Viral, bacterial respiratory infections, immunity and atibiotic therapy - what is common? View and recommendation of clinical immunologist and infectologist

Full Text

Р еспираторные инфекции (острые респираторные за- болевания - ОРЗ и острые респираторно-вирусные ин- фекции - ОРВИ) в структуре всех инфекционных болезней человека занимают 80-97% и до 70% всех патологий. Кроме того, данная группа распространенных заболеваний яв- ляется причиной 20-30% всех обращений за медицинской помощью и большинства назначений антибактериальных препаратов среди врачей всех специальностей. Структура респираторных инфекций (представлена в табл. 1) полиморфна и за последние 35 лет существенно дополнилась новыми патогенами. Это более 250 возбуди- телей вирусной, бактериальной, грибковой, протозойной и смешанной этиологии. Частота микстинфекций состав- ляет от 20 до 80%. Частое обращение по поводу респираторных инфекций и хронических инфекционно-воспалительных процессов к врачу общей практики и терапевту не имеет четких воз- растных границ, что же касается детского контингента па- циентов - в практике педиатра, оториноларинголога и пульмонолога, то здесь преимущественно возрастной диа- пазон пациентов от 6 мес до 5 лет, где особо стоит выде- лить часто болеющих детей (ЧБД), которые концентри- руются в данном возрастном периоде. Что такое ЧБД? ЧБД - группа часто болеющих континген- тов пациентов с частыми рецидивами инфекционно-воспа- лительных процессов на фоне повторяющихся респира- торных инфекций. Среди населения Российской Федера- ции ежегодно официально регистрируется 27-41 млн слу- чаев проявлений острых респираторных инфекций и гриппа, среди которых ~3/4 приходится на детский контингент. Среди всего детского населения РФ 20-80% составляют ЧБД, для которых характерны более высокий, чем у сверстников, уровень заболеваемости ОРЗ (от 4 до 15 эпизодов в год), а также смешанный характер инфекций. Такие паци- енты имеют более высокие риски осложнений и более длительные сроки лечения. Практически здоровые люди без признаков иммунной дисфункции, включая детей, могут 1-3 раза в год перено- сить простудные ОРЗ, если они не сопровождаются затяж- ным течением, развитием осложнений и заканчиваются выздоровлением. У большинства ЧБД преобладают ОРЗ (46%), и на их фо- не развиваются хронические заболевания, преимуще- ственно вирусно-бактериальной этиологии - бронхиты (38,3%) и ЛОР-патология (44,8%) [2]. Важны точная диффе- ренциальная диагностика и исключение иммунодефицит- ного состояния у категории часто болеющих пациентов, особенно при наличии осложнений и тяжелых повторяю- щихся инфекций за короткий период времени. С чем связаны развитие осложнений, тяжесть течения и высокий уровень респираторных инфекций в детской по- пуляции? У детей раннего возраста отмечается довольно низкий уровень образования интерферонов, которые яв- ляются основными участниками врожденного противови- русного иммунитета и играют связующую роль между врожденным и адаптивным иммунным ответом. На фоне этого фагоцитоз (нейтрализация опасного патогена) у ре- бенка первых лет жизни носит незавершенный характер, что способствует развитию недостаточности приобретен- ного иммунитета, и это особенно важно в отношении раз- вития вирусных инфекций и бактериальных осложнений. Кроме этого, наши естественные локальные барьеры, препятствующие входу в организм патогенов, - кожа и слизистые оболочки - у ребенка более рыхлые и тонкие, Таблица 1. Структура респираторных инфекций человека [1] Группа возбудителей Патогены «Типичные» респираторные и новые вирусы (~50-90%) Грипп А, В (более 15 серотипов), парагрипп (5 серотипов), аденовирусы (более 90 серотипов), риносинцитиальный вирус (2 серовара), риновирусы (113 серотипов), коронавирусы (3 серотипа), энтеровирусы (111 серотипов), метапневмовирусы (2 серотипа), бокавирусы (2 серотипа), реовирусы (3 серотипа) Патогенная бактериальная флора (~20-40%) Пневмококки, гемофильная палочка, моракселлы, золотистый стафилококк с