Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus

Abstract

Type 2 diabetes mellitus is one of the most common endocrine diseases. This article discusses the new classes of antihyperglycemic agents (dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors), the approaches for prescription these drugs. The article also discusses the cardiovascular safety of new antihyperglycemic agents.

Full Text

С ахарный диабет типа 2 (СД типа 2) - это хроническое заболевание, распространенность которого в мире неуклонно растет, особенно в развивающихся странах. По ориентировочным подсчетам, ожидаемое увеличение чис- ла больных СД типа 2 составит 69% в период с 2010 по 2030 г., что приведет к приросту абсолютного числа паци- ентов с 285 до 439 млн [1]. Примерно 60% больных с диаг- ностированным СД типа 2 не достигают целевых показате- лей гликемического контроля, что сопровождается повы- шением риска развития микро- и макрососудистых ослож- нений и в дальнейшем - риска инвалидизации и смертности. СД типа 2 развивается вследствие комплекса метаболи- ческих нарушений, в основе которых лежат инсулиноре- зистентность и дисфункция -клеток поджелудочной же- лезы. Для большинства пациентов с СД типа 2 характерна избыточная масса тела или ожирение, что и служит основ- ной причиной инсулинорезистентности. На момент вы- явления СД типа 2 у больных, как правило, нормальный или даже повышенный уровень инсулина в крови, но сек- реция инсулина недостаточна в ответ на гипергликемию. В настоящее время в клинической практике используют- ся разные классы сахароснижающих препаратов. Соглас- но современным рекомендациям препаратом 1-й линии для лечения пациентов с СД типа 2 является метформин. Метформин характеризуется высокой эффективностью - при назначении его в монотерапии снижение уровня гли- кированного гемоглобина (HbA1c) составляет до 1-2%. Метформин не способствует прибавке массы тела и не со- пряжен с риском развития гипогликемии. Важными пре- имуществами препарата служат длительный опыт его при- менения, а также низкая стоимость. Терапия метформи- ном, особенно в начале применения, может привести к по- явлению нежелательных явлений, часто транзиторных, со стороны желудочно-кишечного тракта, но в целом мет- формин отличается хорошим профилем безопасности. Согласно российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД при исходном уровне HbA1c 6,5-7,5% пациенту с СД типа 2 начинать лечение можно с монотерапии. Приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий (метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 - ИДДП-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 - АГПП-1). При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начало терапии с альтернативных классов сахароснижающих препаратов (производные сульфонилмочевины - ПСМ, глиниды, ин- гибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 - ИНГЛТ-2 и др.). Эффективным считается темп снижения НbA1c>0,5% за 6 мес наблюдения [2]. При ведении пациентов с СД типа 2 в связи с прогресси- рованием заболевания, как правило, со временем требу- ется назначение комбинированной терапии для поддер- жания гликемического контроля. В дополнение к метфор- мину могут назначаться разные сахароснижающие препа- раты: ИДПП-4, АГПП-1, ПСМ или ИНГЛТ-2. Среди факто- ров, определяющих выбор сахароснижающего препарата, основными являются: эффективность (снижение уровня HbA1c), влияние на массу тела, риск гипогликемий и неже- лательных явлений и, конечно, стоимость [3]. Одним из современных подходов к лечению СД являет- ся применение препаратов, воздействующих через систе- му инкретинов. Инкретины - это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема углеводов (глюкозы). После приема внутрь пищи или глюкозы секреция инсулина возрастает в большей степени, чем после внутривенного введения соответ- ствующего количества глюкозы. Данный феномен обо- значается как «инкретиновый