Chronic cerebrovascular disease: diagnosis and treatment questions

Full Text

Актуальность проблемы хронических цереброваскулярных заболеваний в последние десятилетия приобретает все большую значимость. С одной стороны, существенно увеличивается число лиц пожилого и старческого возраста, в большинстве своем имеющих признаки хронической цереброваскулярной недостаточности, с другой - нарастающий в обществе темп жизни, обусловленный изменениями социально-экономической и политической ситуации, объективно приводит к увеличению количества сосудистых болезней (артериальной гипертензии, дислипидемии и т.д.), в том числе у лиц более молодого возраста. По данным отдела статистики Департамента здравоохранения Москвы, в 2014 г. в городе было зарегистрировано порядка 880 тыс. пациентов с теми или иными хроническими цереброваскулярными заболеваниями, из них 570 тыс. - пациенты старше трудоспособного возраста, соответственно 310 тыс. - это работоспособные люди [5]. Хронические цереброваскулярные заболевания представляют собой большую гетерогенную группу нозологий, что, естественно, создает определенный ряд диагностических сложностей и нередко приводит к формализованному подходу к постановке диагноза. Не секрет, что самый распространенный и стандартный диагноз, который ставится в кабинете невролога, хроническая ишемия головного мозга (ХИМ). В то же время - если обратиться к Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), то к группе хронических цереброваскулярных болезней можно отнести отдельные нозологии, отраженные в рубриках (I67-69): церебральный атеросклероз, прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (болезнь Бинсвангера - ББ), гипертензивная энцефалопатия - ГЭ, другие уточненные поражения сосудов головного мозга, а именно ХИМ, церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) и последствия цереброваскулярных болезней. Болезнь Бинсвангера Отто Бинсвангер - немецкий психиатр, в 1894 г. описал группу больных, страдающих артериальной гипертензией, прогрессирующим когнитивным расстройством и нарушениями ходьбы [33]. Термин ББ был предложен чуть позже - Элоисом Альцгеймером в 1902 г. Сам Отто Бинсвангер описывал головной мозг таких пациентов как «диффузное побледнение белого вещества», «уплотнение артерий», «множественные подкорковые инсульты» и «выраженная атрофия белого вещества при умеренной атрофии серого» [33]. Традиционно до введения в рутинную клиническую практику методов нейровизуализации диагноз ББ был, как правило, патоморфологическим. В последующем широкое использование методов компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) привело к «эпидемии» радиологически диагностируемой ББ у пожилых пациентов, хотя нередко эти пациенты не имели клинических признаков ББ. В 1970-80-х годах было показано, что болезнь Альцгеймера (БА) является ведущей причиной когнитивных расстройств и деменции. В то же время патоморфологические исследования показали, что многие пациенты с диагностированной БА имеют признаки сосудистого поражения головного мозга. В настоящее время сосудистые когнитивные расстройства считаются второй причиной деменции после БА [24]. ББ - одна из форм сосудистых когнитивных расстройств, связанных с поражением мелких сосудов. Диагностические критерии ББ были разработаны Д.Беннетом и Л.Капланом в 1994 г. [8, 12] и включают в себя: наличие деменции; наличие двух признаков из следующих: сосудистые факторы риска или признаки системного сосудистого заболевания; признаки сосудистого поражения головного мозга (очаговая неврологическая симптоматика); «субкортикальные» неврологические расстройства (нарушения ходьбы - паркинсонического характера, сенильная или «магнитная походка»; паратония; недержание мочи при наличии спастического мочевого пузыря); наличие двустороннего лейкоареоза по данным КТ или двухсторонних множественных или диффузных участков в белом веществе полушарий головного мозга. При этом подчеркивается, что у пациента должны отсутствовать множественные или двусторонние корковые очаги по данным КТ и МРТ и тяжелая деменция. ББ и лакунарное состояние имеют сходную клиническую картину и нередко выявляются у одного и того же больного. Клинически пациенты с ББ имеют нарушения со стороны когнитивной сферы разной степени выраженности, нередко в анамнезе выявляются небольшие инсульты или преходящие нарушения мозгового кровообращения. При неврологическом обследовании таких пациентов, как правило, выявляются пирамидные симптомы, гиперрефлексия и умеренные проявления паркинсонизма. Симптомы, как правило, нарастают, но имеются периоды замедления и стабилизации. Для этих пациентов типична артериальная гипертензия, при отсутствии которой диагноз ББ сомнителен. Также типичен стандартный набор факторов риска, таких как диабет, курение, дислипидемия, сидром апноэ во сне и нарушения ритма сердца. При ББ, как правило, страдают исполнительные функции и скорость мышления, нарушения памяти менее типичны, но