изме- ненными свойствами, кишечная палочка с гемолитическими свойствами, клебсиел- лы, синегнойная палочка, менингококки, -гемолитический стрептококк Условно-патогенная бактериальная флора (~10-20%) Стафилококки, стрептококки, энтерококки и др. Герпес-вирусы (~5-20%) Герпес-вирусы человека 1 и 2-го типа, вирус ветряной оспы и герпеса зостер, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, герпес-вирус 6-го типа Атипичные внутриклеточные возбудители (~5-10%) Хламидии, микоплазмы, пневмоцисты, легионеллы, атипичные микобактерии Простейшие и грибы (<5%) Пневмоцисты, кандиды, аспергиллы Таблица 2. Ранние и отсроченные осложнения респираторных инфекций Непосредственные осложнения Отсроченные последствия Острый средний отит Обострение хронических заболеваний Риносинусит (30-98% - вирусной природы, у 0,5-2% взрослых и 5-10% детей - бактериальной природы) Хронические заболевания ВДП и НДП*, другие очаги хронических инфекций Пневмония Латентные инфекции и синдром хронической усталости Мастоидит Формирование иммунной дисфункции Бронхиальная астма Аутоиммунные и аллергические осложнения ХОБЛ Онкопроцессы Ангина (обострение хронического тонзиллита) Сердечно-сосудистые катастрофы Суперинфекция Селекция резистентных штаммов, дисбиозы *Заболевания ВДП: ринит, назофарингит, фарингит, тонзиллит, эпиглоттит, синусит; заболевания НДП: ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит, пневмония. что снижает их защитные свойства и облегчат адгезию и проникновение возбудителей. Сочетание незавершенно- сти фагоцитоза и влияние этого уже на процесс развития приобретенного иммунитета в совокупности с особенно- стями слизистых оболочек - главный фактор и почва для частых респираторных инфекций и проявлений активно- сти патогенов. К чему приводит повышенная чувствительность организма к респираторным инфекциям? В итоге частые ОРЗ приводят к повышению чувствитель- ности организма к внешним триггерам и развитию хрони- ческой патологии (бронхиальной астмы, аденоидитов, тонзиллитов, синуситов, обструктивных бронхитов, реци- дивирующего синдрома крупа, хронической обструктив- ной болезни легких - ХОБЛ), которые, в свою очередь, способствуют формированию функциональных наруше- ний со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной системы (табл. 2) [3, 4], а также снижению качества здоро- вой жизни. Чего ждать от гуморального иммунитета ребенка? Ключевыми составляющими приобретенного гумораль- ного иммунитета являются иммуноглобулины (Ig) G и А. IgG - биологически активный Ig, который продуцируется плазмоцитами, происходящими из В-лимфоцитов, он очень важен для нейтрализации бактерий и некоторых ви- русов, их токсинов, а также для защиты от патогенной мик- рофлоры и сохранения равновесия с условно-патогенны- ми бактериями. До 6-9 мес жизни иммунная система ре- бенка использует полученные от матери IgG, тогда как собственные начинают производиться на достаточном уровне к 6-8 годам. IgА - биологически активный Ig, который вырабатыва- ется также плазмоцитами и существует в сывороточной и секреторной формах, осуществляет местную защиту сли- зистых оболочек. У новорожденных и детей раннего возраста его физиологический уровень низкий, а «взрослый» уровень продукции появляется лишь к 10-12 годам. К чему приводит долгое формирование приобретенно- го иммунитета? Приобретенный иммунитет имеет опреде- ленные возрастные ограничения для своего формирова- ния, что, конечно, обусловливает более высокую воспри- имчивость (повышение чувствительности организма) ре- бенка к повторяющимся респираторным инфекциям и особенностям их течения. Что общего у различных респираторных возбудителей и на что следует обратить внимание? Выделенных возбудителей объединяют легкость пере- дачи, способность к изменчивости и истощению имму- нитета. Главный удар всех возбудителей приходится на лимфоглоточное кольцо Пирогова-Вальдейера, которое, по последним данным, занимает одну из центральных ролей в развитии противоинфекционного иммунного ответа. С момента