Chastye ostrye respiratorno-virusnye infektsii i gripp v praktike vracha-terapevta, pediatra i otorinolaringologa: sovremennaya diagnostika i lechenie s pozitsii dokazatel'noy meditsiny

Abstract

До сегодняшнего дня грипп остается одной из нераскрытых тайн природы, несмотря на то, что вирус, его вызывающий, выделен еще в 1933 г.

Full Text

Д o сегодняшнего дня грипп остается одной из ераскрытых тайн природы, есмотря на то, что вирус, его вызывающий, выделен еще в 1933 г. (академик РАН Д и т н o ч л o ч т у н .К.Львов). Само заболевание звес е ве ес в с езапамятных времен: его опи- сывали известные античные «отцы медицины», такие как Гиппократ, Гален, Авиценна в 412 г. до н.э. При пандемиях гриппа погибали миллионы людей. Последняя пандемия пронеслась по миру в 2009 г., в итоге заболели более 50 млн человек. По уточненным оценкам экспертов из 12 стран, включая Centers for Disease Control and Preven- tion (CDC), число погибших составило порядка 300-400 тыс. человек. Актуальность гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ), которые составляют до 80-95% всей инфекционной патологии и до 70% всей патологии человека, обусловлена рядом причин: огромное количество возбудителей (более 250); многообразие путей передачи (воздушно-капельный, контактно-бытовой, фекально-оральный, водный, пи- щевой); существование групп часто болеющих контингентов (часто болеющих детей), среди которых заболевае- мость ОРЗ в возрасте от 6 мес до 6 лет и старше состав- ляет от 4-6 до 15 эпизодов в год; частота микстинфекций варьирует от 20 до 50% всех случаев; *Bozek A et al. Montelukast as an add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of severe asthma in elderly patients. J Asthma 2012; 49 (5): 530-4. **Fey C et al. Bioequivalence of two formulations of montelukast sodium 4 mg oral granules in healthy adults. Clin Transl Allergy 2014; 4: 29. высокая заболеваемость и смертность (по данным Все- мирной организации здравоохранения, в мире ежегод- но заболевают до 500 млн, умирают 250-500 тыс. чело- век); колоссальные экономические потери (на лечение гриппа и его осложнений в мире расходуется до 15 млрд дол. США, в России в 2014 г. на грипп и острую респираторно-вирусную инфекцию - ОРВИ потраче- но приблизительно 400 млрд руб.). В настоящее время грипп - это острая убиквитарная чрезвычайно контагиозная трудно управляемая преиму- щественно антропонозная вирусная инфекция с ведущим воздушно-капельным механизмом передачи, вызываемая РНК-вирусами гриппа (Mixovirus influenzae) типа А (А1, А2), В и С, - характеризуется чаще легким и среднетяже- лым течением с выздоровлением, высокой заболевае- мостью населения как развивающихся, так и высокоразви- тых стран мира, ежегодно возникающими вспышками, эпидемиями, негативными социально-экономическими последствиями, неблагоприятным влиянием на конкрет- ного человека и общество в целом, способностью к панде- мическому распространению. У части пациентов грипп за- канчивается летально, в среднем ежегодно до 15% населе- ния, т.е. каждый 10-й взрослый и каждый 3-й ребенок, бо- леют гриппом. Особое внимание врачей заслуживают группы высокого риска заболевания и летального исхода вследствие эпидемического гриппа и ОРВИ: дети в возрасте от 6 мес до 5 лет; пациенты учреждений длительного ухода; дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыха- тельной, сердечно-сосудистой, выделительной систем и гемоглобинопатиями; пациенты с иммунодефицитами разного генеза; дети и подростки, длительно принимающие ацетилса- лициловую кислоту; беременные; взрослые в возрасте старше 65 лет; лица с повышенной массой тела, метаболическим син- дромом, сахарным диабетом; дети с рахитом, дефицитом массы тела. По данным профессора Л.В.