эффект» и обусловлен дей- ствием инкретинов. Два основных инкретина у человека - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП-1. ГИП и ГПП-1 секретируются К- и L-клетками ки- шечника. Регуляторное действие инкретинов на уровень глюкозы осуществляется через связывание и активацию рецепторов, расположенных в разных тканях, в том числе - и -клеток островков поджелудочной железы. Натощак концентрации ГИП и ГПП-1 в плазме низкие, однако после приема пищи их секреция быстро возрастает. После высвобождения ГПП-1 и ГИП быстро метаболизи- руются ферментом ДПП-4, который располагается на мем- бранах щеточной каемки кишечного эпителия, на поверх- ности капилляров и присутствует в кровотоке. Период полувыведения инкретинов из плазмы короткий - около 2 мин для ГПП-1 и 5 мин - для ГИП. Для воспроизведения действия ГПП-1 было предложено два пути: синтез препа- рата, воздействующего на рецепторы ГПП-1 - это препа- раты АГПП-1 и удлинение действия эндогенного ГПП-1 пу- тем подавления активности фермента ДПП-4 (препараты ИДПП-4); рис. 1. Обе группы препаратов широко приме- няются в клинической практике. Препараты из группы ИДПП-4 подавляют активность фермента ДПП-4, вследствие чего эндогенные гормоны- инкретины не разрушаются и сохраняют свою активность в течение 12-24 ч. Их концентрация возрастает примерно в 2-5 раз, особенно после пищевой нагрузки. Таким обра- зом, наблюдаются все основные эффекты, свойственные ГПП-1: глюкозозависимое повышение секреции инсулина, глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью. В отличие от АГПП-1 ИДПП-4 не приводят к замедлению опорожнения желудка и не оказывают влияния на массу тела. Сахаросни- жающий эффект у АГПП-1 составляет примерно 0,8-1,8%, у ИДПП-4 - 0,5-1,0% [2]. Механизм действия ИДПП-4 дополняет действие других сахароснижающих препаратов, что объясняет их широкое использование в комбинированной терапии. В большин- стве исследований ИДПП-4 имели благоприятный про- филь переносимости, сходный с плацебо. Следует отме- тить, что частота развития гипогликемий при лечении ИДПП-4 также была сходна с плацебо, это обусловлено глюкозозависимым действием инкретинов. Гипогликемии главным образом были зафиксированы при совместном применении с ПСМ. В настоящее время в России зареги- стрировано несколько препаратов из группы ИДПП-4: си- таглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин. Алоглиптин (Випидия) впервые был утвержден в Япо- нии в 2010 г. для лечения взрослых с СД типа 2 в монотера- пии или в сочетании с другими препаратами. Позже, в 2013 г., препарат был зарегистрирован в США в монотера- пии, а также в Европе для применения в комбинированной терапии [4]. После перорального приема алоглиптин быстро всасы- вается, и прием пищи не оказывает существенного влия- ния на его биодоступность. Пиковые концентрации в плаз- ме достигаются в среднем через 1-2 ч после приема пре- парата [5]. Препарат Випидия выпускается в таблетирован- ной форме в дозировках 12,5 и 25 мг: рекомендуемая доза для пациентов с нормальной функцией почек и при лег- ком снижении функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) составляет 25 мг 1 раз в день; при снижении функции почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) дозу алоглиптина необходимо снизить в 2 раза, т.е. до 12,5 мг 1 раз в сутки. В проведенных исследованиях по оценке эффективно- сти препарата Випидия было показано, что клинически значимое улучшение показателей гликемического контро- ля (уровней HbA1c и глюкозы плазмы натощак) у пациентов с СД типа 2 отмечается на фоне применения алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахарос- нижающими препаратами: метформином, пиоглитазоном, ПСМ и инсулином. Назначение препарата Випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня HbA1c по сравне- нию с исходным на 0,5-0,9%, при этом выраженное умень- шение уровня HbA1c отмечено уже после 4 нед