Дилтиазем при фибрилляции предсердий: эффективность, безопасность, лекарствосберегающие свойства

Полный текст

Недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) дилтиазем и верапамил наряду с сердечными гликозидами и b-адреноблокаторами (b-АБ) уже многие годы успешно используются для длительного контроля (урежения) частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Однако начиная с конца прошлого века частота применения недигидропиридиновых АК неуклонно снижается [2], в результате чего в настоящее время в странах Европы, включая Россию, дилтиазем и верапамил почти полностью вытеснены b-АБ из числа средств, применяемых для контроля ЧСС [3]. Основной причиной «триумфального шествия» b-АБ послужили результаты исследований, показавших, что эти препараты улучшают выживаемость пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка. Сложилось представление, что и у пациентов с ФП b-АБ должны оказывать благоприятное влияние на прогноз. Однако опубликованный в 2014 г. метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по применению b-АБ при ХСН опроверг это представление. Оказалось, что при синусовом ритме b-АБ снижают общую смертность больных с ХСН, тогда как при ФП - нет [4]. Этот факт мог бы способствовать восстановлению позиций недигидропиридиновых АК, в первую очередь дилтиазема, так как последний в значительной части случаев не только не уступает b-АБ по эффективности, но и превосходит их, а в ряде ситуаций может оказаться экономически более выгодным вследствие присущих ему лекарственных взаимодействий. Вместе с тем более широкому применению дилтиазема может препятствовать алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС, включенный в действующие российские рекомендации по диагностике и лечению ФП [1]. В нынешнем виде (рис. 1) алгоритм вызывает у практических врачей ряд вопросов. Почему дигоксин - препарат выбора при неактивном образе жизни? Данная рекомендация основывается на том, что дигоксин эффективно контролирует ЧСС в покое, но не при физической нагрузке, тогда как b-АБ и недигидропиридиновые АК обеспечивают контроль ЧСС как в покое, так и при нагрузке. Из этого, казалось бы, следует, что малоактивным пациентам достаточно дигоксина: ведь они не нуждаются в снижении ЧСС при нагрузке. Но кто такие малоактивные пациенты? Преимущественно пожилые люди с множественными сопутствующими заболеваниями. В числе сопутствующих заболеваний не такая уж редкость ХСН со сниженной ФВ, при которой, согласно алгоритму, в первую очередь показан b-АБ, а уж затем - дигоксин. Еще чаще встречается артериальная гипертензия (АГ), при которой замена дигоксина и антигипертензивного препарата, не урежающего ЧСС, на b-АБ или недигидропиридиновый АК позволяет сократить число принимаемых препаратов. Например, вместо комбинации дигоксин (для снижения ЧСС) + амлодипин (для снижения артериального давления) можно использовать дилтиазем (для достижения обеих целей). Следовательно, рекомендация выбирать препарат для контроля ЧСС сначала с учетом образа жизни и только после этого - с учетом сопутствующих заболеваний представляется недостаточно обоснованной. Целесообразно начинать выбор препарата именно с сопутствующих заболеваний. Если дигоксин - единственный препарат выбора при неактивном образе жизни, то в каких дозах его следует назначать? В рекомендациях приводится достаточно широкий диапазон обычных поддерживающих (курсив наш. - Прим. авт.) доз дигоксина, которые могут быть использованы для контроля ЧСС при ФП, - от 0,125 до 0,5 мг/сут. В исследованиях прошлых лет, показавших, что при ФП дигоксин снижает ЧСС в покое примерно так же, как b-АБ и недигидропиридиновые АК, дигоксин, как правило, назначался в поддерживающей дозе 0,25 мг/сут [5]. Однако в настоящее время такие дозы, не говоря уже о 0,375-0,5 мг/сут, рассматриваются как небезопасные в прогностическом отношении, а оптимальными считаются дозы, при которых концентрация дигоксина в сыворотке крови поддерживается на уровне