рождения у ребенка лимфоглоточное кольцо играет огромную роль и выполняет защитную функцию от респираторных вирусов, бактерий, грибов. При отстава- нии в развитии у детей с медленным стартом иммунной системы отмечаются недостаточность иммунитета слизи- стых оболочек и более частые эпизоды респираторных инфекций. Что происходит с иммунной системой после атаки вирусной инфекции? Ранний возраст отличается своеобразием функции им- мунной системы. В этом возрасте происходит переориен- тация иммунного ответа на инфекционные агенты с пре- валирования Th2-клеточного ответа, свойственного ново- рожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1-кле- точный ответ, свойственный взрослым [5]. У детей с реци- дивирующими и хроническими заболеваниями имеет ме- Вид инфекции сто дисфункция микробиоциноза и местного иммунитета слизистой оболочки рото- и носоглотки. К особенностям иммунной системы ЧБД следует отнести нарушение про- цессов интерферонообразования, снижение уровня сек- реторного IgA, лизоцима, снижение В-клеточного и Т-кле- точного иммунитета [6]. 1 Фактором, усугубляющим депрессию фагоцитарной активности нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, Т-клеточного звена иммунитета, показателей интерфе- роногенеза, является персистенция герпес-вирусов чело- века у ЧБД, что ассоциировано с ранними бактериальны- ми осложнениями при ОРВИ. На любом этапе инфекционного процесса при гриппе и других ОРВИ может присоединяться бактериальная ин- фекция, что существенно ухудшает состояние пациента и прогноз заболевания. На фоне иммунной дисфункции и снижения антибактериальной резистентности организма до 20-30% ОРВИ осложняются синуситом, отитом, пнев- монией или обострением хронических заболеваний лег- ких, сердечно-сосудистой системы и почек. Как мы это наблюдаем в клинической практике? После репродукции вирусов развивается инфекционно- воспалительная реакция, которую мы регистрируем во время нашей клинической практики в виде появления симптомов: общей слабости, потливости и повышения температуры. У пациентов с нарушениями иммунной системы, кото- рых мы рассмотрели ранее, обычно на 2-3-и сутки, а в ря- де случаев - уже с 1-х суток (особенно это касается часто болеющих контингентов) начинает проявляться и дей- ствовать условно-патогенная бактериальная микрофлора (рис. 1), и еще хуже, если это патогенная бактериальная микрофлора. Впоследствии именно эти разновидности микрофлоры лежат в этиологической основе развития острых бронхитов и ЛОР-патологий, которые мы с вами видим в клинической практике. Что такое условно-патогенная бактериальная микрофлора и в чем ее отличие от патогенной бактериальной микрофлоры? Организм человека в норме содержит сотни видов мик- роорганизмов. Среди них доминируют бактерии. Вирусы и простейшие представлены значительно меньшим коли- чеством видов. На 1 клетку организма человека приходит- ся приблизительно 10 микроорганизмов [7]. Верхние дыхательные пути (ВДП), включая носовую по- лость, носоглотку и гортань, содержат смешанный микроб- ный пейзаж. С током воздуха в ВДП попадают пылевые ча- стицы, нагруженные микроорганизмами. С каждым вздо- хом поглощается от 1500 до 14 000 и более микробных кле- ток. Большая их часть оседает в носо- и ротоглотке. У новорожденных ВДП колонизируются в течение 2-3 сут. Гемофильные бактерии и моракселлы последовательно ко- лонизируют полость носа и околоносовые пазухи. К 2 годам жизни у 44% детей имеет место полная колонизация гемо- фильными бактериями (Haemophilus influenzae), при этом каждый штамм присутствует 1-7 мес. Колонизация полости носа и околоносовых пазух пневмококками начинается сра- зу после рождения, при этом каждый штамм сохраняется 1- 24 мес. Streptococcus pneumoniae выделяют из дыхательных путей 20-40% здоровых детей и 10-20% здоровых взрослых. Moraxella catarrhalis определяется у 72-78% здоровых детей и 1-5% здоровых взрослых, при этом H. influenzae, S. pneumo- niae - главная причина бронхитов, пневмонии и обостре- ний ХОБЛ [9-11]. Общий уровень носительства формиру- ется к 16-18-летнему возрасту, оставаясь в дальнейшем без существенных изменений. Нормальная микрофлора слизистой ВДП, в частности глотки, в основном представлена двумя родами - Streptococ- cus и Neisseria, которые высеваются у 90% обследованных. Рис. 1. Временная «карта» развития вирусно-бактериальных осложнений с последующими условиями хронизации инфек- ционно-воспалительных процессов. 