могут присутствовать. По мнению ряда авторов, наиболее надежным инструментом диагностики когнитивных нарушений является Монреальская шкала когнитивной дисфункции (MoCA test), тогда как краткая шкала психического статуса (MMSE) малоинформативна [6]. Для постановки диагноза ББ проведение МРТ является предпочтительным. Визуализируются типичные изменения со стороны белого вещества - атрофия и небольшие субкортикальные инфаркты [20]. Традиционно изменения в белом веществе локализуются перивентрикулярно и в глубинных отделах мозга, при этом перивентрикулярные изменения, как правило, связаны с возрастом. Также характерно расширение периваскулярных пространств. Иногда выявляются признаки небольших субкортикальных кровоизлияний. Со стороны сосудистого русла, как правило, выявляются атеросклеротическое поражение и долихоэктазия артерий (расширение стенки артерий с формированием мешотчатых аневризм, патологических извитостей и петлеобразования). Признаки умеренной атрофии коры гиппокампов могут быть, но не столь типичны, как при БА. Исследование перфузии в белом веществе выявляет снижение скорости мозгового кровотока, а при транскраниальном допплерографическом исследовании отмечаются высокие индексы сопротивления. МР-спектроскопия выявляет у пациентов с ББ снижение пиков N-ацетиласпартата и креатина [20, 42]. Амилоидная ангиопатия В основе ЦАА лежит накопление белка b-амилоида в медии и адвентиции артерий малого и среднего диаметра, питающих оболочки и кору головного мозга [36]. ЦАА типична для пациентов с БА, но также может присутствовать и у пожилых пациентов без деменции [14, 46]. Как правило, ЦАА не имеет каких-либо клинических проявлений, но в ряде случаев может приводить к развитию деменции, преходящих нарушений мозгового кровообращения, но чаще - внутримозговых кровоизлияний, преимущественно в глубинных отделах лобных долей. Накопление амилоида в медии и адвентиции артерий приводит к истончению базальной мембраны, сужению просвета сосуда и разрушению внутренней эластической мембраны, что в итоге ведет к фибриноидному некрозу и формированию микроаневризм (аневризмы Шарко-Бушара) и, как результат, развитию внутримозговых кровоизлияний [31]. В большинстве случаев амилоидная ангиопатия - спорадическое состояние, при котором отмечается определенная генетическая предрасположенность. Выделяют два типа наследственной ЦАА: немецкий тип [9] и исландский тип [22]. Для немецкого типа характерен аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью. У страдающих данным типом ЦАА в 87% случаев происходят внутримозговые кровоизлияния, у остальных - ишемические нарушения мозгового кровообращения. Сосудистая катастрофа, как правило, возникает после 60 лет. Исландский тип также наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако внутричерепные кровоизлияния возникают на 3 и 4-м десятилетии жизни, в отдельных случаях даже ранее. Четких эпидемиологических данных по распространенности данной патологии в популяции не существует. По данным одного из исследований, включавшего патоморфологическое исследование мозговых сосудов, ЦАА встречалась у 18,3% мужчин и 28% женщин в возрасте от 40 до 90 лет. В другом патоморфологическом исследовании пациентов с подтвержденной БА у 83% были признаки ЦАА. Каких-либо четких диагностических критериев ЦАА не существует, группа исследователей из Бостона предложила диагностировать ЦАА как возможную причину внутримозговых кровоизлияний в следующих случаях: Доказанная ЦАА, как правило, диагностируется посмертно, в том случае, если при проведении патоморфологического исследования выявлены внутримозговые кровоизлияния лобной, корковой или корково-подкорковой локализации и гистологические признаки ЦАА. Вероятная ЦАА может быть диагностирована прижизненно в случае, если внутримозговое кровоизлияние имеет описанную локализацию и при проведении нейрохирургического лечения в перифокальных тканях выявляются признаки ЦАА. Вероятная ЦАА также диагностируется прижизненно, если у пациента старше 60 лет выявляются кровоизлияния множественной локализации. Возможная ЦАА диагностируется, если у пациента старше 60 лет по данным нейровизуализации выявлено одиночное кровоизлияние лобной, корковой, или корково-подкорковой локализации, при этом не найдены какие-либо другие причины кровоизлияний. Таким образом, очевидно, что ЦАА достаточно распространенное в популяции состояние, которое может быть причиной как геморрагического инсульта, так и прогрессирующего расстройства когнитивной функции, особенно в сочетании с БА [7]. Гипертензивная энцефалопатия Анализ зарубежной литературы не дает ясного понимания состояния, названного ГЭ. Очевидно, что у пациента, страдающего артериальной гипертензией, рано или поздно разовьются признаки цереброваскулярной недостаточности. Однако термин ГЭ был предложен Оппенгеймером еще в 1928 г. и обозначал те клинические и морфологические изменения, которые имеются у пациентов со злокачественным течением