менее 1 нг/мл [6, 7]. Поскольку определение сывороточной концентрации дигоксина далеко не всегда доступно в повседневной практике, разработана номограмма для подбора доз дигоксина, при использовании которой его сывороточная концентрация оказывается в диапазоне 0,5-0,9 нг/мл (рис. 2) [8]. В номограмме учитываются определенный по формуле Коккрофта клиренс креатинина (КК) в мл/мин (горизонтальная ось) и рост в см - отдельно для женщин (вертикальная ось слева) и для мужчин (вертикальная ось справа). Доза дигоксина, которую необходимо назначить пациенту, определяется по точке пересечения вертикальной линии, соответствующей величине КК, и горизонтальной линии, соответствующей росту пациента. Например, для женщины с КК 40 мл/мин и ростом 165 см - 0,0625 мг ежедневно (или 0,125 мг через день), а для мужчины с такими же показателями КК и роста - 0,125 мг ежедневно. В инструкции по использованию номограммы обращается внимание на то, что треугольная зона с надписью «0,25 мг ежедневно» двуцветная: ее верхний правый угол белый, а остальная часть - серая. Доза 0,25 мг ежедневно показана только пациентам, КК и рост которых попадают в белую часть. Тем пациентам, КК и рост которых соответствуют серой части, предпочтительно принимать дигоксин, чередуя дозы: день - 0,25 мг, день - 0,125 мг (средняя доза - 0,1875 мг в день) [8]. При изучении номограммы становится ясно, что доза дигоксина 0,25 мг/сут остается практически невостребованной, так как величина КК 100-120 мл/мин, при которой может быть назначена такая доза, характерна для молодых здоровых людей, а не для больных с ФП. Очевидно также, что большинству пациентов с ФП для поддержания сывороточной концентрации дигоксина на уровне 0,5-0,9 нг/мл достаточно принимать дигоксин по 0,125 мг/сут и даже по 0,0625 мг/сут. Как отмечалось выше, дигоксин вызывает сопоставимое с b-АБ и недигидропиридиновыми АК урежение ЧСС в покое, если используется в дозе 0,25 мг/сут. Меньшие дозы окажут менее выраженный эффект, и одного дигоксина может оказаться недостаточно. Следовательно, дигоксин не может рассматриваться как единственный препарат выбора для контроля ЧСС у малоактивных пациентов с ФП. С какого препарата для контроля ЧСС предпочтительно начинать лечение у пациентов с ФП, ведущих активный образ жизни, если сопутствующих заболеваний нет или имеется АГ? Согласно алгоритму, в этом случае могут быть назначены b-АБ, верапамил или дилтиазем. Причем b-АБ не отдается явного предпочтения, потому что хотя он идет в списке первым, в примечании указано, что лекарственные средства перечислены в алфавитном порядке. Однако, как показывает опыт, практические врачи в этой ситуации почти всегда считают средством 1-го ряда b-АБ и только при наличии противопоказаний к его приему выбирают альтернативный препарат. Причина в том, что диагноз «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) ставится едва ли не каждому пациенту с ФП, так как, по укоренившейся в практике традиции, ФП рассматривается как одна из форм ИБС. Поэтому пункт алгоритма «сопутствующие заболевания - отсутствие или наличие гипертензии» воспринимается как «сопутствующие заболевания - ИБС или гипертензия». В результате в первую очередь выбирается b-АБ, чему способствует достаточно распространенное мнение о том, что при ИБС b-АБ более эффективно, чем верапамил и дилтиазем, предупреждают сердечно-сосудистые осложнения и смертельные исходы. Причем рекомендации по диагностике и лечению ФП порой воспринимаются как поддерживающие это мнение, так как в разделе «Медикаментозный контроль частоты желудочкового ритма» говорится, что применение b-АБ может быть наиболее оправдано при ишемии миокарда на фоне ФП. А про возможность применения при ишемии миокарда недигидропиридиновых АК в том же разделе ничего не сказано. Учитывая изложенное, представляется практически важным конкретизировать в алгоритме, при каких сопутствующих заболеваниях и/или состояниях b-АБ предпочтительны по отношению к недигидропиридиновым