Применение витаминов группы B в комплексном лечении диабетической нейропатии

Полный текст

С 1970-х годов в мире отмечается значительный рост распространенности сахарного диабета (СД), темпы которого в настоящее время продолжают экспоненциально увеличиваться [1, 9]. Современные успехи лечения СД привели к значительному увеличению продолжительности жизни пациентов, следствием чего стал рост числа больных с тяжелыми диабетическими осложнениями [4, 21]. Гипергликемия сочетается с повреждением разных органов и систем организма, особенно органов зрения, почек, сердечно-сосудистой и нервной системы. Это диабетическая ретинопатия, приводящая к слепоте; диабетическая нефропатия, имеющая в финале почечную недостаточность; наконец, диабетическая полинейропатия (ДПН), ведущая к нетравматическим ампутациям. Серьезную угрозу, особенно для пациентов с СД типа 2 (СД 2), представляют макрососудистые осложнения; СД считается основным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [5, 8, 14, 19]. Велики экономические последствия, обусловленные сосудистыми осложнениями диабета. Так, присоединение диабетических осложнений в среднем повышает стоимость лечения в 3-10 раз (табл. 1). t12-1.jpg ДПН представляет собой одно из наиболее тяжелых осложнений СД. Частота ДПН, по разным оценкам, составляет от 30 до 90%, четко нарастая по мере увеличения длительности и степени тяжести заболевания [3, 7, 21]. Наряду с высокой распространенностью ДПН кардинально меняет жизнь пациентов, поскольку приводит к преждевременной инвалидизации, значительному ухудшению психического и соматического здоровья и преждевременной смертности пациентов, страдающих диабетом [2, 7, 11]. Патологическое влияние гипергликемии на органы и ткани реализуется сложными механизмами. В этом плане следует учитывать, что нервная система крайне уязвима для гипергликемии, играющей ключевую роль в нарушении функции ее разных отделов при СД [9]. При этом выраженные колебания концентрации глюкозы в крови с достижением высоких пиковых значений имеют большее повреждающее действие, чем постоянная высокая концентрация гликемии. Утилизация глюкозы в нервной ткани происходит по концентрационному градиенту инсулинонезависимыми механизмами [3, 4]. Как следствие нервная ткань, равно как и другие инсулинонезависимые ткани, не способна ограничивать поступление глюкозы в случае гипергликемии. В условиях хронической гипергликемии активируются многочисленные альтернативные пути обмена глюкозы - полиоловый, гексозаминовый путь, путь протеинкиназы С (см. рисунок), что приводит к сосудистым и метаболическим сдвигам. Вначале наблюдаются обратимые функциональные изменения со стороны нервов, в дальнейшем - дегенерация и демиелинизации нервного волокна, дополняющиеся нарушением эндотелиальной функции, в итоге развивается тяжелое повреждение нервной ткани [4, 7]. Кроме того, гипергликемия способствует образованию реактивных форм кислорода в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток и, как следствие, последующему формированию оксидативного стресса, которому также способствует недостаточная эффективность антиоксидантной системы, характеризующая больных СД [11]. К тому же с ранних стадий нарушения углеводного обмена происходит снижение биодоступности оксида азота с сопутствующим повышением образования супероксид-аниона, как результат - запускаются патологические метаболические пути обмена глюкозы, в том числе путь образования конечных продуктов гликирования (КПГ) и путь активации внутриклеточных сигнальных молекул - протеинкиназы C и ядерного фактора каппа-В (NF-кB). r12.jpg КПГ взаимодействуют с рецепторами на поверхности эндотелиоцитов и макрофагов, что сопровождается активацией продукции разных ростовых факторов, молекул адгезии, интерлейкинов и т.д. [3, 4]. Кроме того, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови, внутриклеточная продукция КПГ приводит к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистым повреждениям. Последствия активации протеинкиназы C и NF-кB включают снижение продукции оксида азота, повышение уровня эндотелина-1, ингибитора активатора плазминогена-1; нарушается кровоток, и возникает окклюзия капилляров [19]. ДПН характеризуются диффузным поражением нервных волокон, входящих в состав разных нервов; могут быть поражены тонкие, толстые волокна или те и другие, что и определяет особенности клинической картины. Как правило, симптоматика ДПН чаще начинается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наиболее длинными волокнами, и затем, по мере вовлечения все более коротких волокон, распространяется и в проксимальном направлении [7, 9]. Поражение тонких сенсорных нервных волокон проявляется снижением или потерей температурной, болевой чувствительности. Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к нарушению вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Наблюдаются ослабление глубоких сухожильных рефлексов и замедление скорости распространения возбуждения. При поражении моторных нервов характерны атрофия мелких мышц стопы, нарушение тонуса сгибателей и разгибателей пальцев, атрофия межкостных мышц, что приводит к развитию деформации пальцев стопы [11]. Клинические проявления ДПН делятся на так называемые негативные и позитивные симптомы, среди них более опасными являются последние (табл. 2). t12-2.jpgt12-3.jpg Особенностью ДПН является частое наличие болевого синдрома - невропатической боли [19]. Нельзя переоценить значимость раннего обнаружения и лечения хронических осложнений СД [5, 10, 14]. Известно, что ДПН становится основой развития 75% случаев синдрома диабетической стопы, угрожающие проявления которого - язвенно-некротические процессы, а наиболее тяжелое последствие - ампутация конечности, которые в 1/2 случаев возможно предотвратить [2, 3]. Клинические проявления ДПН возникают, как правило, не ранее чем через 5 лет после манифестации СД типа 1 (СД 1). В отличие от СД 1, которому присущи яркие первые клинические симптомы, гипергликемия при СД 2 длительное время может никак клинически не проявляться и существовать годы до установления диагноза. Именно поэтому к данному времени у 1/2 больных уже обнаруживаются разные тяжелые диабетические осложнения, включая ДПН. В частности, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было показано, что к моменту обнаружения СД 2 осложнения заболевания уже присутствуют: у 30% пациентов - поражение артерий нижних конечностей; у 15% - ретинопатия; у 15% - нейропатия; у 30% - микроальбуминурия; у 5-10% - протеинурия; у 1% - хроническая почечная недостаточность (ХПН). Исходя из сказанного, несомненно, важно активное выявление СД 2 [28]. В настоящее время окончательный диагноз СД 2 уточняется рядом лабораторных исследований, основанных на диагностических критериях Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ (1999-2006 гг.); табл. 3. С 2011 г. для диагностики СД 2 одобрено использование уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) - интегрального показателя, который отражает средний уровень гликемии за предшествующие 2-3 мес (табл. 4). t12-4.jpg Подходы к терапии ДПН Важным аспектом терапии любого диабетического осложнения, в том числе и ДПН, являются достижение и длительное поддержание близкого к нормальному уровня гликемии, позволяющие уменьшить риск развития и прогрессирования осложнений СД [6, 12, 14]. Доказательства, полученные в крупных клинических исследованиях, четко демонстрируют, что достижение эффективного контроля гликемии предотвращает или значительно снижает риск развития и прогрессирования хронических осложнений у пациентов с СД [5, 10]. Медикаментозное снижение гипергликемии достигается назначением сахароснижающих препаратов, которое ориентировано на достижение индивидуальных целевых метаболических показателей. Достижение и длительное поддержание гликемического контроля по-прежнему остается нелегкой задачей, несмотря на доступность большого количества сахароснижающих препаратов. Неинсулиновые сахароснижающие средства включают несколько основных групп: метформин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, инкретиномиметики, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа, ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа с разным сахаро­снижаюшим потенциалом. При выборе индивидуальных целей терапии следует учитывать возраст пациента, ожидаемую продолжительность жизни (ОПЖ), наличие тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии (табл. 5) [1]. t12-5.jpg Мультифакторный характер патогенеза ДПН определяет разные подходы к лечению, которые включают фармакологические воздействия, направленные на улучшение метаболических процессов в нервной ткани, ибо в механизмах развития ДПН инициирующая роль принадлежит именно метаболическим нарушениям [2, 4, 9]. Терапия метаболического характера призвана устранить последствия повреждающего действия на разные отделы нервной системы при ДПН [12, 15]. В этом отношении витамины группы В, используемые длительно в клинической практике, нивелируют отрицательные последствия влияния хронической гипергликемии и других