Systemic inflammation and endothelial dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease in combination with hypertension: review of the literature and our own data

Full Text

Введение Артериальная гипертензия (АГ) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) представляет од- но из частых коморбидных состояний в клинике внутрен- них болезней. По данным разных авторов, частота АГ при ХОБЛ варьирует в широких пределах, достигая 76,3%, и со- ставляет в среднем 34,3% случаев [1, 2, 3]. Высокая частота сочетания ХОБЛ и сердечно-сосуди- стой патологии обусловлена генетической предрасполо- женностью и общими факторами риска: курение, пожилой возраст, мужской пол, малоподвижный образ жизни и ожирение. Обзор литературы Коморбидность ХОБЛ и АГ представляет собой совокуп- ность сложных многоступенчатых патогенетических процессов, среди которых трудно выделить ведущий фактор. Согласно современным представлениям, одним из основ- ных патогенетических механизмов, объединяющих ХОБЛ и АГ, служит персистирующее системное воспаление, веду- щее к формированию эндотелиальной дисфункции, кото- рая является независимым предиктором неблагоприятно- го прогноза большинства сердечно-сосудистых заболева- ний (ССЗ), что делает эндотелий идеальной мишенью для терапии [4, 5, 6]. Последние исследования [1, 2, 5] выдвигают на повестку дня концепцию коморбидности, предполагающую форми- рование взаимосвязей и взаимовлияния между сосуще- ствующими заболеваниями, а также наличие общих пато- генетических механизмов, таких как хроническое воспа- ление низкой градации, оксидативный стресс, эндотели- альная дисфункция. К настоящему времени накапливается все больше дан- ных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойствен- ное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патоге- нез атеросклероза и других ССЗ у больных с бронхо- обструктивной патологией, способствуя развитию и про- грессированию дисфункции эндотелия, что и определяет интерес к данной проблеме и заставляет продолжать ее из- учение. Системное воспаление низкой градации присутствует у больных с умеренной и тяжелой степенью бронхиальной обструкции и ассоциировано с повышенным риском раз- вития сердечно-сосудистой патологии [7, 8]. У больных ХОБЛ выявлено наличие системного хронического воспа- ления низкой градации: определяются повышенные уров- ни интерлейкинов (ИЛ), циркулирующих иммунных ком- плексов, лейкоцитов как в период обострения, так и в пе- риод стабильного состояния пациентов [9, 10]. Указанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести заболе- вания, развития дыхательной недостаточности, формиро- вания легочного сердца. Известно большое количество маркеров воспаления, уровень которых изменяется при ХОБЛ. Так, в исследова- нии J.Repine и соавт. [10, 11] в крови у больных ХОБЛ от- мечено повышение концентрации циркулирующих CD8+-лимфоцитов, ИЛ-6, 8, 1, фактора некроза опухоли (ФНО)-, лейкоцитарных молекул адгезии (сICАM-1), P-се- лектина и острофазовых белков, включая C-реактивный белок (СРБ), не только в период обострения, но и в стадии ремиссии. Другие клинические исследования [12, 13] показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (ICАM-1, VCАM-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-), белков острой фазы (СРБ, фибрино- гена) свидетельствует о более высоком риске и неблаго- приятном прогнозе ССЗ. Вместе с тем установлено, что СРБ является как маркером воспаления, так и фактором развития атеросклероза, так как, частично активируя эндо- телиальные и гладкомышечные клетки, может оказывать негативное влияние на синтез оксида азота (NО) и усили- вать дисфункцию эндотелия. Многими исследователями было показано [14, 15, 16], что повышение уровня СРБ является неблагоприятным про- гностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии, который используется как суррогатный маркер дисфункции эндотелия при разнообразных патологиях, сопровождающихся системным воспалением низкой гра- дации. В работе зарубежных исследователей L.Bautista и соавт. [17] было обнаружено, что повышение уровня СРБ при суб- клинических проявлениях васкулярной патологии являет- ся маркером развития не только