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Сутки заболевания Вирусы Бактерии Вирусы + бактерии Примечание. ПВТ - противовирусная терапия. ПВТ 2 3 4 ПВТ+АБТ 5 6 7 NB! По статистике только на 2-3-и сутки или позднее пациент с ОРЗ попадает к врачу, и особо важно, что к этому времени иммун- ная система, как прави- ло, уже интенсивно бо- рется с вирусами, то- гда как роль бактери- альных инфекций оста- ется без внимания. Бактерии родов Staphylococcus, Haemophilus и Corinebacte- rium образуют добавочную группу микрофлоры слизистой глотки, частота высеваемости которой ниже, чем у основ- ных представителей, и составляет у 46-26% здоровых лю- дей 1,4 lg КОЕ/мл при средних значениях 1,6-1,8 lg КОЕ/мл. Таким образом, к условно-патогенной и патогенной микрофлоре ВДП относятся [8, 10]: в полости носа: Diphtheroids, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus (у 20-80% населения), S. pneumo- niae (5-15% населения), H. influenzae (5-10% населе- ния), Neisseria species (0-15% населения), Neisseria me- ningitidis (0-4% населения), Streptococci; в носоглотке: Streptococci (группы viridans), Nonhemoly- tic streptococci, Neisseria species (90-100% населения), Staphylococci (немногие), H. influenzae (40-80% населе- ния), S. pneumoniae (20-40% населения), Betahemolytic streptococci (5-15% населения), N. meningitidis (5-20% населения), Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus species, Paracolons, Diphtheroids, Mycoplasma pneumoniae, Bacteroides. Дыхательные пазухи и нижние дыхательные пути - НДП (трахея, бронхи, легкие) у здоровых обычно стерильны, что зависит от эффективной работы мукоцилиарного ап- парата. Любые микроорганизмы, попадающие у здорового человека в НДП, удаляются также посредством кашля и чи- ханья, глотания и пр. Какие факторы приводят к хронизации инфекционно-воспалительных процессов? Трансформация условно-патогенной флоры дыхатель- ных путей в патогенную с последующим развитием болез- ни зависит: от степени нарушений в иммунной системе больного; наличия пускового неблагоприятного фактора, по- вреждающего местные механизмы защиты легких (респираторная инфекция, профессиональный кон- такт с вредными веществами, курение, антибиотикоте- рапия и пр.); наличия предшествующей легочной патологии (хро- нические неспецифические заболевания легких, ту- беркулез, саркоидоз, муковисцидоз, диссеминации и пр.); массивности поступления микроорганизма в дыха- тельную систему; частоты поступления микроорганизма в дыхательную систему; развития резистентности микрофлоры. Факторы риска резистентности микрофлоры: Антимикробная терапия за последние 90 дней. Госпитализация более 5 дней. Нозокомиальные штаммы. Проживание в доме престарелых, нахождение в отде- лении реанимации. Иммунокомпрометация (первичные, вторичные и транзиторные иммунодефициты). Уход за раневой поверхностью, трофическими язвами. Диализ. Нерациональная антибактериальная терапия (АБТ). В результате патогенное действие условно-патогенной флоры обусловлено предшествующим воздействием рес- пираторно-вирусной инфекции и способствует поддер- живанию, а также углублению, в большинстве случаев, те- кущей иммунной недостаточности с формированием устойчивой иммунной дисфункции и повторяющимися вирусно-бактериальным инфекциями. Что важно учитывать практикующему врачу в таких ситуациях? При развитии респираторного заболевания любой ин- фекционной природы врачу следует ответить на ряд во- просов: Нужен ли антибиотик? Какой антибиотик следует использовать, каковы пути его введения в организм? Какова продолжительность