Фитопрепараты в терапии заболеваний гепатобилиарной системы‌‌‌‌

Аннотация

В работе описаны механизмы действия двух фитосредств, наиболее часто используемых в терапии патологии гепатобилиарной системы, стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой и экстракт травы дымянки лекарственной. Приводятся данные исследований разной степени доказательности, демонстрирующие эффективность и безопасность этих фитосредств, описаны недостаточно изученные аспекты их применения. Представлены возможности использования комбинированного фитопрепарата Гепабене для лечения заболеваний гепатобилиарной системы.Ключевые слова: заболевания гепатобилиарной системы, стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой, экстракт травы дымянки лекарственной, Гепабене.

Полный текст

Ф итогепатопрепараты широко применяются в лече- нии внутренних болезней в качестве гепатопротек- торов. Причем они чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Немецкими учеными в 1968 г. из плодов расто- ропши был выделен силимарин. Силимарин - общее на- звание химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикри- стин, изосилибинины А и В, изосиликристин, таксифолин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологи- ческой активностью. Силимарин из необработанных экс- трактов, являясь липофильным веществом, плохо раство- рим в воде, что не позволяет флавоноидам активно транс- портироваться и всасываться в кишечнике. Для улучшения всасывания активного вещества фармацевтическая компа- ния «Rottapharm/Madaus» внедрила специальный услож- ненный процесс совместной преципитации, обеспечи- вающий высокую очистку силимарина. Это позволило по- высить биодоступность основного активного вещества - силибинина - до 85% (биодоступность других силимари- нов около 20%). Во всех странах действует международ- ный патент на галеновую форму стандартизированного силимарина, увеличивающую всасывание активного вещества [1-5]. Стандартизированный оригинальный силимарин имеет ряд терапевтических эффектов [2, 6, 7]: мембраностабили- зирующий, антиоксидантный, метаболический, противо- воспалительный, дезинтоксикационный, регенеративный, антифибротический, цитопротективный, уменьшающий выраженность жировой дистрофии печени, а также содер- жание нейтрального жира в печени и холестерина в крови. Мембраностабилизирующий эффект силибинина свя- зан со стабилизацией мембран гепатоцитов с повышени- ем сопротивляемости мембран и потерей внутриклеточ- ных метаболитов. Силибинин блокирует фосфодиэстера- зу, способствуя замедлению распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и, соответственно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в ге- патоцитах, уменьшает кальцийзависимую активацию фос- фолипаз, повреждающих мембраны. Кроме того, дополни- тельный вклад в этот эффект вносят антиоксидантные и метаболические свойства флаволигнана [4]. При лекарственных поражениях печени стандартизиро- ванный силимарин восстанавливает процессы нормаль- ной биотрансформации и уменьшает концентрацию элек- трофильных метаболитов физиологическим путем. Сили- бинин снижает уровень токсичных метаболитов, образую- щихся при биотрансформации ацетаминофена за счет торможения цитохрома Р450, повышения запасов глута- тиона в гепатоцитах и одновременного увеличения актив- ности ферментов II фазы метаболизации, в частности глю- куронилтрансферазы. Именно глюкуронизация - основ- ной вид конъюгации при метаболизации лекарственных веществ [1, 8, 9]. Участвуя в комплексообразовании белков и ферментов, силибинин действует в важных ферментативных реак- циях, в частности, дыхательном и окислительном фосфо- рилировании [2]. Силимарин тормозит проникновение токсинов в клетки печени. Дезинтоксикационные свой- ства силибинина объясняются также и тем, что данный флавоноид вступает в конкурентные отношения с гепато- тропными ядами за связь с рецепторами гепатоцитов [10]. Силимарин ингибирует фосфодиэстеразу, что способству- ет замедлению распада цАМФ, блокирует локусы связи ря- да токсических веществ в их транспортных системах. Значительное дозозависимое повышение содержания восстановленного глутатиона в печени