артериальной гипертензии. При этом большинство зарубежных авторов под ГЭ подразумевают острое состояние, что идет вразрез с МКБ-10, где ГЭ отнесена к группе хронических цереброваскулярных заболеваний. В отечественной литературе под ГЭ подразумевается хроническое прогрессирующее поражение вещества головного мозга, связанное с плохо контролируемым повышением артериального давления, обусловливающим дефицит кровообращения в церебральных сосудах [40]. Очевидно, что в случае следования описанной классификации хронических цереброваскулярных заболеваний постановка диагноза на основании МКБ-10 может вызвать ряд сложностей. Подходы к терапии хронических цереброваскулярных заболеваний Лечение хронических цереброваскулярных заболеваний, с одной стороны, включает комплексный подход, подразумевающий коррекцию основных сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, нарушения ритма сердца, назначение препаратов, направленных на улучшение реологических свойств крови. С другой стороны, залогом успеха является эффективная коррекция ведущих клинических синдромов, к которым можно отнести когнитивные нарушения, астенический синдром, те или иные разновидности головокружения, нарушения сна, эмоциональные нарушения (тревога и депрессия) и очаговый неврологический дефицит. В связи с этим при назначении терапии ХИМ наиболее целесообразным представляется применение синдромального подхода, подразумевающего выделение ведущего синдрома или группы синдромов с целью прицельного воздействия на них. Только такой подход способен обеспечить достойное качество жизни пациента и повысить приверженность лечению. Кроме этого, не стоит забывать и о немедикаментозных подходах, таких как изменение образа жизни, достаточная физическая активность, тренировка когнитивной сферы и т.д. В настоящее время в арсенале невролога имеется огромное количество ноотропных препаратов. Неудивительно, что разобраться в этом массиве бывает достаточно непросто. Есть препараты с высокой доказательной базой, например, антагонисты NMDA-рецепторов или антихолинэстеразные препараты, но еще больше средств, активно используемых в клинической практике, эффективность, а зачастую и безопасность которых недостаточно изучены. В то же время незаслуженно забываются прекрасно зарекомендовавшие себя во всем мире и имеющие весь спектр доказательности препараты, такие как пирацетам и циннаризин. Пирацетам - производное тормозного нейротрансмиттера - g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Пирацетам - первый ноотропный препарат, появившийся на рынке в 1971 г. Несмотря на структурное сходство с ГАМК, пирацетам не обладает эффектами, характерными для этого нейротрансмиттера. В ряде исследований было выявлено, что молекулы пирацетама способны образовывать подвижные связи с головками фосфолипидов мембран [35, 17], приводя к функциональной перестройке мембраны клетки, а также изменению ее проницаемости. В одном из экспериментальных исследований было показано, что пирацетам уменьшает проницаемость мембран нейронов в условиях церебральной ишемии [29], в другом исследовании выявлена способность пирацетама уменьшать дезорганизацию фосфолипидов мембран, обусловленную влиянием b-амилоида [27]. В исследовании пирацетама в группе пациентов с БА также было показано, что пирацетам уменьшает проницаемость мембран [16]. Кроме того, пирацетам улучшал способность животных к запоминанию, при этом данный эффект наблюдался только у старых крыс [29]. В исследовании W.Müller и соавт. было показано, что пирацетам улучшает пластичность мембран тромбоцитов, что оказывает существенное антиагрегантное действие [28]. Помимо влияния на мембраны клеток, пирацетам также оказывает влияние на нейротрансмиссию, в частности на холинергическую, серотонинергическую, дофаминергическую и глутаматергическую передачу. При этом данные эффекты реализуются за счет способности пирацетама либо увеличивать количество постсинаптических рецепторов, либо модифицировать их работу [30, 44, 32, 15]. Как раз влияние пирацетама на работу холинергических и глутаматергических систем и приводит к улучшению когнитивных функций. В эксперименте показано, что пирацетам изменяет уровни ацетилхолина в нейронах гиппокампа и увеличивает количество М-холинорецепторов в лобной коре старых крыс на 40%, при этом у молодых животных такого влияния не выявлено [37]. Также экспериментальное лечение пирацетамом в течение 14 дней старых лабораторных животных приводило к увеличению количества NMDA-рецепторов на 20% [15]. Кроме описанных, в целом ряде работ выявлено благоприятное влияние пирацетама на нейропротекцию, нейропластичность и выраженное антиэпилептическое действие [10, 26, 34]. Особого внимания заслуживают сосудистые эффекты пирацетама, в частности снижение агрегации как эритроцитов, так и тромбоцитов [19], вазодилатирующее действие и стимуляция синтеза простациклина [27, 38]. Также выявлено, что даже однократный прием пирацетама в дозе от 3,2 