АК. Очевидно, что при ФП в сочетании с ФВ<40% b-АБ - средства выбора для контроля ЧСС, а недигидропиридиновые АК в этом случае не показаны [1]. При ФП у пациентов с ФВ≥40% и наличием инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе b-АБ тоже остаются средствами 1-го ряда, так как доказательная база их способности предотвращать повторный ИМ обширнее, чем у недигидропиридиновых АК [9, 10]. Напротив, при ФП у пациентов с ФВ≥40% и отсутствием ИМ в анамнезе средства 1-го ряда - недигидропиридиновые АК, так как они более эффективно, чем b-АБ, снижают риск инсульта. Так, в исследовании NORDIL у больных АГ, принимавших дилтиазем (180-360 мг/сут), частота инсультов была на 20% ниже, чем у больных, принимавших b-АБ [11]. Таким образом, во избежание неоправданно широкого назначения b-АБ больным с ФП вследствие гипердиагностики ИБС в алгоритм вместо пункта «сопутствующие заболевания: наличие или отсутствие гипертензии» целесообразно включить такие критерии как «ФВ<40% или ≥40%е» и «ИМ в анамнезе: есть или нет». Противопоказаны ли при сердечной недостаточности недигидропиридиновые АК? Согласно алгоритму, если у ведущего активный образ жизни пациента с ФП сопутствующее заболевание - сердечная недостаточность, то для контроля ЧСС показаны b-АБ и дигоксин. Верапамил и дилтиазем в списке отсутствуют и, следовательно, противопоказаны. Неконкретность термина «сердечная недостаточность» на практике оборачивается тем, что врачи опасаются назначать недигидропиридиновые АК почти каждому больному с ФП. Ведь ХСН наряду с ИБС фигурирует в диагнозе большинства больных с ФП. В результате алгоритм в его нынешнем виде, аккуратно вырезанный и положенный под стекло в кабинете врача, порой превращается в орудие для зачистки местности от недигидропиридиновых АК. Чтобы избежать произвольного толкования термина «сердечная недостаточность», было бы практично использовать вместо него в алгоритме показатель ФВ левого желудочка (менее 40% или 40% и более), как это обсуждалось выше. Тем более что в самих рекомендациях, в разделе «Сердечная недостаточность», предлагается дифференцированный подход к выбору препаратов для контроля ЧСС в зависимости именно от ФВ левого желудочка. Так, у пациентов с сердечной недостаточностью и низкой ФВ b-АБ считается препаратом первой линии, при неадекватном контроле ЧСС к нему рекомендуется добавить дигоксин, при этом недигидропиридиновые АК использовать не рекомендуется. Напротив, у пациентов с сердечной недостаточностью и сохранной ФВ предлагается сначала использовать недигидропиридиновый АК и только в качестве альтернативы ему - b-АБ [1]. В канадских рекомендациях по ведению больных с ФП [12], так же как и в российских, недигидропиридиновые АК рассматриваются как средства первой линии для контроля ЧСС у лиц с сохранной ФВ. При этом подчеркивается, что «эффективность» (авторы даже берут слово в кавычки) b-АБ у данной категории больных относительна. b-АБ эффективнее, чем недигидропиридиновые АК, снижают ЧСС в покое и при нагрузке. Однако, несмотря на это, они не улучшают переносимость физической нагрузки и даже могут ее ухудшать. Напротив, менее эффективные в снижении ЧСС недигидропиридиновые АК переносимость физических нагрузок не снижают и в значительном числе случаев - повышают [12]. В 2013-2014 гг., уже после выхода в свет российских и канадских рекомендаций, опубликованы результаты исследования RATAF [13, 14], которые подтверждают преимущества недигидропиридиновых АК над b-АБ у пациентов разных возрастных групп (средний возраст - 71 год) при ФП на фоне сохранной (в среднем 61%) ФВ левого желудочка. Оказалось, что дилтиазем (360 мг/сут) и метопролол (100 мг/сут) в форме таблеток продленного действия примерно в равной степени снижали ЧСС в покое, в течение суток и во время пробы с физической нагрузкой. Однако при этом дилтиазем в большей степени, чем метопролол, уменьшал выраженность симптомов заболевания [13]. Кроме того, при проведении пробы с физической нагрузкой на фоне приема