под действием си- либинина повышает защиту органа от оксидативного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикацион- ную функцию [1, 9, 11]. Благодаря наличию в молекуле фе- нольной структуры силимарин обладает способностью in vivo вступать в обратимые окислительно-восстановитель- ные реакции «фенол-семихинон-хинон», в которых короткоживущий семихиноновый радикал выступает в каче- стве «ловушки» свободных радикалов [10, 12]. Под его дей- ствием снижается образование малонового диальдегида, а также предотвращается действие фактора некроза опухо- ли  (ФНО-) на активацию реактивных форм кислорода, что также приводит к прерыванию процесса перекисного окисления липидов и предотвращает повреждение клеточ- ных мембран и, соответственно, цитолитического синдро- ма [1, 4, 7, 9, 11, 13-15]. Образование комплексов между силимарином и кисло- родом обратимо, что позволяет изменять локальную кон- центрацию кислорода в клетке, защищая ее легкоокисляе- мые участки и реакционные центры, или поставлять кис- лород при его дефиците [2, 12]. Антиоксидантная актив- ность силимарина проявляется уже при низких концент- рациях, причем химические превращения высокообрати- мы. Считается, что это становится еще одной из причин низкой токсичности и малой вероятности передозировки силимарина в отличие от других фитопрепаратов с потен- циальной гепатотоксичностью [2]. Неантиоксидантный механизм противовоспалительно- го и цитопротективного действия силибинина - его спо- собность ингибировать липооксигеназный путь метабо- лизма арахидоновой кислоты с подавлением синтеза ак- тивных медиаторов воспаления, особенно лейкотрие- нов В4 в купферовских клетках. Показана способность си- лимарина подавлять ФНО--зависимую активацию нукле- арного фактора B (NF-B) в клеточных культурах. Не- обходимо помнить, что NF-B является ключевым регуля- тором воспалительных и иммунных реакций, который, связываясь с ДНК, вызывает экспрессию генов. При перо- ральном приеме в моделях на животных силимарин замедляет активацию звездчатых клеток Ито, уменьшает синтез коллагена и тем самым замедляет процессы фиброгенеза в печени [1, 2, 4, 7, 11-14]. Стандартизированный силимарин повышает резистент- ность гепатоцитов, стабилизирует митохондриальные мембраны, снижая восприимчивость клеток к некоторым патогенным воздействиям, оказывая цитопротективное действие. Блокада фосфодиэстеразы под действием фла- воноидов расторопши способствует замедлению распада цАМФ и как следствие - понижению содержания кальция внутри клеток, угнетению кальцийзависимого процесса активации фосфолипаз [1]. В гепатоцитах силибинин сти- мулирует полимеразу А-ядра, что способствует увеличе- нию синтеза белков на рибосомах, повышению образова- ния фосфолипидов. Регенеративный механизм действия силибинина обусловлен частичным структурным сход- ством молекулы силибинина со стероидными гормонами, которые могут влиять на синтез рибосомных РНК, непо- средственно взаимодействуя с РНК-полимеразой А. Сили- бинин образует комплекс со стероидными цитоплазмати- ческими рецепторами и транспортируется внутрь ядра клетки, где активирует РНК-полимеразу А [1, 3, 4, 15, 16]. По мере увеличения количества РНК, индуцированного силибинином, количество белков в гепатоцитах увеличи- вается на 10%. Усиление синтеза белка реализуется в уско- рении регенерации гепатоцитов. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транс- крипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность стимуляции си- либинином опухолевого роста [1-4, 10]. Cилибинин моду- лирует состояние внутриклеточной серин/треониновой киназы, что сопровождается угнетением развития клеток гепатомы [17]. У силибинина обнаружена способность угнетать неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток (в частности, при опухолях предстательной и мо- лочной желез). Данное действие может быть обусловлено подавлением активации ядерного фактора NF-B, рецепторов к трансформирующему фактору роста , блокадой секреции опухолевыми клетками сосудистого эндотели- ального фактора роста (VEGF) [4]. Под влиянием силибинина меняется качественный со- став клеточных мембран с увеличением