сосудистых катастроф, та- ких как инфаркт миокарда и мозговой инсульт, что было показано на большой популяции пациентов в Роттердам- ском исследовании [18], но и становления АГ. Существуют предположения, что увеличение уровня СРБ может играть важную роль в прогрессировании атеросклероза у боль- ных ХОБЛ [8]. Весьма долго диагностическое значение СРБ соотноси- ли с его уровнями, превышающими 5 мг/л. При СРБ<5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа, и точное определение СРБ в диапазоне от 1 до 5 мг/л не считали клинически значимым. В настоящее время в практику внедрены наборы, позволяющие опре- делять уровни СРБ, которые сейчас называют базовыми. Базовый уровень СРБ - это концентрация, стабильно определяемая у практически здоровых лиц, а также у больных в отсутствие воспалительного процесса или вне обострения заболевания [19]. Именно для определения ба- зового уровня СРБ используют методы высокочувстви- тельного анализа (hsСРБ). Во многих исследованиях было подтверждено определение hsСРБ как полезного показа- теля сердечно-сосудистого риска [12, 20, 21, 22, 23]. Измерение базовых уровней hsСРБ позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсуль- та и внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих ССЗ. В норме последний обнаруживается в концентрации 0-1,1 мг/л (в среднем - 0,14 мг/л). При концентрациях hsСРБ<1,0 мг/л риск сосудистых осложнений минималь- ный, при 1,1-1,9 - низкий, при 2,0-2,9 - умеренный, при больших, чем 3 мг/л, - высокий. Эти данные подтвер- ждаются результатами Фремингемского исследования, в котором уровень hsСРБ>3 мг/л был связан с высоким рис- ком сердечно-сосудистых осложнений [24]. Существующие наблюдения, демонстрирующие ряд ме- ханизмов, в которых СРБ является медиатором дисфунк- ции эндотелия, рождают новую основу для понимания па- тогенеза сосудистых заболеваний и служат задачей даль- нейших исследований, синтеза профилактических средств и новой терапевтической стратегии для борьбы с сосудистыми повреждениями на фоне хронического не- специфического воспаления. Что касается упомянутой ранее межклеточной молекулы адгезии-1 (ICАM-1), то она относится к семейству имму- ноглобулинов и служит функциональным лигандом для лейкоцитарного интегрина LFА-1 (Lymphоcytе FunctIоn- АssоcIаtеd АntIgеn-1). Семейство ICАM включает 3 вида функционально-гетерогенных молекул: ICАM-1, ICАM-2, ICАM-3. Роль молекул группы ICАM наиболее существенна при миграции лейкоцитов в очаг воспаления. ICАM-1 экс- прессируется в эндотелиальных клетках и клетках иммун- ной системы и активируется на фибробластах и эндотелиальных клетках воспалительными медиаторами типа ИЛ-1, ФНО и интерферона  в течение нескольких часов, и его экспрессия коррелирует с миграцией лимфоцитов в область воспаления [25, 26, 27]. Высокий уровень ICАM-1 в плазме ассоциируется с атеросклерозом, инсультом, а так- же с развитием инфаркта миокарда в послеоперационном периоде [12, 28, 29]. В высоких концентрациях раствори- мые адгезивные молекулы способствуют длительной хро- нической альтерации клеточных структур сосудистой стенки с поддержанием хронического системного воспа- ления [30, 31, 32, 33]. Наиболее ранним этапом эндотелиального поврежде- ния следует считать прилипание моноцитов к активиро- ванным клеткам эндотелия вследствие чрезмерной экс- прессии на их поверхности молекул адгезии (ICАM-1). Торможение экспрессии молекул адгезии, в частности ICАM-1, предотвращает накопление воспалительных аген- тов в сосудистой стенке, что уменьшает их способность к эндотелиальному повреждению, характерному для ХОБЛ [34] и сердечно-сосудистой патологии [35]. Адгезивные молекулы могут стать клинически значимы- ми мишенями для противовоспалительной терапии. В на- стоящее время активно ведется поиск таких средств. За последние годы накапливается все больше информа- ции о том, что оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понима- ния патогенеза многих заболеваний и прогнозирования развития осложнений. Данные литературы свидетель- ствуют о том, что развитие дисфункции эндотелия сего- дня является одной из основных составляющих в патоге- незе АГ и ХОБЛ. Под дисфункцией эндотелия понимают нарушение паритета между продукцией вазодилатирую- щих, ангиопротективных, антипролиферативных факто- ров, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протром- ботических, пролиферативных продуцентов эндотелия - с другой. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение повышенной артериальной ригид- ности и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ССЗ и при сахарном диабете [36, 37]. Относительно недавно вы- полнены исследования, посвященные изучению эндотели- альной дисфункции у больных с респираторными заболе- ваниями [38, 39]. Однако клинико-патогенетические и функциональные аспекты этих нарушений неоднозначны и изучены недостаточно. Эндотелиальная дисфункция мо- жет иметь не только прогностическое значение, но и ока- зывать влияние на терапевтические подходы при заболе- ваниях органов дыхания. Одними из основных патогенетических факторов, иг- рающих важную роль при формировании как ХОБЛ, так и АГ и приводящих к развитию дисфункции эндотелия, при- нято считать гипоксию и артериальную гипоксемию [40, 41]. Гипоксия может разными путями приводить к разви- тию АГ, в том числе повышая симпатическую вазомотор- ную активность [40, 41, 42, 43, 44]. Вместе с тем гипоксия, наблюдае- мая при ХОБЛ и АГ, сопровождается структурными изме- нениями эндотелиальных клеток и нарушением их функ- циональной активности, приводя к развитию эндотели- альной дисфункции [45]. Существуют предположения, что гипоксия при ХОБЛ может способствовать повышению АД путем нарушения эндотелийзависимой вазодилатации [46, 47, 48, 49]. Многими исследователями оценена эффективность определения в крови пациентов биомаркеров дисфункции эндотелия, так как это простой и объективный метод лабо- раторной диагностики, который предоставляет информа- цию о нормальных и патологических физиологических процессах. Принимая во внимание тот факт, что уровни циркулирующих биологически активных веществ в плаз- ме крови зависят не только от степени выраженности дис- функции эндотелия, но и от других факторов (сопутствую- щая патология, иммунные заболевания, хронические ин- фекции), достоверные результаты, полученные в условиях отдельного исследования, могут не прослеживаться на по- пуляционном уровне. В связи с этим на сегодняшний день при выборе маркера дисфункции эндотелия большое вни- мание уделяется его прогностической значимости в отно- шении риска развития CCЗ и их осложнений. Результаты ранее проведенных исследований [50] показали, что про- гностической ценностью в большей степени обладают Е- и Р-селектины, эндотелин-1, фактор Виллебранда, молекулы клеточной адгезии и тромбомодулин. Эндотелин-1 представляет собой крупный бицикличе- ский полипептид, состоящий из комбинации 21 амино- кислоты. Эндотелин-1 оказывает мощное вазоконстрик- торное действие, тормозит образование NО в сосудах, опосредует митогенный эффект, усиливает пролифера- цию кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосуди- стой стенки, стимулирует продукцию ряда цитокинов, факторов роста. В ответ на гипоксию отмечено увеличе- ние продуцирования эндотелием сосудосуживающих суб- станций наряду с уменьшением образования вазодилати- рующих веществ. Эндотелин-1 рассматривается как мар- кер многих сосудистых патологий: ишемической болезни сердца [51], инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов [52], АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной васкулярной патологии, ишемических повреж- дений мозга, неинфекционных легочных заболеваний, сахарного диабета. У больных ХОБЛ с гипоксемией уровень эндотелина-1 в артериальной крови выше, чем у больных ХОБЛ без гипоксемии [4]. Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием происходит посредством специальных адгезивных молекул, которые представлены как на эндотелиоцитах, так и на лейкоцитах. Одним из классов адгезивных молекул являются селекти- ны (Р, Е, L). На эндотелии представлены Р- и Е-селектины. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспа- лении, атеросклерозе, септическом шоке и других патоло- гических процессах [53]. Р-селектин относится к факто- рам, накапливающимся в эндотелии и выделяющимся из него при стимуляции. Адгезивные молекулы могут по- падать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении, что подтверждается данными одного из последних исследований, выполнен- ного Е.