Болезнь мелких сосудов: патогенетические подтипы, возможные лечебные стратегии

Полный текст

В настоящее время накопленные знания о цереброваскулярных болезнях (ЦВБ), в частности, острой и хронической церебральной ишемии, позволяют выделить отдельную группу патологических состояний, патогенез которых еще недостаточно изучен, но подразумевает зачастую иные, отличные от традиционных, подходы к их лечению. Эта группа патологических состояний получила название «болезнь мелких сосудов» (БМС). В группу БМС включают лакунарный инсульт (ЛИ), гиперинтенсивность белого вещества - ГИБВ (у 17% лиц старше 70 лет), лакуны, микрокровоизлияния и расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робена [1]. БМС обнаруживаются посредством магнитно- резонансной томографии (МРТ) головного мозга (ГМ), и многие из них развиваются без явных клинических симптомов. БМС ассоциированы с когнитивным снижением, удвоением риска деменции и трехкратным увеличением риска инсульта. Свежий мелкий субкортикальный инфаркт определяется на основании нейровизуализационных признаков недавнего инфаркта в бассейне одной перфорантной артерии с МРТ-признаками или клиническими симптомами повреждения в течение последних нескольких недель [2]. Лакуна, предположительно сосудистой этиологии, определяется как субкортикальная круглая или овальная полость, заполненная жидкостью (сигнал, идентичный спинномозговой жидкости, - СМЖ), диаметром 3-15 мм, соответствующая области предыдущего острого мелкого субкортикального инфаркта или кровоизлияния в бассейне одной перфорантной артерии [2]. ГИБВ диагностируется на основании аномальных сигналов разных размеров в белом веществе мозга со следующими характеристиками: гиперинтенсивность на Т2-взвешенных изображениях без образования полости (сигнал, отличный от СМЖ). Повреждения субкортикального серого вещества или ствола мозга не включаются в данное определение до получения однозначного подтверждения сосудистой этиологии. Если присутствует и гиперинтенсивность глубоких отделов серого вещества и ствола мозга, следует использовать собирательный термин - «субкортикальная гиперинтенсивность» [2]. Расширение периваскулярных пространств - пространств заполненных жидкостью, расположенных вдоль сосудов серого и белого вещества. Пространства имеют сигнал, аналогичный СМЖ во всех последовательностях. Поскольку они следуют параллельно пенетрирующим сосудам, то на изображениях могут выглядеть линейными, округлыми или овальными, диаметром обычно не более 3 мм, когда изображение перпендикулярно сосуду [2]. Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) - мелкие гипоинтенсивные повреждения, которые видны на Т2-взвешенных градиент эхо- (GRE) или чувствительно-взвешенных последовательностях (SWI). Чаще всего ЦМК локализуются в кортико-субкортикальном переходе, глубоких отделах серого или белого вещества полушарий, ствола мозга и мозжечка. Предполагают, что ЦМК соответствуют макрофагам, нагруженным гемосидерином в периваскулярной ткани вследствие диапедеза крови из сосуда [3-5]. Атрофия ГМ в контексте БМС - уменьшение объема вещества мозга, не связанное с макроскопическими фокальными повреждениями, такими как травма или инфаркты. Потеря ткани замещается увеличением периферических (борозды) и центральных (желудочки) пространств СМЖ. Потери ткани в результате изолированного фокального повреждения, такого как кортикальные инфаркты, легче визуализировать в перекрестных проекциях и не следует путать с генерализованной глобальной или региональной атрофией, которая в свою очередь является вторичной по отношению к диффузному процессу [2]. БМС обусловливают 1/4 всех ишемических инсультов, являются наиболее частой причиной сосудистой деменции (45% всех возрастзависимых деменций), а их причина не до конца установлена [6-8]. Четверть ишемических инсультов является лакунарными или мелкими субкортикальными [6]. Они обычно обусловливают мягкий или умеренный неврологический дефицит с низкой ранней летальностью, но могут вызывать и инвалидизирующие симптомы, обусловливать в дальнейшем повышенный риск инсульта или когнитивное снижение [9, 10]. ЛИ с субкортикальными