содержания жир- ных кислот и фосфолипидов, падением уровня триглице- ридов и эфиров холестерина. Силимарин тормозит рас- щепление лецитина и фосфатидилэтаноламина, основную обменную реакцию между серином эндогенными мем- бранными фосфолипидами в печени и мозге [2, 10]. Считается, что эффект силимарина при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлен в основ- ном уменьшением продукции агрессивных свободных ра- дикалов, которые приводят к расстройству функций мито- хондрий, уменьшению продукции аденозинтрифосфата, нарушению конформации белков и ферментов [18]. Дан- ные эффекты также приводят к стабилизации и уменьше- нию проницаемости клеточных мембран и ингибирова- нию перекисного окисления липидов. Благодаря этим ме- ханизмам силимарин предотвращает потери трансаминаз, что также приводит к понижению выраженности синдро- ма цитолиза [3, 9, 19]. Силибинин как ряд других флаво- ноидов регулирует функциональное состояние стенок ка- пилляров, уменьшает их ломкость, улучшает микроцирку- ляцию во внутренних органах [20]. Антифибротический эффект силимарина при хрониче- ских заболеваниях печени включает два аспекта: пред- упреждение формирования и прогрессирования фиброза; воздействие на его обратное развитие [2]. В основе прямо- го фибролитического действия препарата лежат следую- щие процессы [5, 9]: индукция апоптоза миофибробластов, что приводит к прекращению избыточного синтеза экс- трацеллюлярного матрикса печени, в первую очередь его фибриллярного компонента; подавление активности ин- гибиторов тканевых металлопротеиназ, вследствие чего повышается его протеолитическая деградация; увеличе- ние клиренса активных форм кислорода. Следует упомя- нуть исследование на бабуинах, которым в течение 3 лет давали алкоголь. В группе животных, получавших силима- рин, по результатам морфологического исследования печени и динамике сывороточных маркеров фиброза от- мечены выраженное замедление развития фиброза и сни- жение частоты формирования цирроза печени [21]. В экс- периментальной модели фиброза печени у крыс, индуци- рованного диметилнитрозамином, показано, что стандар- тизированный силимарин с высокой степенью доказа- тельности снижал степень фиброза печени, содержание в ней коллагена [22]. Силибинин способен блокировать специфические ме- ста связывания двух мощных гепатотоксинов, содержа- щихся в ядовитых грибах рода Amanita (бледная поган- ка), - аманитин (-амантин)-циклический октапептид, ин- гибитор РНК-полимеразы II и их транспортные системы [4], а также останавливать индуцированную фаллоидином (основное токсическое вещество бледной поганки) поте- рю калия [2, 10]. Кроме того, при интоксикации ядом блед- ной поганки силибинин ограничивает нарушение липид- ного обмена, что характеризуется снижением содержания эфиров холестерина в сыворотке крови и повышением уровня свободных жирных кислот в печени [10]. Описаны терапевтические эффекты силимарина при отравлении лекарствами и органическими соединениями [15, 23]. Результаты исследований Исследование HALT-C (The Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis Trial) включало 1145 пациентов с гепатитом С, не ответивших на проведенную ранее про- тивовирусную терапию, но давших согласие на продолже- ние лечения пигелированными интерферонами. У боль- ных, использовавших одновременно и силимарин, от- мечались меньшая выраженность печеночных симптомов (усталость, тошнота, боли в области печени, анорексия, мышечные и суставные боли) и лучший уровень качества жизни по сравнению с лицами, не получавшими препарат [24]. В целом считается, что пероральное применение пре- паратов расторопши при вирусном гепатите целесообраз- но при его сочетании с алкогольным или токсическим [19]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследова- нии при назначении силибинина при алкогольном цирро- зе печени выявлено достоверное снижение уровня транс- аминаз крови и содержания проколлагена-III-пептида в печени по сравнению с плацебо-группой [25]. Трехмесяч- ный прием силибинина по 140 мг 3 раза в день лицами с алкогольным стеатозом печени, несмотря на продолжаю- щееся употребление алкоголя, способствовал снижению активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелоч- ной фосфатазы, содержания холестерина и мочевой кис- лоты в крови, улучшению показателей бромфеноловой пробы. При биопсии печени отмечено значительное снижение выраженности стеатоза [10]. В исследовании, опубликованном в 1998 г., которое про- водилось у 200 лиц с той же патологией и вирусной ин- фекцией, позитивного эффекта назначения 450 мг сили- марина в сутки по сравнению с плацебо-группой в отно- шении уровня биохимических показателей установлено не было, хотя определялась тенденция к увеличению вы- живаемости в группе силимарина за счет уменьшения ча- стоты кровотечений и поражения центральной нервной системы (p≈0,059) [26]. Нельзя расценивать результаты ра- боты как отрицательные, поскольку выживаемость - одна из твердых конечных точек, подтверждающая эффектив- ность препарата с высокой доказательностью. В 2005 г. коллектив авторов из Кохрановской гепатоби- лиарной группы (Копенгаген, Дания) провели системати- ческий обзор эффективности экстракта расторопши пят- нистой у пациентов с алкогольной болезнью печени, в том числе сопровождающейся вирусными гепатитами В и С. Исследователи пришли к выводу, что экстракт растороп- ши не изменял частоту осложнений основного заболева- ния и смертельных случаев во всех группах, при этом толь- ко в одном из отобранных исследований, опубликованном в 1989 г., авторы наблюдали уменьшение смертности паци- ентов с алкогольной болезнью печени [27]. В данном ран- домизированном плацебо-контролируемом исследовании, включившем 170 лиц с алкогольным циррозом печени и пролеченных стандартизированным силимарином, 4-лет- няя выживаемость была достоверно выше, чем в группе, по- лучавшей плацебо (58±9% против 39±9%); p=0,036 [28]. При анализе смертельных исходов, обусловленных бо- лезнью печени, также только в одном исследовании эф- фективность силимарина была подтверждена. Обнаруже- но, что силимарин статистически значимо нормализовал уровни билирубина и -глутамилтранспептидазы (ГГТП). Результаты метаанализа влияния силимарина на уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и АСТ авторы сочли не- определенными, так как при использовании модели фик- сированных эффектов уровни показателей статистически достоверно снижались, при использовании модели слу- чайных эффектов - нет [27]. Недостатком данного обзора является тот факт, что ана- лизируется только одна работа, посвященная изучению морфологических изменений ткани печени под влиянием экстракта расторопши [29, 30]. В данном исследовании, включившем 116 пациентов с алкогольной болезнью пече- ни, не было обнаружено значимого улучшения гистологи- ческой картины при использовании силимарина в суточ- ной дозе 420 мг на протяжении 3 мес в сравнении с плаце- бо [31], в то же время к моменту написания указанного об- зора уже был опубликован ряд других подобных сообще- ний, которые, возможно, были забракованы по той или иной причине при первичном анализе [29, 30]. Среди них рандомизированное двойное слепое исследование, в кото- ром у лиц с алкогольной болезнью печени было установ- лено улучшение морфологической картины (у 14 из 15 больных интервенционной группы) на фоне значи- тельного снижения уровня АСТ и АЛТ по сравнению с участниками контрольной группы (4 из 14 человек) [32]. Следует согласиться с мнением А.В.Матвеева и соавт. [29, 30], что авторами были применены жесткие критерии включения исследований в обзор, непонятна логика ком- бинирования исследований алкогольной болезни печени и вирусных гепатитов. Соответственно, авторы обзора [27], принимая во внимание низкое методологическое каче- ство работ, затруднились сделать однозначный вывод о влиянии силимарина на смертность пациентов с алкоголь- ной болезнью печени и алкогольной болезнью в сочета- нии с гепатитами В и/или С. В то же время анализ 8 исследований эффективности си- лимарина у лиц с алкогольным поражением печени позво- лил сделать вывод об уменьшении смертности в группе си- лимарина, относительный риск составил 0,39 (p≈0,02). При включении в метаанализ больных с инфекцией (гепа- титы В, С, В+С) относительный риск равнялся 0,5 [26]. Не- обходимо