Колобухиной, ведущими факторами риска развития осложнений гриппа становятся: позднее обращение, отсутствие стартовой противови- русной терапии, применение препаратов с низкой эффек- тивностью, сопутствующие заболевания сердца, сосудов, дыхательной и эндокринной системы. Для назначения адекватной терапии гриппозной инфекции необходимо помимо этиологии учитывать патогенез заболевания и вы- текающие основные синдромы (рис. 1). Значительная роль принадлежит ответу иммунной си- стемы организма на внедрение патогенов, в частности лимфоэпителиальному глоточному кольцу Пирого- ва-Вальдейра, имеющему существенное значение в фор- мировании адаптивного иммунитета. Иммунные механизмы помогают бороться с инфекцией на разных стадиях инфекционно-воспалительных заболе- ваний: препятствуют вторжению вирусов и бактерий в ор- ганизм, ограничивают распространение инфекции, эли- минируют патогены из организма, ускоряют восстановле- ние поврежденных тканей. Ключевым фактором иммун- ной системы слизистых оболочек является секреторный иммуноглобулин (Ig) A, роль которого заключается в за- хвате и адгезии бактерий. При проведении диагностики гриппа и ОРЗ/ОРВИ важ- ный этап - это ранняя дифференцировка гриппоподобно- го синдрома и выявление гриппозной инфекции, которые требуют максимально раннего назначения противовирус- ной терапии в первые 6-24 ч от момента возникновения первых симптомов. Современные методы диагностики гриппа и ОРЗ/ОРВИ включают: Клиническую диагностику (форма 025/у-04). Эпидемиологический анамнез. Лабораторную диагностику (молекулярно-биологиче- ские, серологические, вирусологические методы, микро- биологические посевы с антибиотикограммой и фаго- граммой). Иммунный статус (по показаниям). Первичную и повторную консультацию, а также наблю- дение профильных врачей (терапевт, врач общей прак- тики, педиатр, пульмонолог, оториноларинголог, инфек- ционист, иммунолог-аллерголог). В тактике ведения пациентов с данными заболеваниями выделяют несколько этапов (Национальное научное об- щество инфекционистов, 2014): Рис. 1. Клинические аспекты патогенеза и ведущие синдромы тяжелого гриппа (В.А.Исаков, 1991-1996; Г.Х.Викулов, 2015). Вирус гриппа поражает Эндотелий сосудов Нервную систему Органы дыхания Свертывающую и фибринолитическую систему Иммунную систему Ведущие клинические синдромы Нейротоксикоз (возможны отек и набухание головного мозга) Гипертермия Пневмония Острая дыхательная недостаточность Острая сердечно-сосудистая недостаточность Геморрагический синдром Вторичная иммунная дисфункция Классификация основных групп препаратов для лечения и профилактики гриппа и ОРЗ (О.И.Киселев, 2013; Г.Х.Викулов, 2015) Группы препаратов Механизм действия Препараты и сила рекомендаций Этиотропные средства Блокаторы ионного канала (I поколение) Римантадин, амантадин, Орвирем Специфический шаперон ГА (II поколение) Умифеновир [A] Ингибиторы нейраминидазы (II и III поколение) Озельтамивир [A] Занамивир [A] Перамивир, ланинамивир, Триазавирин, Фавипинавир Ингибиторы протеинкиназ и протеолиза Ингибиторы синтеза и миграции NP-белка (III поколение) Апротинин (Аэрус) Ингавирин [B] Препараты ИФН Блокада трансляции вирусных матричных РНК, пре- зентация вирусных антигенов Рекомбинантные ИФН-/, Ингарон (ИФН-), топические ИФН Индукторы ИФН Включение синтеза эндогенных ИФН Циклоферон, Кагоцел, тилорон, умифеновир, Амизон Бактериальные лизаты (низкоиммуно- генные вакцины), иммуномодуляторы микробного происхождения Увеличение числа NK-лимфоцитов, стимуляция Th1-ответа, ИФН-, ИФН-, IgA, секреторного IgA Бронхо-мунал® [A], Бронхо-мунал® П [A], Бронхо-Ваксом [А], Рибомунил, Имудон, ИРС 19, Исмиген, Рузам, Паспат, Иммуномакс Моноклональные антитела Связываение F-протеина RSV Паливизумаб (Синагис) Мукотропные, противовоспалитель- ные и бронхолитические препараты Муколитики, мукорегуляторы, мукостимуляторы, мукокинетики/стимуляторы мукоцилиарного клирен- са/секретолитики Амброксол, бромгексин, Амбробене, Синупрет, Флуимуцил, гвайфенезин, ацетилцистеин Противовоспалительные и противокашлевые Эриспирус® Бронхолитики, холинолитики и глюкокортикостероиды