до 9,6 г приводит к выраженному снижению уровня фибриногена плазмы и фактора Виллебранда на 40% [27]. Кроме того, показано, что пирацетам увеличивает мозговой кровоток у пациентов с церебральной ишемией [19, 39]. Положительное влияние пирацетама на когнитивные функции доказано в целом ряде метаанализов, включивших около 30 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [45]. Циннаризин был синтезирован в 1955 г. и выведен на рынок в 1958 г. По механизму действия относится к антигистаминным препаратам и блокаторам кальциевых каналов, кроме того, у циннаризина выявлена антихолинергическая, антисеротонинергическая и антидофаминергическая активность [43]. Циннаризин обладает селективной способностью блокировать кальциевые каналы, преимущественно в артериях, также за счет умеренной блокады Н1-гистаминовых рецепторов обладает умеренным седативным действием. Он связывается с рецептором только в момент, когда тот открыт, что уменьшает проникновение ионов кальция внутрь клетки и обеспечивает вазодилатацию [21]. Данный эффект проявляется в том числе улучшением мозгового кровотока [11]. Эффекты циннаризина в отношении вестибулярного головокружения реализуются за счет уменьшения интенсивности проникновения ионов калия в волосковые клетки [18]. В одном из последних исследований было выявлено, что циннаризин способен уменьшать синтез меланина [13]. Также выявлена способность циннаризина уменьшать серотонинобусловленную активацию тромбоцитов, что благоприятно сказывается в отношении показателей вязкости крови [23]. Одним из наиболее известных побочных эффектов циннаризина принято считать способность препарата усугублять проявления паркинсонизма, это реализуется за счет антагонизма к D2-дофаминовым рецепторам. Однако надо учитывать, что проявления паркинсонизма усугубляются при назначении доз выше 150 мг/сут (средняя терапевтическая доза составляет 75 мг), и при отмене препарата побочное действие быстро нивелируется. Доказательная база у препарата также достаточно обширная - в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях выявлена эффективность препарата в отношении разных типов головокружения, мигрени и аллергических реакций [41]. Одним из препаратов, сочетающих в себе эффекты как пирацетама, так и циннаризина, является комплексный препарат Фезам, включающий 400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина. Такое сочетание, с одной стороны, позволяет уравновесить и дополнить их действия, а с другой - повысить приверженность проводимой терапии. С учетом всего изложенного представляется актуальным исследование возможностей коррекции проявлений хронической цереброваскулярной недостаточности с помощью препарата Фезам. Целью настоящей наблюдательной программы была оценка влияния курсовой терапии препаратом Фезам на течение астении, выраженность умеренного когнитивного расстройства, субъективных неврологических расстройств, динамику показателя качества жизни пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью (ХИМ). Кроме того, в задачи входило сравнение эффективности режимов высокодозной и низкодозной терапии Фезамом в двух возрастных категориях исследуемой популяции пациентов. Пациенты и методы В программе приняли участие 100 пациентов (41 мужчина) с достоверным диагнозом ХИМ I-II стадии, ведущими клиническими синдромами были астенический (в соответствии с диагностическими критериями [4]) и синдром умеренного когнитивного снижения- от 20 до 26 баллов по MoCA. Возраст в исследуемой популяции составил от 50 до 80 лет (64,24±7,56 года). Основными критериями включения в программу были: возраст от 50 до 80 лет; достоверный диагноз ХИМ; наличие умеренного когнитивного расстройства; наличие астенического состояния; стабильный клинический, неврологический и гемодинамический статус в течение 28 дней до момента включения. Основными критериями исключения были: когнитивное расстройство (деменция), влияющее на возможность участия в программе; тяжелая степень инвалидизации (неспособность к самостоятельному передвижению, проблемы в самообслуживании); тяжелые депрессия/тревога, требующие консультации психиатра; повышенная чувствительность к Фезаму или его компонентам; прием любых других препаратов, обладающих способностью влиять на астению, тревогу/депрессию и когнитивную функцию, за исключением используемых для терапии основного заболевания. Период наблюдения за пациентами составил 90±3 дня. Количество визитов - 4, при этом визит селекции и 1-й визит проводились в один день. На визите селекции проводилась оценка психического статуса пациента по MoCA для выявления умеренного когнитивного снижения и исключения пациентов с деменцией, а также оценка степени выраженности депрессии/тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS). На 1-м визите пациент заполнял субъективную шкалу утомляемости (MIF- 20), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) утомляемости, субъективный опросник неврологических расстройств и