патологических сдвигов на нервную ткань и применяются в терапии ДПН [9, 11, 26]. Известно, что физиологической функции основных витаминов группы В (В1, В6 и В12) свойственно взаимопотенцирование эффектов друг друга, что учитывается при их совместном применении [23]. Для коррекции метаболических нарушений в нервной ткани при ДПН применяется Нейромультивит® - сбалансированный витаминный комплекс, основные действующие вещества которого - тиамина гидрохлорид (витамин В1) 100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) 200 мг и цианокобаламин (витамин В12) 0,2 мг. Показаниями для назначения Нейромультивита, учитывая его нейротропные метаболические эффекты, являются полинейропатии разного генеза, в том числе ДПН, при которой препарат применяется в составе комплексной терапии. Нейромультивит® рекомендуется применять после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Несомненным преимуществом является удобство применения лекарственной формы Нейромультивита, что обусловлено отсутствием необходимости парентерального введения. В целом витамины группы В отличают полимодальное нейротропное действие, способность улучшать регенерацию нервов, что дополняет анальгетический лечебный эффект. Напомним, что, имея множество функций в организме, витамины группы В особенно необходимы для нормального функционирования нервной системы [22, 26]. Остановимся на отдельных компонентах Нейромультивита. Дефицит тиамина сопутствует патогенезу ДПН [4, 20]. Тиамин (витамин В1) является водорастворимым витамином, среди пищевых продуктов им особенно богаты мясо, печень, яйца, бобовые, дрожжи и цельные зерна. Следует учитывать, что в случае тепловой обработки пищи витамин В1 быстро разрушается. Тиамин участвует в метаболизме углеводов, нуклеиновых кислот, белков, жиров, особенно незаменим в функционировании нейронов, активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения [20, 27]. В нервной ткани при дефиците тиамина происходит подавление активности фермента транскетолазы, имеющего ключевую роль в метаболизме углеводов, нарушении функции митохондрий со снижением потребления кислорода; наблюдаются дегенеративные изменения нервов [26, 27]. Известно, что при поступлении тиамина в клетки в несколько раз возрастает активность фермента транскетолазы, которая снижена у больных СД. Напомним, что путем фосфорилирования витамина В1 образуется активный метаболит бенфотиамина - тиаминпирофосфат, который активирует транскетолазу - фермент, лимитирующий скорость реакций пентозофосфатного пути обмена глюкозы и обеспечивающий утилизацию промежуточных продуктов гликолиза [4, 26]. В результате блокируются основные пути гипергликемического повреждения тканей (полиоловый, гексозаминовый путь, путь протеинкиназы С), также уменьшается образование КПГ, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. Активацию этих патологических метаболических сдвигов можно предотвратить, стимулируя под воздействием тиамина пентозофосфатный путь, который поставляет рибозо-5-фосфат для синтеза ДНК и НАДФ, необходимых в процессах восстановления нервной ткани [4, 15]. Другой важный витамин, необходимый для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, - это витамин В6 (пиридоксин). Его пищевыми источниками являются злаковые, бобовые, дрожжи, молоко, мясо и другие продукты. Пиридоксин выступает как кофактор многочисленных ферментов, действующих в нервной ткани. Стоит отметить, что благодаря своей способности регулировать обмен аминокислот витамин В6 влияет на структурно-функциональное состояние нервной ткани, обеспечивает синаптическую передачу за счет участия в синтезе ключевых нейромедиаторов. Витамин В6 способствует ускорению регенерации периферических нервов, поскольку активирует синтез миелиновой оболочки нервов и транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон [16]. Интересно, что пиридоксин играет ведущую роль в продукции нейромедиаторов, задействованных в антиноцицептивной системе, - норадреналина и серотонина, во многом ответственных за формирование чувства эйфории, благополучия и хорошего настроения [11]. Немаловажно, что витамин В6 увеличивает внутриклеточные запасы магния, имеющего значение в метаболических процессах и деятельности нервной системы в целом. Основные пищевые источники витамина В12 (цианокобаламин) - это исключительно продукты животного происхождения: яичный желток, мясо, печень, почки и рыба. Витамин В12 участвует в ряде жизненно важных биохимических реакций - переносе метильных групп, синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов и жиров, а также в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина и гемопоэз. Коферментные формы цианокобаламина - метилкобаламин и аденозилкобаламин - необходимы для репликации и роста клеток, в том числе нервных клеток [17, 22, 24]. Среди нейротропных эффектов наиболее значима способность витамина В12 восстанавливать структуру миелиновой оболочки. Это свойство витамина В12 имеет особое значение для пациентов с СД, у которых поражение нервной системы характеризуется истончением нервных волокон, нарушением структуры миелиновой оболочки нервов [7, 11, 24]. Следует отметить способность цианокобаламина ускорять регенерацию нервов и уменьшать нейропатическую боль вследствие антиноцицептивного действия на болевые рецепторные окончания [24, 25]. Дефицит витамина B12, нередко наблюдающийся при СД, может вызываться рядом факторов, среди которых наиболее частые: снижение потребления витамина с пищей и синдром мальабсорбции [17, 22]. В настоящее время активно дискутируется вопрос о возможном влиянии сахаро­снижающего препарата метформина на процессы всасывания B12 в кишечном тракте [17, 18]. Существует мнение, что метформин вызывает мальабсорбцию витамина В12, которая может повысить риск развития дефицита витамина В12 с последующими негативными последствиями для нервной и сердечно-сосудистой системы [22]. Применение метформина может приводить к снижению концентрации В12 в крови. Интересные результаты получены в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании J.de Jager с участием 390 больных СД 2, получавших инсулинотерапию [6]. В исследовании изучали влияние 52-недельной терапии метформином на развитие дефицита В12 (менее 150 пмоль/л) и снижение концентрации (в диапазоне 150-220 пмоль/л); средняя доза метформина составила 2050 мг/сут. На I этапе лечения (за 12 нед до периода рандомизации) все больные получали только инсулин, сопутствующее лечение было прекращено. На II этапе участники были рандомизированы на две группы: метформина и плацебо с продолжением инсулинотерапии; III этап - долгосрочная фаза лечения (4,3 года). Результаты исследования показали, что по сравнению с плацебо лечение метформином было ассоциировано со снижением на 19% концентрации витамина В12 (р<0,001), причем после поправки полученных результатов на возраст, пол, длительность СД, курение, дозы получаемого инсулина, предшествующее лечение метформином, индекс массы тела различия были статистически значимы. L.Reinstatler и соавт. проанализировали результаты обследования лиц старше 50 лет с СД 2 (n=1621) и без СД 2 (n=6867), которые ранее приняли участие в исследовании NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) в период с 1999 по 2006 г. [18]. Проведенный анализ выявил наличие дефицита B12 у 5,8% лиц с СД, применявших метформин, по сравнению с 2,4% пациентов, не получавших этот препарат (р=0,0026) и 3,3% лиц без СД 2 (р=0,0002); применение метформина ассоциировалось с дефицитом витамина B12 (отношение шансов 2,92 при 95% доверительном интервале 1,26-6,78). Важно подчеркнуть, что дефицит В12 сопровождается гипергомоцистеинемией, которая оказывает потенциально токсические эффекты на нейроны и сосудистый эндотелий, способствует сердечно-сосудистым заболеваниям [22]. Итак, витамины группы В (В1, В6 и В12) оказывают многочисленные благоприятные эффекты на повреждения нервной ткани, свойственные ДПН, что в целом способствует ускорению регенерации поврежденных нервов, восстановлению структуры миелиновой оболочки и нервной проводимости. Учитывая взаимодополняющее и взаимопотенцирующее действие каждого из витаминов группы В, оптимальным является применение не монопрепаратов, а комбинаций, содержащих каждый из них - и тиамин (В1), и пиридоксин (В6), и цианокобаламин (В12). В этом смысле препарат Нейромультивит® является хорошим примером такого препарата. Нейромультивит® относится к высокодозной комбинации витаминов, поэтому у пациентов, страдающих ДПН, сопровождающейся дефицитом витаминов группы В, его применение может быть эффективным. Следует дополнить, что именно в больших дозах витамины группы В обладают аналгезирующими свойствами, способствуют усилению кровотока и уменьшению нейропатической боли, что следует учитывать при выборе лекарственного средства.

Об авторах

Е. В Бирюкова

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Email: lena@obsudim.ru
127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1

Т. Р Ягубова

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1

Список литературы

Дополнительные файлы