дилтиазема уровень натрийуретического пептида в крови снижался, а на фоне приема метопролола - повышался. По мнению авторов исследования, повышение уровня натрийуретического пептида может свидетельствовать о том, что прием b-АБ при ФП сопровождается нарушением релаксации левого желудочка и поэтому переносимость физической нагрузки ухудшается [14]. Таким образом, при ФП и сердечной недостаточности с ФВ≥40% дилтиазем не только не противопоказан, но имеет преимущество перед b-АБ по влиянию на переносимость физических нагрузок и качество жизни больных. Влияет ли наличие у пациента с ФП хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на выбор препарата для контроля ЧСС? Согласно алгоритму, при активном образе жизни пациенту с ФП, у которого сопутствующим заболеванием является ХОБЛ, показаны верапамил (или дилтиазем) и дигоксин. При их недостаточной эффективности может быть назначен селективный b-АБ в небольших дозах. На практике рекомендация назначать при ХОБЛ недигидропиридиновые АК обычно игнорируется по той же причине, что обсуждалась ранее: у больного в диагнозе наряду с ХОБЛ почти всегда присутствуют ИБС и ХСН. Если же подходить к выбору препарата с учетом величины ФВ и сердечного анамнеза, то, несмотря на наличие ХОБЛ, при ФВ<40%, а также при ФВ≥40% в сочетании с ИМ в анамнезе в первую очередь показаны селективные b-АБ. В остальных случаях (ФВ≥40% без ИМ в анамнезе) первоочередными становятся недигидропиридиновые АК. Следовательно, ХОБЛ сама по себе практически не влияет на выбор препарата для контроля ЧСС, поэтому присутствие ХОБЛ в алгоритме становится излишним. В результате внесения поправок и дополнений алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС при ФП преобразуется в алгоритм выбора препарата для контроля ЧСС у пациентов с диагнозом «ИБС. ФП. ХСН» (рис. 3). В нем вместо 4 показателей (образ жизни и 3 сопутствующих заболевания) остаются только 2 переменные: величина ФВ левого желудочка и наличие/отсутствие ИМ в анамнезе. Начинать прием ритмурежающих препаратов рекомендуется при ЧСС в покое 100 и более в минуту, а также в том случае, если ЧСС в покое ниже 100 в минуту, но ее увеличение при физической нагрузке субъективно плохо переносится, вызывая жалобы на сердцебиение, одышку, быструю утомляемость. На I этапе пациентам с сохранной (40% и более) ФВ левого желудочка назначается b-АБ или дилтиазем. Препарат 1-го ряда при наличии ИМ в анамнезе - b-АБ, а при отсутствии ИМ в анамнезе - дилтиазем. Препарат 2-го ряда назначается при непереносимости препарата 1-го ряда или противопоказаниях к его приему. Пациентам с низкой (менее 40%) ФВ на первом этапе лечения назначается b-АБ. Если монотерапия b-АБ или дилтиаземом не обеспечивает адекватного контроля ЧСС, то добавляется дигоксин. Дигоксин назначается в малых дозах, подбор которых осуществляется по номограмме Баумана (см. рис. 2). Следует подчеркнуть, что номограмма Баумана непригодна для подбора дозы дигоксина у пациентов, принимающих верапамил, так как последний значительно повышает сывороточную концентрацию дигоксина (по этой причине верапамил не включен в алгоритм). Если подобранная доза дигоксина не обеспечивает адекватный контроль ЧСС, то дальнейшее увеличение дозы допустимо только при условии доступности лабораторной оценки концентрации дигоксина в крови. Альтернативой увеличению дозы дигоксина является комбинация b-АБ + дилтиазем, однако использовать ее можно лишь при сохранной функции левого желудочка (ФВ≥40%). Пациентов с ФВ≥40%, у которых монотерапия b-АБ или дилтиаземом не обеспечивает адекватный контроль ЧСС, в ряде случаев целесообразно сразу перевести на комбинацию b-АБ + дилтиазем, минуя этап добавления дигоксина. Такая тактика наиболее оправдана при сочетании высокой ЧСС с артериальным давлением 160/100 мм рт. ст. и более и/или стенокардией напряжения III-IV функционального класса. В британском руководстве по ведению ФП комбинация b-АБ + дилтиазем рекомендована к применению наряду с комбинациями