Взаимосвязь развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом

Полный текст

Сахарный диабет (СД) - это гетерогенная группа метаболических расстройств, характеризующаяся гипергликемией, микро- и сердечно-сосудистыми осложнениями. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation - IDF), число больных СД прогрессивно увеличивается. Ежегодно СД развивается у 7 млн человек, и ежегодно 3,8 млн умирают от причин, связанных с СД. При этом нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) имеют более 10% населения. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. предполагается увеличение числа пациентов до 552 млн человек, из них более 90% будут лица с СД типа 2, что позволило ВОЗ назвать распространенность диабета «неинфекционной эпидемией» [1-3]. СД является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). ССЗ - основная причина смертности пациентов с СД типа 2. На момент верификации диагноза СД типа 2 более 1/2 больных уже страдают ишемической болезнью сердца, при этом ее течение зависит от длительности СД и часто протекает бессимптомно [1]. Наиболее значимым фактором, ведущим к повреждению сердечной мышцы при СД, является гипергликемия, способствующая поражению миокарда и усиливающая отрицательное влияние других факторов риска развития кардиоваскулярной патологии [1-3]. S.Haffner и соавт. (1998 г.) показали, что большая распространенность атеросклероза среди лиц с СД начинается до клинической манифестации диабета [4, 5]. СД и НТГ - важные детерминанты клинических и субклинических ССЗ. Среди больных СД по сравнению с остальной популяцией присутствуют большая распространенность атеросклероза, повышенный риск тромбообразования, снижения фибринолиза, гликозилирования белков, усиленный воспалительный ответ - эти факторы приводят к развитию дисфункции эндотелия и создают риски развития ССЗ [6]. L.Kuller и соавт. в Cardiovascular Health Study было показано, что пациенты с диабетом имеют повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности, а также большее распространение проявлений субклинических ССЗ по сравнению с лицами без диабета [7, 8]. Кроме локальных стенозов, СД приводит к диффузному поражению дистальных отделов коронарных артерий (КА). Таким образом, вследствие атеросклероза КА следует говорить об анатомической ишемии миокарда при СД [9]. Метаболическая ишемия миокарда Кроме ускоренного развития атеросклероза, доказано существование еще одного мощного фактора, ухудшающего кардиальный прогноз больных СД, - диабетической кардиомиопатии (метаболическая ишемия миокарда). В ее развитии имеют значение не только ухудшение кровоснабжения миокарда из-за микроангиопатий, но и специфическое состояние кардиомиоцита, связанное с особенностями его метаболизма в условиях дефицита инсулина и гипоксии [9]. В основе нарушений метаболизма миокарда при СД лежат увеличение потребления миокардом в качестве источника образования энергии в цикле Кребса свободных жирных кислот (СЖК) и кетоновых тел, а также уменьшение окисления глюкозы. Поскольку окисление СЖК уступает окислению глюкозы по своей экономичности, потребность миокарда в кислороде при этом возрастает. Важное значение имеет накопление в миокарде промежуточных продуктов b-окисления СЖК - ацетилкофермента А, ацилкарнитина и др. Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и увеличение образования циклического аденозинмонофосфата, они способствуют перегрузке кардиомиоцитов ионами кальция, приводящей к гибели кардиомиоцита и снижению сократительной активности сердечной мышцы [4, 5, 10]. При оценке связи между длительностью СД и аритмиями сердца не устанавливается прямая зависимость, однако количество и спектр аритмий зависят от тяжести диабета и степени выраженности кардиомиопатии. При оценке вариабельности сердечного ритма имеется прямая зависимость между выраженностью патологических изменений в миокарде и снижением вариабельности сердечного ритма, указывающего на гиперактивность симпатической нервной системы, что является неблагоприятным фактором возникновения нарушений ритма и проводимости сердца, в том числе жизнеугрожающих аритмий [11]. Эндотелиальная дисфункция при СД В настоящее время механизмы эндотелиальной дисфункции (ЭД) при СД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада универсального биологического ангиопротективного фактора - оксида азота вследствие оксидативного стресса [12]. Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, что приводит к вазодилатации; оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. Кроме того, есть данные, что под воздействием инсулина происходят повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина-1, тромбоксана А2 - и уменьшение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота [12, 13]. ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, что сопровождается усилением проницаемости сосудистой стенки для богатых холестерином липопротеидов и макрофагов и служит основой развития атеросклеротических изменений в интиме сосуда, способности регулировать толщину сосуда и управлять процессами коагуляции и фибринолиза. Механизм повреждения сосудистого эндотелия признается многими авторами и является первичным в развитии диабетической ангиопатии. Эритроциты, содержащие гликозилированный гемоглобин (HbA1c), обладают измененным поверхностным s-потенциалом, что приводит к стазу, агглютинации эритроцитов. Результатом данных процессов становится микротромбоз, создающий местную циркуляторную и гемическую гипоксию, активацию перекисного окисления липидов с повреждением цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток [12, 13]. В высоких концентрациях глюкоза активирует в эндотелиальных клетках протеинкиназу С, вызывающую увеличение выработки сосудосуживающих простагландинов, эндотелина-1 и ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к увеличению тонуса сосудов и развитию атеросклероза [2, 3, 12, 14]. Также в высоких концентрациях глюкоза оказывает непосредственное токсическое действие на эндотелиальные клетки сосудов. Подобное влияние может вести к уменьшению эндотелийзависимого расслабления сосудов, увеличению вазоконстрикции, стимуляции гиперплазии гладкомышечных клеток, ремоделированию сосудов и развитию атеросклероза [2, 3, 12, 14]. Макроангиопатии при СД типа 2 характеризуются наличием артериальной гипертонии и ускоренным развитием атеросклероза артерий головного мозга, сердца, нижних конечностей, что ведет к развитию сердечно-сосудистой патологии, выраженность которой напрямую коррелирует с уровнем гипергликемии и степенью компенсации углеводного обмена [2, 3, 8, 12]. Инициирующую роль в формировании ЭД у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксид-анионов [32, 36]. Конечные продукты гликозилирования - самостоятельные атерогенные факторы, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладкомышечных клеток [2, 3, 12-15]. ЭД - один из самых ранних признаков поражения сосудов у пациентов с СД и может быть обнаружена на начальных стадиях заболевания, еще до появления атеросклеротических бляшек [15]. Она имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки и последующему разрыву ее поверхности. Несмотря на то что связь между СД и патологией сосудов остается до конца неясной, считается, что потеря регуляторной способности эндотелия лежит в основе развития всех макрососудистых осложнений СД [15-17]. Вегетативная нейропатия сердца и сосудов Длительное течение СД приводит к развитию не только атеросклероза КА, диабетической кардимиопатии, но и вегетативной нейропатии сердца и сосудов, характеризующейся диффузным поражением вегетативной нервной системы в виде дегенерации терминалей и рецепторов вегетативных ганглиев и нервов [18]. Диабетическая микроангиопатия может изменить метаболизм синусового узла, проводящей системы сердца и стать причиной развития нарушений ритма и проводимости. Диабетическая нейропатия коронарных сосудов лежит в основе дисфункции тонических свойств КА, приводящих к нарушению кровоснабжения разных отделов миокарда. С развитием кардиальной автономной нейропатии связывают синдром электрической нестабильности миокарда. Усиление влияния парасимпатической нервной системы оказывает протекторный эффект от развития тахиаритмий, и наоборот, увеличение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы оказывает аритмогенный эффект [18-20]. Типичными проявлениями кардиальной диабетической нейропатии становятся постоянная умеренная тахикардия и фиксированный пульс, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, повышенный риск возникновения сердечных аритмий, удлинение интервала QT, а также осложнения во время анестезии в виде немотивированной остановки дыхания и сердца [18-20]. По данным ряда исследователей, эволюция автономных дисфункций начинается с симпатической нервной системы, далее присоединяются признаки поражения парасимпатической нервной системы. Обратного развития в данном процессе не описано. При этом отмечается адаптационная рефлекторная реакция сердечно-сосудистой системы на воздействие разных факторов, в том числе физическую нагрузку, переход из горизонтального в вертикальное положение [18-21]. Инсулинорезистентность при СД Многими исследованиями было доказано, что нарушения в секреции инсулина и чувствительности к нему являются важными детерминантами СД и НТГ. Вместе с тем инсулинорезистентность - это состояние, которое трудно оценить количественно. Определение только уровня глюкозы плазмы натощак и инсулина дает важную, но ограниченную информацию относительно функции b-клеток и действия инсулина. На сегодняшний день проведено не так много исследований, использующих для оценки инсулинорезистентности «золотой стандарт» - эугликемический гиперинсулиновый клэмп-тест, данный метод мало доступен в повседневной клинической практике вследствие того, что он трудоемкий и дорогостоящий. К тому же он не является физиологическим методом и не дает возможности оценить функцию b-клеток. Гипергликемический клэмп-тест может быть применен для оценки функции b-клеток, но ограничен своей нефизиологичностью и необходимостью моделирования [8, 22, 23]. Достижение целевых