наличия сердечно-сосудистых осложнений при первичном обследовании, анализировал наличие независимого значения дневного и ночного АД по данным СМАД в отношении прогноза разных сосудистых заболеваний и смертности. Общее число обследованных составило 3468 пациентов, из них 45% мужчины, средний возраст - 61±13 лет. Сопутствующий сахарный диабет (СД) зарегистрирован у 8,4% участников, курили 13,7%, средний индекс массы тела составил 27,7±4,5 г/м2. Антигипертензивную терапию получали 61% больных. АД в условиях клиники измерялось в среднем 2-3 раза в положении сидя за время 1 основного визита к врачу. Амбулаторное СМАД проводилось в среднем на протяжении 24 ч, дневное - в среднем с 10.00 до 20.00, ночное - в среднем с 00.00 до 06.00. Средние значения АД в мм рт. ст. составили: в клинике - 159±20/91±12; дневное по данным СМАД - 143±17/87±12; ночное по данным СМАД - 130±18/75±12. Средняя продолжительность исследований составила 6,5 года. За это время была зарегистрирована смертность от всех причин - 324 случая, сердечно-сосудистых - 145. Впервые возникшие сердечно-сосудистые события: ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 129 случаев, инсульт - 113, большие сердечно-сосудистые события - 272. В полной многофакторной модели было показано, что систолическое АД (САД) - дневное и ночное (САДдень и САДночь) - достоверно было связано с риском общей и сердечно-сосудистой смертности, ИБС, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний. Оба показателя (САДдень и САДночь) достоверно предсказывали риск всех фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий и инсульта и после поправки на получаемое лечение. Следовательно, СМАД является более информативным методом для диагностики, оценки прогноза и эффективности проводимой антигипертензивной терапии. Показания для проведения СМАД [17]: I. Диагностика АГ: 1. Пограничная АГ. 2. Выявление феномена «белого халата». 3. Подозрение на симптоматический характер АГ. 4. Обследование больных АГ в сочетании с ИБС, сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда левого желудочка, сосудистыми заболеваниями головного мозга, нарушениями углеводного и липидного обмена, синдромом апноэ во сне. 5. Обследование лиц молодого возраста, имеющих неблагоприятную наследственность по АГ. II. Диагностика артериальных гипотензий: 1. Обследование больных хронической конституциональной и ортостатической гипотонией. 2. Обследование больных с нарушениями постурального и динамического контроля АД. 3. Синкопальные состояния. III. Контроль медикаментозного вмешательства: 1. Отбор больных для проведения медикаментозного лечения. 2. Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии. 3. Оценка резистентности к лекарственному лечению и подбор оптимальной схемы лечения у таких больных. 4. Изучение индивидуального суточного ритма АД при хронотерапевтическом режиме медикаментозного лечения. Учитывая особую важность данных, полученных при СМАД, для оценки эффективности лечения АГ, внимание врачей привлечено к антигипертензивным препаратам, гипотензивная эффективность которых оценивалась с использованием СМАД. Недавно в Российской Федерации зарегистрирован к применению и стал использоваться в клинической практике новый представитель класса блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) азилсартан. Азилсартана медоксомил (Эдарби®) - пролекарство, которое быстро гидролизуется в организме до активного остатка азилсартана, мощного и высокоселективного БРА, подавляющего эффекты ангиотензина II [18]. Азилсартан, назначаемый 1 раз в сутки, показан к применению для лечения эссенциальной АГ, в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Расчетная абсолютная биодоступность Эдарби® после перорального приема составляет приблизительно 60%, а период полувыведения - 11 ч [18]. Новый представитель класса БРА обладает выраженной антигипертензивной эффективностью, превышающей таковую у ряда других БРА. Это обусловлено особенностями фармакокинетики данного препарата: азилсартан более прочно связывается с рецепторами к ангиотензину II подтипа АТ1 (как было показано в одном из сравнительных исследований in vitro) и отличается более медленной диссоциацией от них, по сравнению с другими БРА, что и приводит к мощному и продолжительному антигипертензивному действию [18]. Обращает на себя внимание тот факт, что практически во всех исследованиях азилсартана Эдарби® для оценки антигипертензивного эффекта использовали не только клиническое измерение, но и СМАД. Одно из сравнительных исследований азилсартана медоксомила с другим БРА было 24-недельным рандомизированным двойным слепым многоцентровым в параллельных группах, в котором сравнивали антигипертензивную