Европейский опросник качества жизни (EQ5D). Также на 1-м визите проводилась рандомизация, в зависимости от которой пациенту назначался Фезам в виде низкодозной или высокодозной терапии. На 2 и 3-м визите и, соответственно, через 45 и 90 дней от момента включения в программу оценивались динамика жизненно важных функций, переносимость Фезама и его влияние на показатели по опросникам и шкалам: MOCA, MIF-20, ВАШ, субъективная шкала неврологических расстройств (СШНР), шкала качества жизни EuroQol. Все пациенты, принявшие участие в программе, были разделены на две равные группы в зависимости от их возраста - группу возрастной категории от 50 до 64 лет (1-я группа) и группу возрастной категории от 65 до 80 лет (2-я группа). Данное деление хоть и не совсем соответствует стандартам, принятым Всемирной организацией здравоохранения, но зато полностью отражает трудоспособность населения. Кроме того, в каждой группе путем рандомизации были сформированы 2 подгруппы по 25 пациентов в каждой, 1-я из которых получала высокодозную терапию Фезамом (по 2 капсулы 3 раза в сутки), тогда как 2-я получала низкодозную терапию Фезамом (по 1 капсуле 3 раза в сутки). Таким образом была сформирована возможность сравнения двух режимов терапии для определения наиболее восприимчивой к лечению Фезамом популяции пациентов с ХИМ с учетом дозировки и, соответственно, возраста. Все пациенты имели широкий набор сосудистых факторов риска. В группе трудоспособного возраста 45 (88,2%) пациентов имели диагноз артериальной гипертензии, у 29 (58,8%) пациентов была достоверная дислипидемия, большинство получали статины, 7 (15,7%) - страдали от сахарного диабета типа 2, нарушения ритма сердца как постоянного, так и пароксизмального характера были у 2 (4%) пациентов, никотиновая зависимость отмечалась у 15 (30%) больных, инсульт в анамнезе был у 7 (14%) и 1 пациент перенес инфаркт миокарда. В группе пациентов старше трудоспособного возраста 44 (88%) имели диагноз артериальной гипертензии, у 33 (66%) была достоверная дислипидемия, 12 (24%) страдали от сахарного диабета типа 2, нарушения ритма сердца как постоянного, так и пароксизмального характера были у 6 (12%) пациентов, курили 16 (32%) больных, инсульт в анамнезе был у 7 (14%) и 1 пациент перенес инфаркт миокарда. В обеих группах у многих больных отмечалось сочетание двух и более факторов риска. Выраженность когнитивных расстройств у пациентов в 1-й группе соответствовала умеренному когнитивному снижению - 23,75±2,5 балла по МоСА. Во 2-й группе средний балл по той же шкале соответствовал 23,58±2,5 балла. Статистически значимой разницы между группами не было. Степень выраженности эмоциональных расстройств по HADS на визите включения в программу в 1-й группе составила 15,80±6,48 балла (0-27 баллов), при этом средний балл по подшкале депрессии был 7,59±3,30 балла (0-13), а по подшкале тревоги - 8,22±3,16 (0-14). Во 2-й группе общий балл по HADS был 15,12±6,29 балла (6-32), по подшкале депрессии - 7,50±3,05 (1-14), по подшкале тревоги - 7,62±3,59 (3-18). Следует отметить, что указанные показатели находились на уровне пограничных значений - норма - умеренно выраженная тревога/депрессия. Также статистической значимости между группой трудоспособного и старше трудоспособного возраста найдено не было. Средний балл по MFI-20 в 1-й группе был 66,57±12,02 балла (36-93), а во 2-й группе 64,841±11,52 (34-93), что соответствовало выраженной астении. Данные между группами также не различались. Субъективный опросник неврологических расстройств, ранее предложенный нами для оценки стандартного набора жалоб, характерных для пациентов с ХИМ [44], включает в себя 8 ВАШ: головокружение, неустойчивость, шум в ушах, тяжесть в голове, память, внимание, утомляемость и качество сна. По каждому пункту возможны ответы от 0 до 10, при этом 0 соответствует отсутствию жалоб, а 10 - максимально выраженным жалобам. Соответственно, чем выше балл, тем хуже самочувствие пациента. В 1-й группе средний балл составил 38,00±16,47 балла (3-69), а во 2-й группе - 44,06±12,25 (10-69), что соответствовало средней выраженности жалоб пациентов. При этом во 2-й группе показатель был статистически значимо выше (р=0,034), что естественно обусловлено возрастом пациентов. Качество жизни по европейскому опроснику EQ5D на включении в исследование представлено на рис. 1. Обращает на себя внимание, что в группе молодых пациентов число больных, жаловавшихся на трудности с перемещением, самообслуживанием и обычной деятельностью, было меньше, чем в группе пожилых пациентов, при этом жалобы на тревогу и депрессию, боль и дискомфорт преобладали у молодых (см. рис. 1). Общий уровень здоровья при включении в программу в 1-й группе был несколько, но статистически не значимо, выше - 52% vs 49%. Статистическая обработка материала проводилась с помощью статистического пакета SPSS 14.0. Равномерность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. С учетом неравномерности