изменениями вызывает повреждение мозга со скрытыми физикальными и когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией [11], снижение социального функционирования, необъяснимого малым размером инфаркта [2]. Сосудистая профилактика, одобренная для заболеваний крупных артерий и кардиоэмболий, включающая антитромбоцитарные препараты, гипотензивные и статины, может быть неэффективной для БМС и препятствовать детальным исследованиям. Интенсивная антитромбоцитарная терапия может быть опасна при БМС из-за увеличения риска кровоизлияний. Потенциальные методы профилактики могут включать воздействие на эндотелий мелких сосудов, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), микроциркуляцию и нейровоспаление. Медленное прогрессирование БМС, их хроническое течение требуют длительных мероприятий (вмешательств) для их лечения. Популяция лиц с БМС включает много пожилых пациентов, принимающих несколько лекарств по иным показаниям (сосудистые, суставные, желудочно-кишечные заболевания), что может вызывать нежелательные лекарственные взаимодействия и делает предпочтительным одно- или двукратное назначение препаратов. Клинические задачи включают снижение риска первого или повторного инсульта, профилактику когнитивного снижения или физической инвалидизации (нарушение равновесия или ходьбы) и нейропсихиатрических симптомов. МРТ-критерии эффективности включают предупреждение появления новых лакун, микрокровоизлияний и атрофии мозга, задержку прогрессирования БМС. Потенциальные терапевтические стратегии лечения БМС Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и неконкурентный антагонист N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов) мемантин в краткосрочных исследованиях сосудистой деменции дали неоднозначные результаты с наличием незначительного эффекта у донепезила, мемантина и галантамина. Хотя пациенты с БМС неизбежно участвовали в этих исследованиях, их число неизвестно. По галантамину не получено значимых результатов. Эти препараты оказывают положительное влияние на когнитивные функции, но значимых данных по профилактике и лечению БМС не получено, не имеют модифицирующего действия при болезни Альцгеймера [12]. Антикоагулянты (варфарин, дабигатран, апискабан и ривароксабан) снижают риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Хотя кардиоэмболии являются нечастой причиной ишемических ЛИ, больные, имеющие источник кардиоэмболий, перенесшие ЛИ, должны получать профилактическое лечение, как и пациенты с иными кардиоэмболическими инсультами. К сожалению, проведенные исследования не дали ответ на результаты исходов в подгруппах пациентов с БМС, а также динамику когнитивных функций и исходы у больных с иными ЦВБ. В исследовании SPIRIT высокие дозы варфарина (международное нормализованное отношение 3,0-4,5) ассоциировались с высоким риском внутричерепных геморрагий, особенно у пациентов с обширной ГИБВ [12]. Считается, что в патогенезе БМС может играть роль и воспаление в ткани ГМ. Рассмотрение противовоспалительных стероидных и нестероидных препаратов (НПВП) показывает, что дискуссия о стероидах нецелесообразна ввиду того, что при длительном применении их побочные эффекты (гипертензия, гипергликемия, остеопороз) перевешивают возможное улучшение церебральных функций. Неселективные НПВП (ацетилсалициловая кислота - АСК, ибупрофен, напроксен) действуют, ингибируя циклооксигеназу и снижая синтез провоспалительных простагландинов (ПГ). Их осложнениями являются гастроинтестинальные кровотечения. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (коксибы) повышают риск сосудистых событий. Многие другие препараты обладают противовоспалительным эффектом, подавляя клеточный компонент воспаления (активация лейкоцитов, обычно нейтрофилов и моноцитов) и/или растворимых биомаркеров (С-реактивный протеин, цитокины и интерлейкины). К ним можно отнести донаторы, оксид азота, простациклин (ПГI2), ингибиторы фосфодиэстеразы (ИФДЭ), статины [12]. В аспекте эффективности противовоспалительных препаратов для профилактики некоторых БМС интересен факт обнаружения такого эффекта у много лет используемого для лечения ЦВБ винпоцетина (Кавинтон®) [13], что делает его весьма перспективным препаратом вкупе с иными эффектами, изложенными ниже. Обычно используемые для профилактики повторного инсульта антиагреганты включают АСК, цилостазол, клопидогрел, дипиридамол, трифлузал. АСК и клопидогрел рассматриваются как препараты с умеренным антиагрегантным эффектом, а цилостазол, дипиридамол и трифлузал - с мягким. Сильные пероральные антитромбоцитарные препараты (лотрафибан и антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa) не используются из-за высокого риска смерти и кровотечений [14]. Клопидогрел имеет только антитромбоцитарный эффект, а другие антиагреганты - экстратромбоцитарные эффекты, в частности - влияние на эндотелиальную дисфункцию и активность лейкоцитов и гладкомышечных клеток артерий. Данные всех рандомизированных исследований подтверждают эффективность антиагрегантов в профилактике повторного инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА). В большинстве проведенных исследований не указаны различия между пациентами с ЛИ и другими подтипами инсульта или результаты не представлены раздельно. Рандомизированное исследование «Вторичная профилактика малого субкортикального инсульта» (SPS3) имело цель изучить эффект антиагрегантов у пациентов с ЛИ: сравнивался длительный прием комбинации АСК и клопидогрела с монотерапией АСК у 3020 больных с МРТ-подтвержденным ЛИ. Двойная терапия вызывала больше геморрагий и летальных исходов, и исследование было досрочно остановлено. Недостаточное количество положительных данных по антитромбоцитарной профилактике ЛИ сочетается с результатами лабораторных исследований, определявших тромбоцитарный гемостаз, который не нарушался при БМС [15, 16]. Эффект антиагрегантов при иных БМС (ГИБВ, лакуны, микрокровоизлияния, атрофия белого вещества) не был детально изучен. Функция ГЭБ нарушается при метаболических расстройствах, таких как гипергликемия и гипоксия, что показано в экспериментальных исследованиях [17- 19]. Повышение проницаемости ГЭБ отмечается уже в среднем возрасте [20] и увеличивается при ГИБВ и ЛИ [2]. Статины снижают риск первичного и повторного инсульта. Хотя не было широкомасштабных исследований статинов при ЛИ, аторвастатин (по результатам исследования SPARCL) снижает риск повторного инсульта как при БМС, так и заболеваниях крупных артерий. Отсутствие эффекта на когнитивное снижение показано у симвастатина в мегаисследовании HPS, правастатина - на прогрессирование ГИБВ у 535 пациентов в исследовании PROSPER, симвастатина (20 мг в день в течение 24 мес) - на прогрессирование ГИБВ у 208 больных в исследовании ROCAS, аторвастатина (80 мг в день в течение 3 мес) - на церебральную вазореактивность и эндотелиальную функцию у 94 пациентов с ЛИ. Артериальная гипертензия - наиболее важный модифицируемый фактор риска инсульта и васкулярного фактора БМС. Исследование SHEP показало эффективность снижения артериального давления - АД (хлорталидон с/без атенолола или резерпина) на уменьшение риска ишемического инсульта, включая лакунарный подтип. В отличие от антиагрегантной терапии (достаточно 2 лет лечения для демонстрации влияния терапии на исходы) гипотензивные препараты могут потребовать более длительного назначения и наблюдения для установления влияния на снижение риска инсульта при БМС. Кроме самой величины АД, контролируемого гипотензивными препаратами, иные параметры также связаны с риском инсульта, когнитивного снижения и инвалидизации: частота сердечных сокращений, пиковое АД и его вариабельность, произведение частоты сердечных сокращений на АД. Гипотензивные препараты разных классов, вероятно, будут оказывать различный эффект на предупреждение инсульта и кардиоваскулярных событий, но эта информация пока отсутствует [21, 22]. ИФДЭ рассматриваются как важная группа препаратов для лечения сосудистых заболеваний и терапии пациентов с инсультом. Одним из наиболее известных ИФДЭ является винпоцетин, впервые синтезированный в конце 1960-х годов, представляющий собой этиловый эфир аповинкамина (оригинатор - компания «Гедеон Рихтер», оригинальное название - Кавинтон®) [23]. С момента появления на фармацевтическом