Эуфиллин, Кленил, Аскорил, сальбутамол, Беротек, Пульмикорт и др. Симптоматические средства Жаропонижающие (ингибиторы циклооксигеназы) Парацетамол, ибупрофен Противокашлевые Бутамират, Либексин, Тусупрекс Общеукрепляющие средства (адаптогены) Стимуляция естественной резистентности Витамины С, В, Е, А Витаминно-минеральные комплексы первичная диагностика гриппоподобного заболева- ния; оценка тяжести состояния пациента и решение во- проса о госпитализации; выбор тактики лечения больного согласно тяжести состояния и наличия сопутствующих заболеваний/со- стояний; контроль/мониторинг состояния человека с целью ранней диагностики перехода заболевания в более тя- желую/осложненную форму. Согласно рекомендациям Национального научного об- щества инфекционистов (2014 г.) главными задачами стартовой терапии гриппа и ОРВИ являются: Блокада репликации вируса до начала генерализации инфекционного процесса и развития устойчивой вире- мии, снижение вероятности диссеминации вирусной инфекции. Подавление развития «цитокинового шторма», провос- палительных реакций и ограничение очага инфекции. Уменьшение продукции активных радикалов кислорода, способствующих изменчивости вируса и проявлению его патогенности. Основными приоритетами стартовой терапии яв- ляются: Раннее начало приема этиотропных препаратов с дока- занной противовирусной активностью (с учетом рези- стентности циркулирующих штаммов вируса; сила реко- мендаций А); см. таблицу. Назначение противовоспалительных препаратов (инги- биторов циклооксигеназы-2, антигистаминных препа- ратов и т.д.; сила рекомендации В). Дезинтоксикационная терапия, назначение антиокси- дантов (сила рекомендации В). Своевременное назначение антибактериальных препа- ратов при развитии бактериальных осложнений (сила рекомендации А). При выборе эффективных и безопасных противомик- робных средств при ОРЗ/ОРВИ имеется ряд ограничений: ряд препаратов эффективны только в отношении кон- кретных вирусов, например, ингибиторы нейрамини- дазы действенны только в отношении вирусов гриппа; недостаточно изучена безопасность использования индукторов интерферонов (ИФН) и ингибиторов ней- раминидазы у детей младших возрастных групп; выраженные побочные эффекты системных ИФН и рибавирина. Именно поэтому приоритетным направлением в обла- сти терапии ОРЗ и гриппа, а также профилактики их осложнений приобретают иммунологические медицин- ские технологии по разработке, внедрению и примене- нию безопасных, эффективных, широкого спектра дей- ствия, комплаентных препаратов, для которых суще- ствуют доказательная база и большой опыт применения. Примером таких разработок является препарат из числа иммуномодуляторов микробного происхождения - Бронхо-мунал® (см. таблицу), для которого показаны воз- можность и преимущества иммунотропной терапии, на- правленной на укрепление и восстановление иммуните- та слизистых оболочек. Препарат представляет собой лиофилизат 8 видов (21 штамм) респираторных патоге- нов для приема перорально. Препарат применяется с 1970-х годов. Механизм действия связан с ранней и отда- Рис. 2. Продолжительность госпитализации и количество пропущенных рабочих дней. Средняя продолжительность госпитализации 1,5 Плацебо Бронхо-мунал® Рис. 3. Продолжительность респираторных инфекций и потребность в антибактериальной терапии. Длительность течения инфекции дыхательных путей 19,0 5,0 n=99 n=100 Необходимость применения антибиотиков 2,0 0,0 n=99 n=100 3,4 n=779 vs 1212 плацебо p<0,01 Плацебо Бронхо-мунал® Плацебо Бронхо-мунал® Количество курсов антибиотиков Дни госпитализации Дни заболевания ленной активацией гуморального иммунитета для борь- бы с вирусами и бактериями, воздействием на выработку ИФН-, IgA и cекреторного IgA, что приводит к мобилиза- ции и восстановлению антибактериального иммунитета слизистых оболочек, блокировке входных ворот как рес- пираторного, так и желудочно-кишечного тракта. После попадания в желудочно-кишечный тракт лизат захваты- вается