распределения большинства переменных для количественных переменных использовались непараметрические коэффициенты Вилкоксона, Кендела (для внутригруппового анализа) и Манна-Уитни (для межгруппового анализа). Для дихотомических переменных использовался анализ с применением таблиц 2¥2. Сила связи оценивалась с помощью корреляционного анализа, выполненного с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Описательная статистика была выполнена с использованием среднего значения исследуемых показателей, их среднеквадратичных отклонений, медиан и 25 и 75-го процентилей. Различия между показателями считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Когнитивные нарушения На включении в программу в 1-й группе пациентов с ХИМ медиана балла по MoCA составила 24,00 (23,00; 25,00), что соответствовало умеренно выраженной когнитивной дисфункции. К 3 и 4-му визиту отмечалось статистически значимое увеличение балла по когнитивной шкале (р=0,000 и р=0,000): медиана балла на 3- м визите составила 26,00 (25,00; 27,00) балла, а на визите окончания терапии - 27,00 (26,00; 28,00). Прирост медианы балла в группе пациентов, которые получали высокую дозу Фезама, был выше: 3,0 балла vs 2,0 балла (2-й визит к 3- му визиту). Во 2-й группе на визите включения в программу медиана балла по МоСА также соответствовала умеренной когнитивной дисфункции - 24,00 (22,00; 25,00), к 3 и 4-му визиту отмечалось статистически значимое улучшение когнитивной функции на фоне лечения Фезамом, на 2-м визите медиана балла составила 25,50 (24,00; 27,00), на 4-м - 27,00 (26,00; 27,25) соответственно. При анализе подгрупп, получавших высокую и низкую дозу препарата, на 3-м визите медиана балла в подгруппе низкой дозы составила 26,00 (25,00; 27,00), а высокой дозы - 25,00 (24,00; 26,75), на визите окончания лечения в подгруппе низкой дозы - 27,00 (26,00; 28,00) и 26,00 (26,00; 27,00) соответственно. Из представленных данных видно, что в отличие от более молодых пациентов, в старшей возрастной группе доза препарата не играла столь существенной роли. В пользу этого также свидетельствовало отсутствие статистически значимого различия между подгруппами: на 3-м визите - р=0,225 и на 4-м - р=0,167. При сравнении выраженности когнитивных расстройств между 1 и 2-й группами пациентов на 3 и 4-м визите, без учета дозы Фезама, статистической разницы между группами также найдено не было: на 3-м визите - р=0,30, на 4-м - р=0,074. При сравнении балла по МоСА в зависимости от дозы Фезама, но без учета возраста пациентов, было выявлено, что на 3-м визите медиана балла была статистически значимо выше (р=0,032) в группе пациентов, получавших низкую дозу Фезама, - 26,00 (25,00; 27,00) vs 25,00 (24,00; 26,25), однако следует учитывать, что в группе высокой дозы исходный балл был недостоверно, но ниже 24,00 (22,00; 25,00) vs 25,00 (23,00; 26,00), и динамика прироста медианы балла в группе пациентов, получавших высокую дозу, к 4-му визиту была выше - 4 балла vs 3 балла. При анализе связи когнитивного расстройства на визите включения в исследование было выявлено, что чем старше пациенты, тем ниже у них балл по МоСА (r=- 0,207; p=0,038), при этом в старшей возрастной группе сила этой связи была выраженнее (r=0,-341; p=0,015). Кроме того, пациенты 2-й группы, перенесшие инсульт, имели более низкий балл по МоСА (r=-0,347; p=0,014). Также выявлялась обратная корреляционная связь средней силы между баллом по МоСА и общим баллом по HADS (r=-0,349; p=0,000) и баллом по шкале астении (r=0,-265; p=0,007), что свидетельствовало в пользу коморбидности данных состояний. Астенические расстройства На момент включения в исследование выраженность астении в группе пациентов трудоспособного возраста по MFI-20 составляла 66,00 балла (58,00; 73,00), при максимально возможном количестве - 100 баллов, минимально возможном - 20 баллов, что соответствовало выраженной астении. К 3-му визиту отмечалось статистически значимое снижение: р=0,000 - 59,00 (49,00; 64,00;) балла. Такая же тенденция сохранялась и к 4-му визиту - 45,00 (34,00; 57,00) балла, р=0,000. Во 2- й группе выраженность астении по MFI-20 на визите включения составила 64,00 (56,00; 71,75) балла, также к 3 и 4-му визиту отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности степени астении: 58,50 (51,75; 62,0) и 57,00 (45,75; 61,00) балла соответственно. При сравнении 1 и 2-й групп на 4-м визите выявлялась статистически значимая разница - р=0,002 (45,00 балла в 1-й группе vs 57,45 балла во 2-й). Сводные данные по группам и подгруппам пациентов представлены на рис. 2.