терапии; значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо было отмечено уже через неделю после начала терапии [6-11]. Среди новых сахароснижающих препаратов особенный интерес вызывают ИНГЛТ-2. Механизм их действия осно- ван на уменьшении реабсорбции глюкозы в почках. У здо- ровых людей фильтруется в почках примерно 180 г глюко- Рис. 1. Механизм действия ИДПП-4 (адаптировано из: Tibaldi J. Adv Ther 2014; 31 (3): 289-317). Жировая ткань Мышцы Прием пищи -клетки Поглощение глюкозы Глюкоза Инсулин ГПП-1 ГИП -клетки Стенка тонкого кишечника ИДПП-4 Быстрая инактивация ГПП-1 и ГИП Продукция глюкозы Печень ДПП-4 Глюкагон зы, которая подвергается практически полной реабсорб- ции в проксимальных канальцах; 90% глюкозы реабсорби- руется в начальной части проксимального канальца, в S1-сегменте, и основным переносчиком глюкозы в дан- ном сегменте служит белок НГЛТ-2. Ингибирование НГЛТ- 2 приводит к снижению реабсорбции глюкозы в прокси- мальных канальцах, увеличению ее экскреции с мочой и как следствие - снижению уровня глюкозы крови. Допол- нительные эффекты данного класса препаратов - сниже- ние массы тела за счет потери достаточно большого коли- чества энергетического субстрата (до 80 г глюкозы) и не- которое снижение уровня систолического и диастоличе- ского артериального давления - примерно на 2-4/1-2 мм рт. ст. [3]. Важно отметить, что эффект НГЛТ-2 не зависит от функционального состояния -клеток. Сахароснижаю- щий эффект ИНГЛТ-2 составляет примерно 0,8-0,9% [2]. Среди нежелательных явлений на фоне терапии ИНГЛТ-2 отмечают риск грибковых поражений половых путей и, по данным ряда исследований, возможное некото- рое повышение частоты инфекций мочевых путей [3]. Ча- стота развития гипогликемий при лечении ИНГЛТ-2 в мо- нотерапии сопоставима с таковой на фоне терапии плаце- бо, что можно объяснить инсулиннезависимым механиз- мом их действия. При ведении пациентов с СД типа 2 коррекция гликемии остается одним из основных компонентов лечения. Одна- ко, учитывая, что при СД типа 2 есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе дислипидемия, артериальная гипертензия, ожире- ние, то и подход к ведению таких пациентов должен быть комплексным и включать помимо коррекции гиперглике- мии также назначение гиполипидемической терапии, кор- рекцию артериального давления и т.д. Хорошо известно, что коррекция гипергликемии позво- ляет отсрочить развитие и прогрессирование микрососуди- стых осложнений [12, 13]. Влияние гликемического контро- ля на риск развития макроангиопатий не столь однозначно: по-видимому, умеренное положительное влияние проявит- ся только спустя годы адекватной терапии. Однако у паци- ентов пожилого возраста или с длительным течением диа- бета активное снижение гликемии, напротив, может быть сопряжено с увеличением смертности, но не привести к уменьшению частоты крупных сердечно-сосудистых собы- тий [14]. Таким образом, в последние годы используется ин- дивидуализированный подход к выбору сахароснижающей терапии при СД типа 2: необходимо учитывать как преиму- щества гликемического контроля, так и возможные небла- гоприятные последствия терапии, включая гипогликемии, исходя из возраста и состояния здоровья пациента. Еще один важный аспект сахароснижающей терапии - это поддержание достигнутого снижения гликемии, или удержание гликемического контроля. Изучению дан- ного вопроса было посвящено несколько исследований, в одном из них, работе S.Kahn и соавт., оценивали устойчи- вость сахароснижающего действия росиглитазона, мет- формина и глибенкламида у пациентов с впервые выявлен- ным СД типа 2 с участием 4360 больных. Пациенты получа- ли препараты в среднем на протяжении 4 лет. Первичной конечной точкой в исследовании служило развитие не- эффективности монотерапии, что оценивали по повыше- нию гликемии натощак более 10 ммоль/л. За 5 лет наблюде- ния кумулятивная частота неэффективности монотерапии росиглитазоном составила 15%, метформином - 