отметить, что ни в одной из работ, включенных в обзор, не было продемонстрировано увеличения смерт- ности при приеме силимарина, что позволило авторам ме- таанализа сделать вывод о хорошем профиле безопасно- сти препарата. В 2008 г. коллектив швейцарских исследователей опуб- ликовал обновленную версию [33] своего метаанализа 2001 г., посвященного клиническому опыту использования силимарина. В анализ были включены 19 работ, название, дизайн которых отвечали критериям «двойной» или «сле- пой». При алкогольной болезни печени уровень АСТ до- стоверно снижался в группах, принимавших данный пре- парат. При незначительных различиях между эффектами силимарина и плацебо на общую смертность пациентов с алкогольной болезнью печени (16,1 и 20,5% соответствен- но) препарат существенно влиял на смертность, обуслов- ленную патологией печени (10,0 и 17,3%); p<0,01. Препа- рат снижал частоту осложнений алкогольного гепатита, в частности энцефалопатии. В заключение хотелось бы обратиться к обзору, подго- товленному А.В.Матвеевым и соавт. [29, 30], в котором под- черкивается, что, несмотря на дискуссионный характер вопроса о влиянии на процессы фиброзирования, стан- дартизованный силимарин является эффективным препа- ратом у лиц с алкогольной болезнью печени, позволяю- щим добиться позитивного лабораторного ответа и уменьшения выраженности субъективных симптомов, не проявляя при этом негативного действия на выживаемость больных. Для окончательного суждения по этому вопросу необходимо проведение рандомизированных клиниче- ских исследований с хорошим дизайном, включающим анализ твердых конечных точек. Обнаружено, что силимарин снижает уровень гликемии натощак, содержание гликозилированного гемоглобина в крови повышает тощаковый уровень инсулина при сахар- ном диабете типа 1 на фоне цирроза печени [34]. Следует отметить итальянское 12-месячное рандомизированное исследование, включавшее 60 пациентов с алкогольным циррозом печени и инсулинозависимым сахарным диабе- том. Силимарин в дозе 600 мг/сут статистически достовер- но (p<0,01) снижал потребность в инсулине, концентра- цию глюкозы и инсулина в крови (натощак и среднесуточ- ный уровень), содержание гликозилированного гемогло- бина, глюкагонстимулированного С-пептида и малоново- го диальдегида по сравнению с исходными показателями и плацебо-группой [35]. В предварительных данных наблюдения за 85 пациента- ми с НАЖБП в комбинации с вирусным гепатитом С и без него изучалась эффективность комплекса силимарина, ви- тамина Е и фосфолипидов. Отмечены значительное улуч- шение самочувствия больных, снижение концентрации инсулина в крови, активности трансаминаз, выраженно- сти гепатоза [36]. Через год были опубликованы данные, свидетельствующие, что у пациентов с НАЖБП, но не в со- четании с вирусным гепатитом, наблюдались значитель- ное уменьшение выраженности фиброза (при ультразву- ковом исследовании), стойкое снижение уровня транс- аминаз, понижение гиперинсулинемии у всех пролечен- ных больных [37]. В плацебо-контролируемом исследовании, включившем 50 лиц с НАЖБП, силимарин в суточной дозе 140 мг в тече- ние 8 нед способствовал статистически достоверной ак- тивности трансаминаз (p<0,001). В плацебо-группе такого эффекта не наблюдалось [38]. В другом рандомизирован- ном плацебо-контролируемом исследовании пациентам с НАЖБП назначался силимарин в суточной дозе 280 мг в течение 2 мес. Выявлено уменьшение уровня АЛТ (норма- лизация в 52% случаев против 18% случаев в плацебо-груп- пе) и АСТ (62% больных против 20% больных в плацебо- группе); p<0,0001. Отмечен хороший профиль безопасно- сти препарата [39]. Имеется сообщение, что оригинальный силибинин от- личается высокой эффективностью при жировой дис- трофии печени неалкогольной этиологии, возникающей вследствие лекарственной гепатотоксичности. У лиц с жировой дистрофией печени или лекарственным гепати- том, получавших силибинин, в течение 7 дней нормали- зовалась активность глутамат-пируват-трансаминазы, в то время как в плацебо-группе данный эффект достигал- ся только на 23-й день. В отношении ГГТП данные показа- тели составляли 10 и 14 дней соответственно [10]. Эффек- тивность оригинального силимарина показана в отноше- нии лекарственных гепатитов, вызванных приемом пси- хотропных препаратов; показана в двойном слепом пла- цебо-контролируемом исследовании с параллельными группами [40] и открытом контролируемом исследова- нии [41]. В последние 20 лет публикуются клинические работы, в которых демонстрируются антифибротические свойства силимарина, основным объектом этих исследований яв- ляются пациенты с метаболическим синдромом и пече- ночным стеатозом, алкогольной болезнью печени [29, 30]. Эффект обнаружен с помощью чувствительных биохими- ческих маркеров фиброгенеза, таких как проколлаген-III- пептид. Антифибротический эффект стандартизированного си- лимарина обнаружен в клиническом исследовании, вклю- чившем 792 пациентов со стеатозом печени, стеатогепати- том и циррозом печени разной этиологии, которые в тече- ние 12 нед получали стандартизированный силимарин в дозе 140 мг 2-3 раза в день. К окончанию курса лечения у 95,7% больных обнаружено существенное улучшение или клинико-биохимическая ремиссия заболевания с норма- лизацией содержания проколлаген-III-пептида, сыворо- точного маркера фиброза [12]. Недавно были опубликованы результаты 6-месячного плацебо-контролируемого двойного слепого исследова- ния, включившего 37 пациентов, перенесших радикаль- ную простатэктомию по поводу рака предстательной же- лезы. Больные были рандомизированы для получения 570 мг силимарина и 240 мкг селенометионина (n=19) или плацебо (n=18) ежедневно в течение 6 мес. Спустя 6 мес у пациентов, получавших силимарин, отмечены снижение уровней липопротеинов низкой плотности и общего хо- лестерина, повышение сывороточного уровня селена, ка- чества жизни; это позволило авторам сделать вывод, что препарат может быть эффективным средством снижения риска прогрессирования рака вследствие тесной взаимосвязи степени дислипидемии и прогрессирования данно- го онкологического процесса [43]. Основное действующее вещество дымянки лекарствен- ной - производное фумаровой кислоты - алкалоид прото- пин. В целом свойства фумарина представляются следую- щими [6, 13, 19, 44-46]: холеретическое, спазмолитиче- ское, снижение литогенности желчи, нормализация коли- чества секретируемой желчи, снижение метеоризма, нор- мализация тонуса толстой кишки. Холекинетическое и спазмолитическое действия фума- рина не противоречат друг другу, приближая его влияние к эффектам холецистокинина, разрешая спазм сфинктера Одди, нормализуя моторную функцию желчевыводящих путей при их дискинезии как по гиперкинетическому, так и гипокинетическому типу. Благодаря механизму обрат- ной связи фумарин снижает всасывание холестерина в ки- шечнике, его секрецию в желчь и синтез холестерина в печени, эффективно восстанавливает дренажную функ- цию желчевыводящих путей, предупреждая развитие за- стоя желчи и образование конкрементов в желчном пузы- ре, облегчает поступление желчи в кишечник. Соответственно, комбинированный препарат, содержа- щий оба данных фитосредства, имеет большие перспекти- вы для применения. Таким средством является Гепабене, одна капсула которого содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой 83,1 мл, в том числе силимарин в количестве 50 мг с содержанием силибинина 22 мг, а также сухой экстракт травы дымянки лекарственной, в том числе протопина 4,13 мг. Соответственно, лечебные свойства препарата определяются оптимальным сочетанием гепа- топротекторного действия экстракта расторопши пятни- стой и нормализующего секрецию желчи и моторику жел- чевыводящих путей влияния дымянки аптечной. Именно поэтому данный препарат с учетом результатов большого количества исследований рекомендуется в составе ком- плексной терапии для профилактики и лечения заболева- ний желчевыводящих путей, постхолецистэктомического синдрома, хронических токсических поражениях печени, в комплексной терапии лиц со стеатозом печени и сахар- ным диабетом типа 2 [8, 19, 44, 46-49]. В отечественном описательном клинико-биохимиче- ском исследовании 33 пациентам с жировой болезнью печени назначали Гепабене по 1 капсуле - 3 раза в сутки во время еды в течение 12 нед. У всех больных были