курса терапии и каковы критерии излеченности? Какие принципы рациональной терапии антимикроб- ными препаратами? До 70% всех бактериальных осложнений вызваны таки- ми возбудителями, как пневмококк, гемофильная палочка и моракселла [4, 12, 13]. Какие преимущества амоксициллина, защищенного клавулановой кислотой, нам известны и когда его назначать? Назначение амоксициллина с клавулановой кислотой ре- комендуется у пациентов с респираторной патологией при наличии следующих критериев: гипертермия более 3 дней, болевой синдром при развитии отита, подозрение на пнев- монию или ее наличие (формирование), выявление -гемо- литического стрептококка, наличие гнойной мокроты или сукровичного отделяемого из носовых ходов с симптомами интоксикации, наличие лабораторных признаков бактери- альной инфекции: лейкоцитоз более 15 тыс./мкл, нейтрофи- лез более 10 тыс./мкл, С-реактивный белок более 30 мг/л, прокальцитонин более 2 нг/мл. При этом назначение именно амоксициллина с клавуло- новой кислотой обусловлено следующими факторами: Самый широкий спектр действия среди пеницилли- нов, макролидов и цефалоспоринов [14]. «Золотой стандарт» лечения внебольничных респира- торных инфекций [15]. Разрешен для новорожденных пациентов и детей лю- бого возраста. Безошибочное дозирование и удобство за счет различ- ных форм, в том числе уникальной дозировочной пи- петки. Используется для периоперационной антибиотико- профилактики [16]. Ранняя нозокомиальная пневмония В сочетании с макролидами рекомендован при тяжелых формах внебольничной пневмонии При лечении лиц старше 60 лет и с сопутствующими за- болеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недо- статочность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, дистрофия) Характеризуется значительно большей биодоступ- ностью по сравнению с ампициллином [17]. Рис. 2. Частота резистентности к Амоксиклаву наиболее распространенных респираторных бактериальных возбудителей. Высокий потенциал в терапии внеболь- ничных инфекций, особенно внеболь- ничных пневмоний, синуситов, ХОБЛ, бронхиальной аст- мы (преобладают S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrahlis) По результатам проведенного в России в 2006-2009 гг. мас- штабного мультицентрового исследования (ПеГАС-III) уме- ренная резистентность к амоксициллину была выявле- на только у 0,4% штаммов S. pneumoniae Устойчивость H. influenzae: Россия - не более 3-5% Европа - 7,6-12,1% Канада - 18,6% США - 26,0% Более широкий спектр активности, редкая резистент- ность, обеспечивает более высокие концентрации в организме и уменьшение воздействия на кишечную микрофлору [18]. В последнее время активно изучается связь между приме- нением антимикробных препаратов и их влиянием на им- мунную систему. Помимо уже широко описанных механиз- мов влияния макролидов на иммунную систему, в настоя- щее время особый интерес привлекает связь амоксицилли- на-клавулановой кислоты и иммунной системы [19-22]: Именно сочетанная формула амоксициллина-клавула- ната снижает устойчивость микроорганизмов к воз- действию бактерицидных факторов сыворотки крови, полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов. Препарат имеет способность ограничивать распро- странение бактерий в организме. Способствует восстановлению нарушенной фагоци- тарной активности (повышает активность нейтрофи- лов и макрофагов). Выраженный синергизм с факторами гуморального иммунитета (антителами) - однонаправленное усиле- ние эффективности собственных антител, за счет улучшения адгезии бактериальной инфекции. Помогает сохранить иммунологический резерв при ра- циональном применении (меньше затрачивается кле- точных и гуморальных резервов иммунной системы). Один из важных вопросов касается изменения состава микрофлоры и влияния на естественную микрофлору ан- тибактериальных препаратов. Показано, что ингибиторо- защищенные аминопенициллины оказывают влияние на микробиоценоз кишечника, подавляя рост таких предста- вителей эндогенной