лимфоидными образованиями (пейеровы бляш- ки), происходят активация В-лимфоцитов и миграция секреторного IgA + В-лимфоцитов в кровоток, созрева- ние до плазмоцитов, хоуминг в лимфоидную ткань рес- пираторного тракта, а также усиленная продукция поли- клональных секреторных IgA к наиболее частым возбуди- телям бактериальных инфекций дыхательных путей и как итог - усиление антибактериального иммунитета BALT. Применение препарата Бронхо-мунал® с первых дней лечения позволяет уменьшить количество пропу- щенных рабочих дней в 2 раза (рис. 2) Применение этого препарата у лиц с хронической об- структивной болезнью легких (ХОБЛ) помогает снизить необходимость госпитализаций на 30% и их общую про- должительность на 55%. В ряде работ показаны снижение продолжительности течения респираторных инфекций и необходимость применения антибиотиков у детей более чем в 2 раза (рис. 3). На рис. 4 показан режим дозирования препарата. Эффективность препарата Бронхо-мунал® изучена в Ко- храновском обзоре (2011 г.), когда прицельно изучались Рис. 4. Способы и схемы применения препарата Бронхо-мунал®. Состав препарата Бронхо-мунал® Регистрационный номер: N011632/01 Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Staphylococcus viridians Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Moraxella catarrhalis Взрослым и детям старше 12 лет - 7 мг Детям в возрасте от 6 мес до 12 лет - 3,5 мг Способ приема: утром натощак по 1 капсуле в сутки. Если пациент/ребенок не может проглотить капсулу, рекомендуется ее вскрыть, а содержимое капсулы растворить в небольшом коли- честве жидкости (чай, молоко или сок). Для профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей препарат применяют тремя 10-дневными курсами с 20-дневными интервалами между ними. В остром периоде заболевания назначают по 1 капсуле в сутки до исчезновения симптомов заболевания, но не менее 10 дней. В последующие 2 мес возможно профилактическое применение препарата по 1 капсуле в течение 10 дней с 20-дневным интер- валом между курсами. «иммуномодуляторы для профилактики инфекций респи- раторного тракта у детей». В обзоре включено и проанализировано 759 сообще- ний по иммунотропным препаратам. Из них 34 плацебо-контролируемых исследования бы- ли включены в метаанализ. 6 из 34 исследований - c уровнем доказательности клас- са А (адекватно рандомизированные двойные слепые). Более 70% (4 исследования класса А) изучали Бронхо- мунал®. European position paper on rhinosinusitis and nasal po- lyps - Европейские рекомендации по риносинуситу (2012 г.). GOLD 2012 - Международные рекомендации по ХОБЛ. В настоящее время Бронхо-мунал® включен в российские стандарты помощи: Приказ Министерства здравоохранения Российской Фе- дерации от 24 декабря 2012 г. №1395н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при хроническом синусите». Приказ Министерства здравоохранения Российской Фе- дерации от 20 декабря 2012 г. №1201н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при остром синусите». Приказ Министерства здравоохранения Российской Фе- дерации от 9 ноября 2012 г. №757н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи де- тям при гриппе легкой степени тяжести». Приказ Министерства здравоохранения Российской Фе- дерации от 20 декабря 2012 г. №1213н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при пневмонии». Таким образом, накопленный опыт применения пре- парата Бронхо-мунал® позволяет его успешно использо- вать как в острой фазе, так и в межрецидивном периоде, а также в стадии реконвалесценции у пациентов с ча- стыми респираторными инфекциями с целью уменьше- ния потребности в антимикробной терапии, т.е. пред- отвращает дополнительную лекарственную нагрузку. Для снижения рисков бактериальных осложнений грип- па и ОРВИ препарат также рекомендован профессио- нальным сообществом у детей и взрослых во время ком- плексной терапии при синуситах, бронхитах, гриппе, пневмонии и ХОБЛ.