уровней гликемии, близких к недиабетическому статусу, приводит к значительному снижению развития микро- и макрососудистых осложнений. Интенсивный гликемический контроль и как результат - снижение уровня HbA1c оказывают положительный эффект на развитие макрососудистых осложнений СД, однако проведенные исследования показали, что правильность данного положения более применима к СД типа 1. В клинической практике могут быть оценены одновременно чувствительность к инсулину, функция b-клеток и печеночная экстракция инсулина в результате проведения внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ), перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) или теста со стандартным бустом [24-27]. ПГТТ, без сомнения, является более физиологичным тестом по сравнению с ВГТТ. Для ВГТТ уровни глюкозы и инсулина должны быть измерены в течение как минимум 3 ч. По сравнению с этим ПГТТ дает возможность оценить секрецию и действие инсулина за более короткое время (2 ч) и с применением меньшего количества образцов. В качестве моделей оценки чувствительности к инсулину, инсулинорезистентности и функции b-клеток предложено использовать индексы инсулинорезистентности - HOMA (Homeostatic model assessment), индекс Quicki (Quantitative insulin-sensitivity check index) или Matsuda-индекс [28-31]. Применение индекса Matsuda во время проведения ПГТТ более предпочтительно для определения чувствительности к инсулину, чем обычного HOMA-индекс, так как он имеет более высокую степень корреляции с эугликемическим гиперинсулиновым клэмп-тестом, большую чувствительность и динамичность. Quicki-индекс также позволяет оценить тощаковую чувствительность к инсулину. Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия отмечаются многими авторами как предиктор развития ССЗ [32-36]. Сигнальные механизмы действия инсулина на сосудистый эндотелий имеют много общего с механизмами действия инсулина в скелетной мускулатуре и жировой ткани [36, 37] Инсулинорезистентность может обеспечить патофизиологическое связующее звено между диабетом, ожирением и ССЗ [36, 38]. Влияние на негликемические факторы риска, сопутствующие СД типа 2, такие как ожирение, инсулинорезистеность, дислипидемия, достоверно снижает частоту микро- и кардиоваскулярных осложнений. Принципы терапии В соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2015 г.) лечение СД типа 2 должно основываться на положительных эффектах 4 определяющих элементов: 1) грамотном питании; 2) увеличении физической активности; 3) применении сахароснижающих препаратов; 4) обучении пациента и самоконтроле гликемии [1]. Использование перечисленных нефармакологических и фармакологических методов терапии составляет общую стратегию по максимальному снижению риска прогрессирования СД, развития ССЗ и их осложнений. При составлении индивидуального плана лечения больного необходимо соблюдать принцип мультидисциплинарного подхода, включающего привлечение врачей нескольких специализаций - терапевта, эндокринолога, диетолога, тренера по физическим нагрузкам. Кроме того, очень важно обучение пациентов, без которого самоконтроль гликемии и модификация образа жизни не будут реализованы в полной мере. Для самоконтроля уровня глюкозы крови рекомендуется применять глюкометры, предназначенные для индивидуального пользования [1]. Пример такого прибора -удобный в применении глюкометр Контур ТС (Contour TS), показавший себя надежным помощником как пациентов, так и их врачей. В приборе Контур ТС используется технология «без кодирования»: код тест-полоски считывается автоматически при введении ее в прибор. Также прибор Контур ТС удобен в обращении, имеет большой экран, непродолжительное время до получения результата измерения - 8 с; для проведения исследования требуется маленькая капля крови (0,6 мкл). В тест-полосках используется фермент, предотвращающий влияние на результат неглюкозных сахаров, медикаментов (например, ацетилсалицилой кислоты), высокого уровня мочевой кислоты. Точности измерения гликемии способствует функция распознавания «недозаполнения» полоски. Заключение Современные знания о негативном влиянии гипергликемии на состояние миокарда, стенок сосудов, вегетативной нервной системы позволяют не только разрабатывать направления терапии, снижающие риск прогрессирования СД и развития его осложнений, но и составлять индивидуальные программы помощи пациентам. Такие программы должны включать нефармакологические (обучение и самоконтроль гликемии, модификация образа жизни) и фармакологические методы, сочетание которых составляет общую стратегию по максимальному снижению риска прогрессирования заболевания.

Об авторах

Гулистан Бешимовна Дорофеева

ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Минздрава России

Email: DorofeevаGB@yandex.ru
д-р мед. наук, проф. каф. функциональной диагностики ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Иван Васильевич Дорофеев

СПб ГБУЗ Городская больница №26

врач хозрасчетного отд-ния СПб ГБУЗ ГБ №26 196247, Россия, Санкт-Петербург, ул. Костюшко, д. 2

Список литературы

Дополнительные файлы