Treatment of hepatotoxic reactions to chemotherapy in patients with colorectal cancer

Full Text

В 2013 г. в России выявлено 535 887 новых случаев зло- качественных новообразований (54,2% - у женщин, 45,8% - у мужчин), что на 15,0% больше по сравнению с 2003 г. (455 375). В общей структуре заболеваемости коло- ректальный рак занимает 5-е место. В структуре заболевае- мости злокачественными новообразованиями мужского населения России рак ободочной кишки стоит на 5-м месте (5,9%) у мужчин, у женщин - на 4-м (7,0%). Средний возраст заболевших в 2013 г. составил 64,0 года: для мужчин - 64,2; женщин - 63,8. В структуре смертности населения России злокаче- ственные новообразования занимают 2-е место (15,4%) после болезней системы кровообращения (53,5%), опере- див травмы и отравления (9,9%). В свою очередь, среди злокачественных новообразова- ний как причин смерти рак ободочной кишки составляет 7,6% и прямой кишки - 5,8%. Выявляемость рака на ранних (I, II) стадиях - залог ус- пешного лечения и сохранения высокого качества жизни у пациента; на ее реализацию направлено большинство скрининговых мероприятий. Тем не менее колоректаль- ный рак обнаруживается чаще всего уже при распростра- ненных формах болезни, при которых химиотерапия (ХТ) является необходимым этапом лечения. Противоопухолевая цитостатическая терапия - систем- ное лечение, которое оказывает повреждающее действие на разные органы и системы. Гепатотоксичность - один из наиболее частых побочных эффектов ХТ и зависит от пре- парата, доз и схем его применения, а также сопутствующих хронических заболеваний печени. Патология печени тре- бует изменения режима терапии, удлинения интервалов между курсами, что снижает эффективность проводимого лечения, а в ряде случаев - прекращения лекарственного лечения (см. таблицу). Метаболизм лекарственных препаратов в печени про- ходит несколько основных этапов: I - с участием системы цитохрома Р450, монооксигеназ и других ферментов; II - биотрансформация, конъюгация метаболитов с эндо- генными молекулами; III - транспорт и экскреция продук- тов биотрансформации. Важную роль в развитии токси- ческого повреждения печени играют реактивные метабо- литы и свободные радикалы. Реактивные метаболиты свя- зываются с белками и липидами мембран, вызывая их пе- рекисное окисление. Это ведет к развитию структурных и функциональных нарушений, повышающих активность аминотрансфераз и вызывающих гибель гепатоцитов. Цитостатики могут вызывать любые известные повреж- дения печени, включая некроз, стеатоз, фиброз, холестаз и поражение сосудов. До 90% проявлений гепатотоксично- сти включают: острый гепатоцеллюлярный гепатит; острый холестатический гепатит; смешанный гепатит. По критериям доказательной медицины к числу наибо- лее эффективных препаратов относится S-аденозил-L-ме- тионин (адеметионин). По данным литературы, гепатотоксичность при прове- дении ХТ колоректального рака достигает 70%, а анти- EGFR-терапии - до 52% (таргетная терапия). Для диагностики токсического повреждения печени ис- пользуются клинические и лабораторные данные, допол- нительно можно применять инструментальные методы (компьютерную, магнитно-резонансную томографии и др.), биопсию. По соотношению показателей аспартатаминотрансфера- за/аланинаминотрансфераза (АСТ/АЛТ) можно судить о ха- рактере гиперферментемии. В норме отношение АСТ/АЛТ ближе к 1,0. При отношении АСТ/АЛТ<0,7 подтверждается печеночный характер гиперферментемии. Если отноше- ние АСТ/АЛТ>1,3, имеет место гиперферментемия вне- печеночного генеза. Коррекция доз цитостатиков при гепатотоксичности в основном ориентирована на уровень повышения общего билирубина и трансаминаз. Разработка новых подходов и интенсификации режи- мов ХТ - один из путей достижения успехов в современ- ной онкологии. Однако негативной стороной ХТ стано- вятся побочные эффекты противоопухолевых препаратов, обусловленные низкой селективностью действия боль- шинства из них. Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказыва- ет холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидант- ными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, бел- ков, гормонов и др. У лиц с диффузными заболеваниями печени (цирроз, ге- патит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеме- тионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе уровня прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы (ЩФ), ами- нотрансфераз и др. Цель нашего исследования: оценка эффективности адеметионина в профилактике и лечении гепатотоксич- ности у больных колоректальным раком на фоне проведе- ния ХТ. Материал и методы За период с мая 2014 г. по май 2015 г. в отделении ХТ ГБУЗ ГКБ №5 г проведено лечение 30 пациентов с коло- ректальным раком. До начала терапии биохимические показатели крови были в пределах нормы у всех боль- ных. Применялись следующие режимы ХТ: FOLFOX 6: оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюсно, 5-фторурацил 2400 мг/м2 46-часовая инфузия 1 раз в 2 нед. XELOX: оксалиплатин 130 мг/м2 1 день, капецитабин 2000 мг/м2 1-14-й день; начало очередного курса на 22-й день. FOLFIRI - иринотекан 180 мг/м2, лейковорин 200 мг/м2 1-2-й день, фторурацил - 400 мг/м2 1-2-й день, фтор- урацил - 1200 мг/м2 48-часовая инфузия, интервал - 14 дней. К комбинациям цитотоксических препаратов у лиц с ме- тастатичекими стадиями заболевания по показаниям до- бавлялась таргетная терапия (анти-VEGF и анти-EGFR). На фоне 2-3-го курса ХТ у 17 (56,7%) пациентов разви- лись признаки лекарственной гепатотоксичности. Характеристика пациентов, включенных в исследование: Возраст больных составлял от 41 до 79 лет: 41-60 лет - 12 (70,6%); 61-79 лет - 5 (29,4%) человек. Общее со- стояние оценивалось по шкале Eastern Cooperative On- cology Group (ECOG): 1 - 11 пациентов; 2 - 6 больных. Из 17 пациентов: у 3 имелся вирусный гепатит С в не- активной стадии, 2 - являлись вирусоносителями гепа- тита В, 2 - имели длительный алкогольный анамнез, 3 - страдали ожирением 3-й степени. У всех пациентов отмечался печеночный цитолиз АЛТ>2 верхних границ нормы (ВГН) либо повышение Предсказуемая гепатотоксичность противоопухолевых препа- ратов (Russian Society of Clinical Oncology - RUSSCO, 2014) Препараты Частота гепатотоксичности, % Цитарабин 44-100 Оксалиплатин до 80 CMF (циклофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил) до 77 Нитрозомочевина 15-67 Таксаны, фторпиримидины, иринотекан до 47 Гемтузумаб 31 Метотрексат 10-30% Пентостатин 19 Препараты платины до 15 Аналоги цитидина (гемцитабин) до 10 Винкаалколоиды до 7-8 Антрациклины до 5 АЛТ>2 ВГН в сочетании с увеличением ЩФ, но при этом соотношение АЛТ/ЩФ составляло менее 5. У 5 пациентов отмечался смешанный тип повреждения печени. Увеличение уровня общего билирубина в 1,5 раза выше нормы наблюдалось у 4 больных. Уровень общего бел- ка у всех пациентов был в пределах нормы (от 60 до 80 г/л). Адеметионин назначался внутрь по 400 мг 2 раза в день ежедневно в течение минимум 4 нед на фоне ХТ. Оцен- ка динамики уровня трансаминаз проводилась через 2, 3, 4 нед и более от начала применения препарата в од- ной лаборатории. Первая степень гепатотоксичности (критерии гепато- токсичности National Comprehensive Cancer Network - NCCN) имела место после 2-3 курсов ХТ у 10 больных; 2-я - у 5; 3-я - у 2 (RUSSCO, 2014). Результаты Уровень АСТ и АЛТ через 2 нед лечения адеметионином существенно не изменился ни у одного пациента. Через 3 нед в группе лиц с 1-й степенью гепатотоксич- ности уровень АСТ снизился до нормы (<37 ЕД/л) у 3 чело- век, АЛТ (<40 ЕД/л) - у 2. В группе больных со 2 и 3-й степенями гепатотоксичности через 3 нед лечения от- мечалось только незначительное снижение уровня транс- аминаз. Через 4 нед приема адеметионина печеночные показа- тели снизились до нормы еще у 7 пациентов с 1-й степе- нью гепатотоксичности. Кроме того, отмечено снижение показателей АСТ и АЛТ у всех пациентов со 2-й степенью гепатотоксичности до нижней границы значений, харак- теризующих эту степень поражения печени. Таким образом, через 4 нед уровень трансаминаз сни- зился до нормы у всех лиц с 1-й степенью гепатотоксично- сти. При 2-й степени гепатотоксичности показатели трансаминаз также снизились, но не достигли уровня, ха- рактерного для 1-й степени. На фоне приема адеметионина еще в течение 2 нед (все- го 6) продолжали снижаться трансаминазы у пациентов 2-3-й степени гепатотоксичности. Для нормализации уровня трансаминаз при 2-й степени гепатотоксичности потребовался более длительный при- ем адеметионина: у 2 пациентов - 2 мес, у 3 - 3 мес. У пациентов с 3-й степенью гепатотоксичности уровень трансаминаз снизился до 1-й степени (89 ЕД/л) после 4 мес приема адеметионина. Прием адеметионина в режиме по 400 мг внутрь 2 раза в день в течение всего срока терапии способствовал умень- шению степени выраженности симптомов депрессии и астенического синдрома, что сопровождалось положительным эмоциональным напряжением, исчезновением апатии и заторможенности. Препарат не вызывал каких- либо побочных реакций у пациентов, что свидетельствует о его благоприятном профиле безопасности. Заключение Проведенное исследование показало эффективность адеметионина при лечении гепатотоксичности, обуслов- ленной поли-ХТ (ПХТ): В дозировке 400 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед на фоне ПХТ позволяет полностью устранить появление синдрома цитолиза без изменения схемы ПХТ у всех пациентов с 1-й степенью лекарственной гепатоток- сичности. Стабилизирует уровень трансаминаз независимо от степени гепатотоксичности, что позволяет больным получить ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Не вызывает побочных реакций при длительном при- менении. Выводы Согласно результатам проведенного нами исследования и данным литературы адеметионин в настоящее время яв- ляется эффективным препаратом для лечения гепатоток- сичности при проведении ХТ.

About the authors

G. V Varlan

City clinical hospital №5 of the Department of Health of Moscow

107014, Russian Federation, Moscow, ul. Stromynka, d. 7

S. E Galtsova

City clinical hospital №5 of the Department of Health of Moscow

Email: rocalla@list.ru
107014, Russian Federation, Moscow, ul. Stromynka, d. 7

References

Supplementary files