Видно, что прирост суммарного клинического балла в 1-й группе был значительно выше, чем во 2-й, как к 3-му, так и к 4-му визиту. При анализе связей на 1-м визите выявлено, что высокий уровень астении оказывал существенное и, вероятно, взаимообразное влияние практически на все анализируемые показатели - чем выше был уровень астении, тем выше был уровень тревоги и депрессии. Была выявлена прямая, сильная корреляционная связь с баллом по шкале HADS как по общему баллу (r=0,618, p=0,000), так и по подшкалам тревоги (r=0,605, p=0,000) и депрессии (r=0,618, p=0,000). Кроме того, чем выше был уровень астении, тем большее количество жалоб неврологического характера предъявлялось - выявлялась прямая корреляционная связь средней интенсивности между баллом по шкале MFI-20 и субъективным опросником неврологических расстройств (r=0,473; p=0,000). Эмоциональные нарушения На включении в программу медиана балла по HADS составила 15,00 (10,50; 21,00) балла, по подшкале тревоги медиана балла была 8,00 (5,00; 11,00), что соответствовало субклинически выраженной тревоге, а по подшкале депрессии - 7,00 (5,00; 10,00), что является верхней границей отсутствия депрессии. На фоне терапии Фезамом уже к 3-му визиту отмечена статистически значимая нормализация эмоционального состояния - общий балл по шкале HADS был 12,00 (9,00; 15,00) балла, по подшкале тревоги - 6,00 (4,00; 8,00) балла, по подшкале депрессии - 6,00 (4,00; 7,50) балла. К 4-му визиту динамика была еще более отчетливой - общий балл 10,00 (7,50; 12,00) соответственно, тревога - 5,00 (3,00; 6,00) балла, депрессия - 5,00 (3,00; 7,00) балла. При сравнении группы пациентов трудоспособного возраста и группы старше трудоспособного возраста какой-либо разницы между группами найдено не было, причем как с учетом дозы препарата, так и без учета. Также не было найдено существенной разницы при сравнении подгрупп внутри каждой группы пациентов. Сводные данные по показателям тревоги и депрессии представлены на рис. 3. В то же время у пациентов трудоспособного возраста в подгруппе, получавшей высокую дозу Фезама, динамика прироста суммарного клинического балла по подшкале тревоги была значительно сильнее, чем тот же показатель в группе пациентов старше трудоспособного возраста - 4,5 балла vs 2,5 балла. При анализе связей исследуемого показателя выявлена сильная прямая корреляционная зависимость выраженности тревоги и депрессии с баллом по субъективному опроснику неврологических расстройств и умеренная - с показателем качества жизни (ВАШ) - r=0,476 и r=0,400; p=0,000 и р=0,000 и r=-0,222 и r=0,276; p=0,027 и р=0,007. Неврологические расстройства Медиана балла по субъективному опроснику неврологических расстройств на 1-м визите составила 42,00 (32,50; 51,50) балла. На фоне терапии Фезамом уже через 1,5 мес в общей популяции пациентов отмечалось существенное уменьшение балла по СШНР - 26,50 (17,00; 37,00) балла; р=0,000. Через 3 мес терапии динамика была еще более отчетливой: р=0,000 - 17,00 (9,50; 26,00) балла. Сводные данные по группам и подгруппам представлены в таблице. На визите включения в программу общий балл по СШНР в 1-й группе составил 40,00 (23,00; 46,00) балла, во 2-й группе - 44,00 (36,75; 52,00) балла. Несмотря на более высокий балл на включении в группе пожилых пациентов, что очевидно, статистической значимости между группами найдено не было (р=0,059). При сравнении на последующих визитах также 1 и 2-я группы статистически не различались на 3-м визите (р=0,564), на 4-м визите - р=0,172 (рис. 4). При этом, как видно из предоставленной таблицы, прирост медианы балла в группе пациентов трудоспособного возраста, получавших высокую дозу Фезама, был существенно выше, чем в группе пациентов старше трудоспособного возраста, также получавших высокую дозу Фезама - 27,00 балла vs 20,50 балла. В то же время при анализе того же показателя в подгруппах, получавших низкую дозу Фезама, более выраженная динамика отмечалась у пациентов старше трудоспособного возраста. Однако это может быть связано с изначально более высоким баллом по СШНР - 46,00 (32,25; 53,75) во 2-й группе и 40,00 (20,50; 44,00). Качество жизни Как представлено на рис. 1, исходно практически все пациенты отмечали нарушения качественного функционирования, при этом у пациентов старшей возрастной группы ряд показателей был более выражен - нарушения мобильности, самообслуживания, обычной деятельности. У более молодых пациентов преобладали негативные параметры качества жизни, такие как боль и дискомфорт. Кроме того, пациенты обеих групп отметили, что за последние 12 мес состояние их здоровья либо не изменилось, либо ухудшилось. На фоне терапии Фезамом во всех подгруппах по всем параметрам отмечалось значительное и статистически значимое улучшение показателей качества жизни. В группе пациентов старшего возраста несколько меньше нормализовалась сфера мобильности, что, очевидно, обусловлено наличием большего числа заболеваний опорно-двигательного аппарата в этой группе (рис. 5, 6). Заключение Наблюдательная программа продемонстрировала достаточно высокую эффективность препарата Фезам у пациентов с разными проявлениями хронической цереброваскулярной недостаточности. В процессе наблюдения также был отмечен оптимальный спектр безопасности препарата - в ходе программы не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений. Особенностями