эффективность и безопасность азилсартана медоксомила и валсартана в максимальной разрешенной дозе у 984 пациентов с эссенциальной АГ [19]. Критерии включения были следующими: пациенты в возрасте 18 лет и старше, имевшие эссенциальную АГ (клиническое САД в положении сидя на плато активности препарата больше или равно 150 и меньше или равно 180 мм рт. ст.; среднее 24-часовое САД больше или равно 130 и меньше или равно 170 мм рт. ст.). Больные, подходившие для включения, прекращали прием ранее назначенных антигипертензивных препаратов за 3-4 нед до рандомизации и получали плацебо в течение 2 нед перед рандомизацией. Далее пациентов рандомизировали в следующие группы: · азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки, с обязательным титрованием дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед; · азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки, с обязательным титрованием дозы до 80 мг 1 раз в сутки через 2 нед; · валсартан 80 мг 1 раз в сутки, с обязательным титрованием дозы до 320 мг 1 раз в сутки через 2 нед. Критерии исключения были следующими: известная или подозреваемая вторичная АГ, тяжелая диастолическая гипертензия (диастолическое АД - ДАД>114 мм рт. ст.), сердечно-сосудистое событие в анамнезе (давностью 6 мес и менее), клинически значимая почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин на 1,73 м2), СД типа 1 или плохо контролируемый СД типа 2, плохая приверженность лечению в пилотном периоде с приемом плацебо (менее 70 или более 130%), гиперкалиемия. Изменение среднего 24-часового САД от исходного уровня, по данным СМАД, было первичным критерием эффективности. Среди вторичных конечных точек эффективности в том числе оценивали изменение среднего 24-часового ДАД от исходного уровня, по данным СМАД. Конечными точками для оценки безопасности служили частота нежелательных явлений и результаты лабораторных исследований [19]. Демографические характеристики пациентов (возраст, пол и др.) были сходными в 3 группах лечения, средний возраст в общей популяции составил 58 лет. Были сопоставимы исходные уровни среднего 24-часового САД и ДАД, а также клинического САД и ДАД в положении сидя. Снижение 24-часового уровня ДАД было достоверно более выраженным при лечении азилсартана медоксомилом в обеих дозах (40 и 80 мг), чем при лечении валсартаном 320 мг (рис. 1) [19]. При этом различия между препаратами составили: · азилсартана медоксомил 80 мг против валсартана 320 мг: -2,69 мм рт. ст. (95% доверительный интервал - ДИ -3,99; -1,40; p<0,001); · азилсартана медоксомил 40 мг против валсартана 320 мг: -2,16 мм рт. ст. (95% ДИ -3,44; -0,88; p<0,001). На рис. 2 отчетливо видно, что азилсартана медоксомил в обеих дозах, особенно в дозе 80 мг, превосходил валсартан в дозе 320 мг по снижению САД с первых часов после приема и на протяжении всех 24 ч. Другими словами, данные СМАД наглядно демонстрируют более надежный контроль АД в течение суток на фоне лечения азилсартаном по сравнению с валсартаном. W.White и соавт. [20] провели прямое сравнение эффективности азилсартана медоксомила с валсартаном и олмесартаном. Исследование было 6-недельным многоцентровым двойным слепым рандомизированным контролируемым. Авторы сравнивали эффективность и безопасность азилсартана медоксомила с двумя другими представителями класса БРА олмесартаном (40 мг) и валсартаном (320 мг) у 1291 пациента с АГ 1 и 2-й степени. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше, имевших клиническое САД в положении сидя 150-180 мм рт. ст. и среднее 24-часовое САД 130-170 мм рт. ст. Критерии исключения пациентов из исследования были следующими: известная или подозреваемая вторичная АГ, тяжелая диастолическая гипертензия (ДАД>114 мм рт. ст.), клинически значимые нарушения функции почек, печени, метаболизма и психические расстройства, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, СД типа 1 или плохо контролируемый СД типа 2 [20]. После 3-4-недельного «отмывочного» периода пациенты были рандомизированы на следующее лечение [20]: · азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки, с повышением дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед; · азилсартана медоксомил 40 мг 1 раз в сутки, с повышением дозы до 80 мг 1 раз в сутки через 2 нед; · валсартан 160 мг 1 раз в сутки, с повышением дозы до 320 мг 1 раз в сутки через 2 нед; · олмесартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки, с повышением дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед. Первичным критерием эффективности, как и в предыдущей работе, было изменение среднего 24-часового САД от исходного уровня, по данным СМАД. Изменение среднего 24-часового ДАД от исходного уровня, по данным СМАД, являлось одной из вторичных точек эффективности [20]. Конечными точками для оценки безопасности служили частота нежелательных явлений, результаты лабораторных исследований, данные электрокардиографии и показатели витальных функций. Исходные характеристики пациентов не различались в группах лечения. Средний возраст в общей популяции составил 56 лет; 54% пациентов были мужского пола. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что азилсартана медоксомил в обеих дозах был достоверно (p<0,05) эффективнее валсартана в дозе 320 мг в отношении снижения как САД, так и ДАД по данным СМАД (рис. 3). Кроме того, азилсартана медоксомил в дозе 80 мг оказался достоверно (p<0,05) более эффективным в снижении САД и ДАД по сравнению с олмесартаном в дозе 40 мг [20]. Следовательно, азилсартан превосходит ряд других представителей класса БРА по способности снижать САД и ДАД в течение суток. Это, по-видимому, обусловлено его особенностями фармакокинетики: азилсартан более прочно связывается с рецепторами к ангиотензину II подтипа АТ1 и отличается более медленной диссоциацией от них по сравнению с другими БРА. Одним из важных показателей СМАД, как было сказано, является степень ночного снижения АД [1]. Соотношение ночного к дневному АД отражает соотношение между средненочным и среднедневным АД. В норме в ночные часы АД снижается (диппинг). Хотя степень ночного снижения в общей популяции имеет нормальное распределение, в целом снижение ночного АД более чем на 10% от дневных показателей (соотношение ночного к дневному АД менее 0,9) произвольно выбрано в качестве отправной точки, которая относит пациентов к дипперам (рис. 4) [1]. В норме АД снижается во время сна и быстро поднимается к предполагаемому времени пробуждения. Различают следующие типы циркадного ритма АД [21]: · Over-dipper: снижение более 20%. · Dipper: снижение 10-20%. · Non-dipper: снижение менее 10%. · Night-peaker: АД ночью выше, чем днем. Отношение ночного АД к дневному - значимый предиктор клинических сердечно-сосудистых исходов, оно дает больше прогностической информации, чем среднесуточное АД [22, 23]. Наиболее подтвержденным следует считать тот факт, что у пациентов с меньшим снижением ночного АД частота сердечно-сосудистых событий выше, чем у больных с его более выраженным снижением [5, 7, 8, 23, 24]. Так, в крупный метаанализ, проведенный под эгидой Международной базы данных амбулаторного мониторирования АД в отношении к сердечно-сосудистым исходам - IDACO (International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes) вошло 11 проспективных популяционных исследований, включивших 7458 участников (средний возраст 56,8 года) [5]. За дневное АД принимались значения АД, измеренные с 10.00 до 20.00 в странах Европы и Южной Америки и с 08.00 до 18.00 - в странах Азии. За ночные часы соответственно принималось время с 00.00 до 06.00 и с 22.00 до 04.00. По отношению САДночь к САДдень высчитывался коэффициент САДночь/САДдень. За нормальное снижение АД ночью принимался коэффициент (САДночь/САДдень) от 0,80 до 0,90, за чрезмерное снижение - менее 0,80, за недостаточное снижение - от 0,90 до 1,00, за повышенное - 1,00 и более [5]. При анализе данных учитывались анамнез болезни, принимаемое медикаментозное лечение, курение, употребление алкоголя, индекс массы тела. Также были проанализированы показатели содержания холестерина и глюкозы в крови [5]. За время наблюдения (в среднем 9,6 года - от 2,5 до 13,1 года) была получена информация обо всех фатальных и нефатальных событиях. Популяция исследования включала: 58% участников из Европы, 22% - из Азии и 19% - из Южной Америки. 46% были женщины. 46% имели АГ, установленную путем традиционного клинического измерения АД, из них 48% принимали гипотензивную терапию. Исходно средние значения АД в мм рт. ст. составили: клиническое - 132,4±20,8/80,1±11,6; по данным СМАД - 124,8±14,5/74,0±8,5 [5]. За время наблюдения зарегистрировано 983 летальных исхода, в том числе 387 - от сердечно-сосудистой причины; 51 фатальный и 369 нефатальных инсультов; 146 фатальных и 379 нефатальных сердечных событий, в том числе 65 фатальных и 186 нефатальных инфарктов миокарда, 30 смертей от ИБС, 30 внезапных смертей, 21 случай фатальной и 142 случая нефатальной сердечной недостаточности, 51 операция по коронарной реваскуляриза- ции [5]. Коэффициент САДночь/САДдень был связан с риском общей, не сердечно-сосудистой и сердечно-сосудистой смертности (соответственно относительный риск - 1,12; 1,14; 1,10; р<0,001; р<0,01; р<0,05). В данном проспективном когортном исследовании было продемонстрировано, что АДночь и САДночь/САДдень лучше, чем АДдень, предсказывали общую, сердечно-сосудистую и не