21%, в то время как монотерапии глибенкламидом - 34 [15] (рис. 2). За последние годы были опубликованы результаты не- скольких длительных исследований по изучению эффек- тивности терапии ИДПП-4 при добавлении к метформи- ну. В целом ИДПП-4 продемонстрировали устойчивость достигнутого снижения гликемии и HbA1c у пациентов с СД типа 2 [10, 16-19]. По результатам метаанализа, выпол- ненного B.Mishriky и соавт., при сравнении эффективно- сти и безопасности ИДПП-4 и ПСМ в комбинации с мето- формином отмечено значимо более выраженное сниже- ние HbA1c на фоне ПСМ по сравнению с ИДПП-4 к 12-й не- деле. Однако к 52 и 104-й неделям терапии значимых от- личий между ПСМ и ИДПП-4 не было. Вместе с тем тера- пия ПСМ была сопряжена с прибавкой массы тела и значимо более высокой частотой гипогликемий по сравнению с ИДПП-4 [20]. Таким образом, хорошая переносимость, отсутствие прибавки массы тела и низкий риск гипогликемий при применении ИДПП-4 обусловливает их значительное те- рапевтическое преимущество. Как известно, пациенты с СД типа 2 относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболева- ний. И вопрос кардиоваскулярной безопасности яв- ляется одним из наиболее важных вопросов современной сахароснижающей терапии. Изначально вопросы кардио- логической безопасности возникли по отношению к неко- торым уже одобренным к применению препаратам и еще разрабатываемым препаратам для лечения СД типа 2. В июле 2008 г. Экспертный комитет по эндокринологиче- ским и метаболическим препаратам США (Food and Drug Administration) выпустил руководство по оценке безопас- ности сахароснижающих препаратов в отношении сер- дечно-сосудистых рисков («Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Ty- pe 2 Diabetes»). В данном руководстве описаны требования 30 Diabetes mellitus and its complications Рис. 2. Кривая Каплана-Майера кумулятивной частоты неэффективности монотерапии на протяжении 5 лет (адапти- ровано из S.Kahn [15]). 40 Отношение рисков (95% ДИ) Роcиглитазон по сравнению с метформином 0,68 (0,55-0,85); p<0,001 Роcиглитазон по сравнению с глибенкламидом 0,37 (0,30-0,45); p<0,001 0 0 1 2 3 Годы 4 5 20 10 Кумулятивная частота неэффективности монотерапии, % к оценке сердечно-сосудистой безопасности новых саха- роснижающих препаратов до и после их утверждения [21]. К 2015 г. были завершены исследования по оценке кар- диоваскулярных исходов на фоне терапии 3 ИДПП-4 (алоглиптином, саксаглиптином и ситаглиптином), а так- же АГПП-1 (ликсисенатидом). Проведенные исследования с назначением ИДПП-4 в целом продемонстрировали, что применение этих препаратов не повышает риск сердечно- сосудистых событий у пациентов с СД типа 2. Данные ис- следования значительно отличались по длительности, когорте включенных больных, а также конечным точкам. Так, в исследовании EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) оценивалась кардиоваскулярная безопасность ИДПП-4 алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД типа 2, перенесших острый коронарный синдром за 15-90 дней до рандомизации. Больные были рандомизи- рованы в группу терапии алоглиптином (n=2701) или пла- цебо (n=2679) в дополнение к имеющейся стандартной са- хароснижающей и сердечно-сосудистой терапии. Дли- тельность лечения составила до 40 мес (медиана 18 мес). По результатам проведенного исследования было показа- но, что терапия алоглиптином не увеличивает риск разви- тия крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. у больных СД типа 2, недавно перенесших острый ко- ронарный синдром (отношение рисков 0,96; верхняя гра- ница 95% одностороннего доверительного интервала - ДИ≤1,16) [22]. Заключение В заключении следует отметить, что при назначении лю- бого сахароснижающего препарата пациенту с СД типа 2 необходимо учитывать не только сахароснижающую эф- фективность и устойчивость достигнутого эффекта, но и профиль безопасности, возможные дополнительные эф- фекты и стоимость.