купиро- ваны боли в правом подреберье, чувство тяжести сохрани- лись у 5 из 30, диспептический синдром - у 7 из 23, причем выраженность симптомов снизилась и у них. У 22 пациен- тов с нарушениями моторной функции билиарного тракта отмечено ее восстановление. Установлено достоверное снижение уровней АСТ, АЛТ, ГГТП [50]. В отделении хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии были отобраны 42 пациента (13 муж- чин и 29 женщин) в возрасте от 60 до 74 лет (средний воз- раст 64,9 года) с хроническими поражениями печени не- вирусной этиологии (алкогольной, лекарственной, мета- болической). Гепабене назначали в дозе 2 капсулы 3 раза в день в течение месяца. У 88% отмечена положительная ди- намика клинико-биохимических показателей и моторной функции желчного пузыря. На фоне приема Гепабене каче- ство жизни как хорошее оценили 62% пациентов, удовле- творительное - 26%, без изменений - 12%. Среди больных с отсутствием улучшения были лица с желчнокаменной болезнью. В процессе динамического наблюдения были зарегистрированы приступы боли в правом подреберье с иррадиацией в лопатку, отмечено транзиторное увеличе- ние активности в 1,5-2 раза, а также АЛТ, щелочной фос- фатазы и ГГТП по сравнению с исходным уровнем, что не исключало наличие дисфункции сфинктера Одди (били- арный вариант). Двое пациентов были подвергнуты плано- вой лапароскопической холецистэктомии. Отмечены уменьшение болевого синдрома на 3-4-е сутки от начала приема препарата и его исчезновение к концу 2-й недели у 58% лиц; улучшение аппетита и нормализация стула к концу 1-й недели терапии - у 82%; улучшение на- строения и уменьшение слабости через 3 нед - у 64%. Показатели цитолиза нормализовались у 24%, тенденция к нормализации гиперферментемии (до 1,3 нормы) выявле- на в 53% случаев; получено снижение ферментов холестаза до 1,5 нормы во всех случаях повышения. Установлено снижение на 28% содержания общего холестерина и три- глицеридов у пациентов с сопутствующим сахарным диа- бетом. Нормализация сократительной функции желчного пузыря отмечена у 64%, исходно имевших дисфункцию по гипомоторному типу; увеличение холеретической актив- ности обнаружено в 31% случаев; исчезновение сладжа выявлено у 28% больных. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что применение Гепабене приво- дит к снижению клинико-биохимической активности у пациентов пожилого возраста при хронических пораже- ниях печени алкогольной этиологии и метаболических сдвигах [46]. Рекомендованные способы применения и дозы Взрослым препарат обычно назначают по 1 капсуле 3 раза в сутки. При ночном болевом синдроме рекоменду- ется дополнительно принимать еще 1 капсулу перед сном. При необходимости суточную дозу препарата можно уве- личить до 6 капсул (максимальная суточная доза) в 3-4 приема в течение дня. Согласно опыту нашей кафед- ры [6] лучше начинать с назначения по 1 капсуле 2 раза (утром и в обед), а затем увеличивать дозу на 1 дозу каж- дые 2-4 дня для исключения излишней стимуляции желч- ного пузыря, что особенно актуально для лиц с болями спастического характера в правом подреберье. Целесооб- разен и индивидуальный подбор дозы в зависимости от выраженности моторно-тонических нарушений билиар- ного тракта и массы тела пациента. В ряде случаев целесо- образно назначение препарата за 30 мин до еды, так как дымянка подготавливает желчный пузырь к сокращению, а сам факт приема пищи является дополнительным стиму- лирующим фактором. В результате желчь взаимодейству- ет с химусом более активно. Если же выделение желчи происходит с запозданием, уже после эвакуации химуса из двенадцатиперстной кишки в межпищеварительный период могут появляться горечь во рту, дискомфорт в эпи- гастрии за счет патологического дуоденогастроэзофаге- ального рефлюкса и формирования рефлюкс-гастрита [6]. Заключение Комбинированный фитопрепарат Гепабене является эф- фективным и безопасным средством терапии ряда заболе- ваний гепатобилиарной системы как моносредство, так и в составе комплексной терапии. Соответственно, его следу- ет рекомендовать практическим врачам для использова- ния на всех этапах помощи больным с данной патологией.