и новизной данной наблюдательной программы были сравнение пациентов разных возрастных групп и использование разных режимов терапии Фезамом. Выявлено, что Фезам оказывает благоприятное влияние на пациентов с умеренным когнитивным расстройством, при этом данное воздействие существеннее проявляется у более молодых пациентов и имеет дозозависимый характер - прирост балла по шкале MoCA у пациентов трудоспособного возраста на фоне приема высокой дозы Фезама был несколько выше, чем при приеме низкой дозы препарата. В группе пациентов старше трудоспособного возраста такой разницы не регистрировалось. Данные различия, вероятно, имеют прямую связь с возрастом, на что указывает выявленная корреляционная связь: чем старше пациент, тем ниже балл по MoCA (r=-0,207; p=0,038). С другой стороны, при анализе динамики показателя без учета возраста было выявлено, что прирост медианы балла в общей популяции на фоне приема высокой дозы Фезама был выше. Таким образом, для более эффективного воздействия на когнитивный дефицит целесообразно использовать высокодозную терапию Фезамом. Наши данные в какой-то степени перекликаются с результатами, описанными в работе А.Н.Бойко и соавт. [2, 3], которые также показали благоприятное влияние Фезама на динамику восстановления когнитивных функций, хотя набор диагностических тестов несколько отличался. При анализе динамики астении было выявлено, что Фезам оказывает существенное стимулирующее влияние, при этом такая положительная особенность препарата более выражена в группе трудоспособного возраста. Данный эффект скорее всего реализуется за счет входящего в его состав пирацетама, тогда как циннаризин оказывает нивелирующее действие, позволяя предотвратить избыточную возбудимость и нарушения сна, иногда встречающиеся при назначении пирацетама. Похожие данные были получены в работе Т.Т.Батышевой и соавт. [1]. Также у Фезама было выявлено некоторое стабилизирующее действие в отношении эмоциональных расстройств. Несмотря на то, что исходные показатели тревоги/депрессии находились в пределах верхней границы нормы, на фоне лечения отмечалось значительное улучшение показателей. Нужно отметить, что прирост суммарного балла по шкале HADS в группе пациентов трудоспособного возраста также был существенно выше при использовании высокой дозы препарата. На фоне проведенного лечения в обеих группах пациентов отмечено уменьшение выраженности стандартных неврологических жалоб, таких как головокружение, шум в ушах, снижение внимания и памяти, шаткость при ходьбе, тяжесть в голове и утомляемость. Высокая доза Фезама в группе пациентов трудоспособного возраста также оказалась более эффективной. Необходимо отметить, что на фоне приема Фезама достоверно улучшалось качество жизни пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Таким образом, использование Фезама может быть рекомендовано в рутинной неврологической практике у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью как среднего возраста, так и старшей возрастной группы. Однако необходимо учитывать ведущий клинический синдром. В том случае, если преобладают астенические расстройства, эффективность Фезама будет максимально выражена у более молодых пациентов, что, конечно, не исключает возможности использования препарата у пациентов пожилого и старческого возраста. Если говорить о когнитивной сфере, высокая доза Фезама также эффективнее в более молодой категории больных. Фезам также обладает способностью воздействовать на легкие расстройства эмоциональной сферы, при этом также целесообразно использовать высокодозную терапию (по 2 капсулы 3 раза в день). Что касается таких неврологических жалоб, как головокружение, шум в ушах, ухудшение сна и т.д., пациентам работоспособного возраста рекомендуется назначать высокодозную терапию, результаты которой в данном случае будут лучше.

About the authors

I. A Shchukin

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ivashchukin@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A. V Lebedeva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

S. G Burd

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

M. S Fidler

N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 of the Department of Health of Moscow

119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t., d. 8

R. K Shikhkerimov

City Clinic №166 of the Department of Health of the Russian Federation

155551, Russian Federation, Moscow, Domodedovskaia ul., d. 9

A. M Ismailov

City Clinic №218 of the Department of Health of the Russian Federation

129642, Russian Federation, Moscow, pr. Shokal'skogo, d. 8

A. V Bolotov

S.S.Yudin City Clinical Hospital of the Department of Health of Moscow

115487, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Millionshchikova, d. 1

M. Kh Belgusheva

Moskovsky City Hospital of the Department of Health of Moscow

142784, Federation, Moscow, Moskovsky, 1-i mkr., d. 54

References

Supplementary files