рынке Кавинтон® широко используется для лечения ЦВБ, так как увеличивает мозговой кровоток и обладает нейропротективным эффектом [24]. Первые же экспериментальные исследования показали 5 механизмов действия винпоцентина (Кавинтона): селективное увеличение мозгового кровотока и утилизация кислорода без значимого негативного влияния на параметры системной циркуляции; повышение толерантности мозговой паренхимы к гипоксии и ишемии; антиконвульсантная активность; ингибирование фосфодиэстеразы; улучшение реологических свойств крови и угнетение агрегации тромбоцитов [25]. Последующие исследования, подтвержденные разными лабораторными тестами, подтвердили предположение о значимом прямом нейропротективном эффекте винпоцентина (Кавинтона), обусловленном подавлением активности потенциалзависимых Na+-каналов, непрямым угнетением некоторых молекулярных механизмов, вызывающих увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ и угнетение обратного захвата аденозина. Установлено, что винпоцентин (Кавинтон®), снижая концентрацию внутриклеточного гуанидинмонофосфата, вызывает релаксацию гладкомышечных клеток артериальной стенки, которая обусловливает снижение сосудистого сопротивления и увеличение мозгового кровотока. Этот эффект может делать вклад в нейропротекцию [26, 27]. Позитронно-эмиссионная томография показала, что винпоцентин (Кавинтон®) хорошо проникает через ГЭБ и накапливается преимущественно в таламусе, базальных ганглиях, затылочной, теменной и височной коре (зонах, обеспечивающих когнитивные функции) [28]. Отмечено положительное влияние Кавинтона на метаболизм периинфарктной зоны при инсульте с наибольшими изменениями в базальных ганглиях, таламусе и затылочной коре [29]. Более того, доказанный нейропротективный эффект Кавинтона позволяет рекомендовать его для длительного лечения с профилактической целью на ранних стадиях ЦВБ, которые не проявляются значимой симптоматикой [30]. Более масштабное 10-летнее наблюдательное исследование 967 пациентов с разными ЦВБ показало, что Кавинтон® наиболее эффективен при раннем назначении, на стадии первых проявлений ЦВБ [31]. В исследовании, включавшем 87 пациентов с хронической церебральной ишемией, показано, что Кавинтон® способен восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию и угнетать активность фактора фон Виллебранда, что улучшает перфузию ГМ. Восстановление неврологического дефицита коррелировало со степенью восстановления эндотелийзависимой вазодилатации [32]. На 100 больных показана способность Кавинтона ускорять восстановление церебральных функций при таких ЦВБ, как гипертоническая энцефалопатия, ТИА и ранние стадии церебрального атеросклероза [33]. Клиническое плацебо-контролируемое исследование 40 пациентов с разными ЦВБ показало, что как парентеральное, так и последующее энтеральное назначение Кавинтона (30 мг/сут) в течение 3 мес значительно снижает вязкость крови и агрегационную способность эритроцитов [34]. Похожее исследование 30 больных с хроническими ЦВБ показало, что высокие дозы парентерального Кавинтона (70 мг/сут) значительно уменьшают вязкость крови, гематокрит и агрегацию эритроцитов, а низкие дозы Кавинтона (30 мг/сут) влияют на агрегацию эритроцитов. Результаты исследования позволили авторам рекомендовать высокие дозы парентерального Кавинтона для инициации лечения [35], что подтвердилось способностью Кавинтона при 3-месячном приеме улучшать способность эритроцитов к деформации (для обеспечения микроциркуляторного кровотока) без побочных эффектов [36]. Усилия клиницистов при терапии острой церебральной патологии (инсульт, травма) направлены на ограничение активности нейронов для предотвращения их преждевременной гибели (гипотермия, медикаментозная кома). Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что Кавинтон®, обладая способностью инактивировать Na+-каналы нейрональной мембраны, снижает электрическую активность нейронов, что имеет несомненное отношение к нейропротекции, особенно в острой и хронической стадии ЦВБ [37]. Перечисленные полиаспектные нейропротективные свойства Кавинтона позволили включить его в Клинические рекомендации Российской Федерации для лечения пациентов с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками [38]. Винпоцетин широко используется более чем в 40 странах мира, в том числе в Японии, Венгрии, Германии, Польше и России, для лечения пациентов с цереброваскулярной патологией [39]. Проведенные многочисленные иссле- дования подтверждают эффективность винпоцетина (Кавинтона) как нейропротектора, ноотропа и антиконвульсанта [40, 41]. Препарат прошел свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний в Японии, России (СССР), США, Великобритании, Германии, Франции, Италии, Португалии с участием более 50 тыс. пациентов. Говоря об удобстве приема препарата, следует особенно выделить инновационную форму Кавинтона - Кавинтон® Комфорте, которая представляет собой диспергируемые таблетки, быстро растворяющиеся при проглатывании либо во рту, если пациент испытывает трудности с проглатыванием таблеток. Разумеется, в одной публикации невозможно перечислить результаты всех проведенных исследований как за рубежом, так и в РФ [42], которые подтверждают целесообразность назначения мультимодального нейропротектора Кавинтон® (Кавинтон® Комфорте) при БМС. Механизм действия винпоцетина: улучшает мозговой кровоток и обмен веществ, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови. Нейропротективное действие реализуется за счет снижения неблагоприятного влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует Na+- и Ca2+-каналы и NMDA- и AMPA-рецепторы. Винпоцетин стимулирует метаболизм в ГМ: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода, повышает обмен серотонина и норадреналина в ГМ, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему и оказывает антиоксидантное действие, улучшает микроциркуляцию в ГМ за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, увеличения деформируемости эритроцитов и ингибирования обратного захвата аденозина, избирательно увеличивает мозговой кровоток за счет снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения, не вызывает эффект «обкрадывания» [43]. Заключение В настоящее время термины «хроническая ишемия мозга», «дисциркуляторная энцефалопатия» нуждаются в пересмотре и/или уточнении, так как в формировании этих состояний могут участвовать разные патогенетические механизмы. В настоящее время предложено объединить эти патогенетические варианты собирательным термином БМС. Лечение и профилактика БМС могут весьма отличаться от терапии повреждений ГМ при иных васкулярных и кардиальных заболеваниях. Кавинтон® имеет установленные механизмы действия, в том числе с установлением структур-мишеней ГМ, имеет подтверждение своего нейропротективного действия в эксперименте на культурах клеток, в клинике на пациентах с разными формами ЦВБ и в длительных наблюдательных исследованиях, показавших эффективность препарата в повседневной практике. Вкупе с высокой эффективностью Кавинтон® имеет благоприятный профиль переносимости и может быть рекомендован для лечения пациентов с разными вариантами БМС. В соответствии с современной теорией БМС лечение больных должно быть не курсовым (1-3 мес), а более длительным, как терапия любого хронического сосудистого заболевания.

Об авторах

Радий Германович Есин

ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Минздрава России; ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: ksma@mi.ru
д-р мед. наук, проф. каф. неврологии и мануальной терапии ГБОУ ДПО КГМА, проф. каф. русского языка и прикладной лингвистики Института филологии и межкультурной коммуникации ФГАОУ ВО КФУ 420012, Россия, Казань, ул. Муштари, д. 11

Олег Радиевич Есин

ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: Uniclinic@kpfu.ru
канд. мед. наук, врач-невролог МСЧ ФГАОУ ВО КФУ, доц. каф. русского языка и прикладной лингвистики Института филологии и межкультурной коммуникации, ассистент каф. фундаментальной медицины ФГАОУ ВО КФУ 420008, Россия, Казань, ул. Кремлевская, д. 18

Ильшат Хамзович Хайруллин

ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: Uniclinic@kpfu.ru
врач-невролог МСЧ ФГАОУ ВО КФУ 420008, Россия, Казань, ул. Кремлевская, д. 18

Список литературы

Дополнительные файлы