сердечно-сосудистую смертность, независимо от получаемой антигипертензивной терапии [5]. Т.Ohkubo и соавт. [25] выявили, что уменьшение ночного снижения АД на 5% повышает риск сердечно-сосудистых событий, смерти на 20%. Кроме того, величина ночного снижения АД, по данным этого исследования, является прогностическим фактором развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности, как у пациентов с АГ, так и у нормотоников (рис. 5) [25]. Cреди нон-дипперов выше распространенность гипертрофии левого желудочка [26], эпизодов ишемии миокарда [27], утолщения комплекса интима-медиа [28], когнитивных нарушений [29], нарушений выделительной функции почек и/или протеинурии [30]. Факторами риска недостаточного снижения АД в ночное время [1, 21] считаются: · Пожилой и старческий возраст. · Ожирение и метаболический синдром. · СД типа 2, диабетическая нейропатия. · Синдром ночного апноэ. · Хроническая обструктивная болезнь легких. · Хроническая болезнь почек. Кроме того, возможными причинами отсутствия ночного снижения АД также являются нарушения сна, большое потребление соли сользависимыми пациентами, ортостатическая гипотония, вегетативная дисфункция [1]. Эти состояния могут приводить к нарушениям циркадного ритма АД за счет общих патофизиологических механизмов: повышение тонуса симпатической нервной системы, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункция эндотелия, системное воспаление [21]. Распространенность нон-диппер- и найт-пикер-типа у больных АГ велика и достигает 50% [21]. При этом частота встречаемости данных типов суточного профиля увеличивается при более высокой степени АГ [31]. Так, при уровне САД 135-145 мм рт. ст. доля нон-дипперов среди больных АГ высокого риска составляет 57%, при уровне САД 145-155 мм рт. ст. - 62%, а при уровне САД>155 мм рт. ст. доля нон-дипперов достигала 69% [31]. Высокая частота встречаемости нон-диппер-типа суточного профиля АД (около 50%), его большая прогностическая значимость (увеличивается риск сердечно-сосудистой смертности, коронарных, церебральных и почечных осложнений) диктуют необходимость в клинической практике использовать антигипертензивные препараты, которые не только хорошо снижают уровень АД в дневные и ночные часы, но и нормализуют суточный профиль АД. Одним из таких препаратов является азилсартан. Японскими исследователями было проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование азилсартана в дозе 20-40 мг 1 раз в сутки с кандесартаном 8-12 мг 1 раз в сутки [32]. В этом исследовании приняли участие 662 больных (61% мужчин, средний возраст 56,9±9,8 года, индекс массы тела 25,5±3,98 г/м2) с АГ 1-2-й степени. Средняя длительность заболевания составила 8,3±7,7 года, среднее офисное АД на момент включения - 160,0±7,7/100,3±4,26 мм рт. ст. в группе азилсартана и 159,6 (±7,27)/100,4 (±4,11) мм рт. ст. в группе кандесартана. СМАД исходно и в конце наблюдения (14 нед) выполнено у 273 больных в группе азилсартана и у 275 - в группе кандесартана. В группе азилсартана 47% больных (128 пациентов) имели суточный профиль типа нон-диппер, в группе кандесартана таких больных оказалось 134 человека (49%) [33]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что азилсартан по-разному влияет на уровень АД у больных с разным типом суточного профиля АД (рис. 6). Так, в группе нон-дипперов азилсартан вызвал достоверное (p<0,001) снижение САД в дневное время на 9,9, а в ночное время - на 20,2 мм рт. ст., т.е. снижение САД в ночное время было более выраженным (практически в 2 раза), чем в дневные часы. В то же время в группе дипперов на фоне лечения азилсартаном также отмечено достоверное (p<0,001) снижение САД в дневное и ночное время (на -14,1 и 10,9 мм рт. ст.), однако в этой группе, наоборот, снижение САД в ночное время было менее выражено, чем в дневные часы [33]. Следовательно, в группе нон-дипперов азилсартан увеличивал степень ночного снижения САД, способствуя нормализации суточного профиля АД. Таким образом, в настоящее время при оценке эффективности антигипертензивной терапии следует не только и даже не столько опираться на параметры офисного измерения АД, а обязательно учитывать влияние препарата на уровень средненочного и среднедневного САД и ДАД. Учитывая прогностическую ценность такого показателя, как недостаточное снижение АД в ночное время, очень высокую распространенность данного феномена среди больных с АГ, при выборе антигипертензивного препарата следует принимать во внимание его эффекты на уровень АД у нон-дипперов.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I. I Kopchenov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. N Shchukina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files