b-АБ + дигоксин и дилтиазем + дигоксин, тогда как комбинация b-АБ + верапамил не рекомендована ввиду ее потенциальной опасности для сократительной функции миокарда [15]. Комбинация высоких доз b-АБ и дилтиазема у некоторой части больных может вызвать брадикардию вследствие нарушения атриовентрикулярного проведения. Поэтому добавлять второй препарат к высокой дозе первого следует начиная с малых доз. Например, к бисопрололу 10 мг/сут дилтиазем сначала добавляется по 90 мг/сут, затем доза при необходимости и хорошей переносимости увеличивается до 180 мг/сут, иногда - до 360 мг/сут. Аналогичным образом к дилтиазему 360 мг/сут бисопролол сначала добавляется по 2,5 мг/сут, затем доза может быть увеличена до 5 мг/сут и в ряде случаев - до 10 мг/сут. Существует еще одна причина, по которой дилтиазем предпочтительнее верапамила. В проведенных к настоящему времени исследованиях показано, что дилтиазем в дозе 360 мг/сут повышает концентрацию апиксабана в плазме крови в 1,4 раза [16]. В отличие от дилтиазема, количественные показатели взаимодействия апиксабана с верапамилом не изучены. Как это преимущество дилтиазема может быть использовано практически? В соответствии с инструкцией к препарату доза апиксабана должна быть снижена вдвое, с 5 мг дважды в день до 2,5 мг дважды в день, если имеются по меньшей мере 2 из 3 признаков: возраст 80 лет и более, масса тела 60 кг и менее, креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более [17]. Снижение дозы апиксабана предусмотрено потому, что каждый из этих факторов приводит к повышению концентрации апиксабана в крови: возраст 80 лет и более - в 1,16 раза, масса тела 60 кг и менее - в 1,2 раза, креатинин сыворотки 133-200 мкмоль/л (КК 30-50 мл/мин) - в 1,29 раза [18]. Очевидно, что дилтиазем в дозе 360 мг/сут приводит к более выраженному увеличению концентрации апиксабана, чем любой из этих 3 факторов. Следовательно, правило уменьшения дозы апиксабана может быть расширено следующим образом. Апиксабан по 2,5 мг дважды в день назначается пациентам с ФП, если имеются по меньшей мере 2 из 4 признаков: 1) возраст 80 лет и старше; 2) масса тела 60 кг и менее; 3) почечная недостаточность (креатинин сыворотки 133 мкмоль/л и более или КК 30-50 мл/мин); 4) прием дилтиазема. Практические последствия перевода с 5 мг на 2,5 мг апиксабана таковы: пациенты вместо упаковки таблеток по 2,5 мг приобретают упаковку таблеток по 5 мг и принимают их по 1/2 2 раза в день, растягивая упаковку на 2 мес. Такой подход не противоречит инструкции, которая допускает нарушение целостности таблетки, например при необходимости ввести ее через назогастральный зонд [17]. Поскольку цена месячной упаковки таблеток апиксабана по 2,5 мг и по 5 мг примерно одинакова, затраты на апиксабан снижаются вдвое (в среднем - на 18 тыс. руб. в год [19]), что позволяет говорить о лекарствосберегающих свойствах дилтиазема. В конце прошлого века лекарствосберегающие (drug-sparing) свойства дилтиазема широко использовались в трансплантологии для снижения затрат на оригинальный циклоспорин [20]. Теперь эти же свойства дилтиазема могут не менее широко использоваться в кардиологии для снижения затрат на оригинальный апиксабан. Таким образом, в настоящее время дилтиазем занимает неподобающе скромное место среди средств, назначаемых врачами для контроля ЧСС у больных с ФП, чему способствуют распространенное заблуждение об универсальности кардиопротективных свойств b-АБ и сложившаяся за долгие годы практика формулировки диагноза. Более широкое клиническое использование дилтиазема должно способствовать улучшению качества жизни больных и повышению эффективности профилактики сосудистых катастроф.

Об авторах

Сергей Николаевич Бельдиев

ГБОУ ВПО Тверской государственный медицинский университет Минздрава России

Email: sbeldiev@yandex.ru
канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ФДПО ГБОУ ВПО Тверской ГМУ 70100, Россия, Тверь, ул. Советская, д. 4

Список литературы

Дополнительные файлы