Оеlsnеr и соавт. (2013 г.), по результатам которого у больных ХОБЛ отмечались высокие уровни маркеров эн- дотелиальной дисфункции: эндотелина-1 и адгезивных молекул (P-селектина и ICАM-1), активность которых на- растала по мере усиления бронхиальной обструкции [54]. Эти данные подтверждаются также результатами Фремин- гемского исследования, в котором у больных ХОБЛ от- мечались высокие уровни маркеров воспаления: СРБ, ICАM-1 и P-селектина, активность которых имела обрат- ную зависимость со значением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [55]. В зарубежном исследо- вании J.Zhоnghuа и соавт. также было показано повыше- ние концентрации Р-селектина у больных ХОБЛ, нарас- тающее в период обострения заболевания [56]. В многочисленных проспективных исследованиях [4, 5, 6] показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых ослож- нений у больных с ишемической болезнью сердца, АГ, пе- риферическим атеросклерозом. Именно поэтому в на- стоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени при проведении профилактики и лечения ССЗ. Таким образом, эндотелиальная дисфункция и хрониче- ское персистирующее воспаление - взаимосвязанные процессы, играющие ключевую роль в развитии и про- грессировании как ХОБЛ, так и АГ. Данные механизмы по- стоянно потенцируют друг друга, создавая порочный круг, и способствуют становлению и прогрессированию АГ при ХОБЛ. Это положение нашло подтверждение в собственном исследовании, в котором с целью определения прогно- стически значимых маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочета- нии с АГ, с учетом анализа ранее проведенных исследова- ний в этой области, были изучены следующие маркеры: hsСРБ, sICАM-1, эндотелин-1 и sP-селектин. Материалы и методы В исследование были включены 65 больных (50 мужчин и 15 женщин, средний возраст 65,5±8,5 года, индекс куря- щего человека 44,6±19,9 пачко-года, ОФВ1 56,6±18,2%) с ХОБЛ I-IV стадии в периоде стабильного течения заболе- Активность маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ Маркеры Исходные уровни маркеров (n=40), Ме [25;75 процентиль] Нормальные значения Воспалительный статус hsСРБ, мг/л 6,30 [4, 55; 8, 15] 0-1,1 sICАM-1, нг/мл 875,4 [763, 2; 984, 7] 102-825 Эндотелиальная дисфункция Эндотелин-1, фмоль/мл 3,97 [0, 70; 7, 03] медиана 0,26 sP-селектин, нг/мл 195,89 [115, 59; 262, 69] 67-193 вания, страдающих АГ 1, 2 и 3-й степени повышения арте- риального давления (АД). Длительность ХОБЛ от момента постановки диагноза составляла 5,5±4,1 года, длитель- ность АГ - 11,1±8,7 года. Это были пациенты с эссенциаль- ной гипертензией, становление которой существенно предшествовало развитию ХОБЛ. В выборке преобладали больные со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ и II стадией АГ. При анализе распределения больных по степе- ни повышения АД чаще встречались 2 и 3-я степени, пре- обладал высокий и очень высокий риск сердечно-сосуди- стых осложнений. Результаты исследования уровня маркеров воспалитель- ного статуса и эндотелиальной дисфункции обследован- ных пациентов представлены в таблице. Заключение При анализе полученных результатов активности марке- ров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфунк- ции были выявлены высокие уровни изучаемых показате- лей (hsСРБ, sICAM-1, эндотелин-1 и sР-селектин) у этих больных, что свидетельствуют о наличии активного си- стемного воспаления и дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. При проведении корреляционного анализа установлены статистически значимые обратные связи активности изученных в работе маркеров с показа- телем ОФВ1. Таким образом, в проведенной работе было показано, что по мере ухудшения бронхиальной проходи- мости возрастает интенсивность маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.

About the authors

S. I Ovcharenko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svetftk@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 1

Z. N Nersesian

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 1

References

Supplementary files