микрофлоры, как Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. При этом на фоне подавления нормальной микрофлоры возможно усиление роста некоторых энтеробактерий, псевдомонад, Candida albicans и иногда токсигенных штаммов Clostri- dium difficile, вызывающих антибиотикоассоциированную диарею и псевдомембранозный колит. В большинстве слу- Рис. 3. Рекомендации национальных и зарубежных профессиональных ассоциаций по назначению Амоксиклава [34-42]. Американское торакальное общество Американское общество по инфекционным болезням Центр по контролю заболеваний США Канадское торакальное общество Канадское общество по инфекционным заболеваниям Британское торакальное общество Европейское респираторное общество Японское респираторное общество Российское респираторное общество чаев изменения кишечной микрофлоры носят транзитор- ный характер и восстанавливаются без дополнительных воздействий [23, 24]. В отношении резистентности к Амоксиклаву проведены исследования как в России, так и в других странах (рис. 2) [25-30]. Амоксиклав® обладает 100% эффективностью [31-33] против наиболее распространенных возбудителей инфек- ций дыхательных путей и ЛОР-органов [4, 12], что обес- печивает лучшую эффективность и благодаря чему мы по- лучаем больше уверенности в результате лечения, а паци- ент - максимально эффективное лечение. На основании профессиональных рекомендаций (рис. 3), а также с учетом опыта применения показаниями для на- значения Амоксиклава являются инфекции, вызванные чув- ствительными штаммами микроорганизмов: верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (в том числе острый и хронический синусит, острый и хронический средний отит, заглоточный абсцесс, тон- зиллит, фарингит); нижних отделов дыхательных путей (в том числе ост- рый бронхит с бактериальной суперинфекцией, хро- нический бронхит, пневмония); мочевыводящих путей (например, цистит, уретрит, пиелонефрит); гинекологические; кожи и мягких тканей, включая укусы человека и жи- вотных; костной и соединительной ткани; желчных путей (холецистит, холангит); одонтогенные. Какой качественный препарат амоксициллина с клавулановой кислотой выбрать? В первую очередь необходимо ориентироваться на ми- ровых производителей. Но при этом не все известные в России зарубежные бренды есть в списке генерических препаратов, эквивалентных оригинальным препаратам, - так называемой «Оранжевой книге», созданной FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США). Препараты, находящиеся в данном списке, имеют как биоэквивалентность, так и тера- певтическую эквивалентность оригинальному препарату. Кроме того, для пациентов разных возрастных групп следует учитывать особенности и удобство разных форм выпуска. Это важно для поддержания более высокого уров- ня комплаенса и большей эффективности лечения в итоге. В качестве примера хочется рассмотреть положитель- ные стороны применения детской суспензии с различным соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты (4:1 и 7:1), которая дозируется с помощью мерного колпач- ка с ошибкой дозы до 25%. Это означает больший риск раз- вития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Именно поэтому, выбирая хорошего производителя амоксициллина и клавулановой кислоты, например ком- панию «Сандоз», производящую Амоксиклав® в форме сус- пензии, вы можете использовать уникальную только для этого бренда дозировочную пипетку (точность до 1%), что крайне важно для получения оптимального соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты, как в случаях первичной терапии пациентов, так и при повторной тера- пии рецидивирующих респираторных инфекций, в том числе у ЧБД.

About the authors

G. Kh Vikulov

Scientific Information Center for Prevention and Treatment of Viral Infections; Ivanovskii Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.F.Gamaleya Federal Research Centre for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gchvstar@gmail.com
123098, Russian Federation, Moscow, ul. Gamalei, d. 18

References

Supplementary files