Virus-induced asthma: possible prevention and treatment

Full Text

Введение Бронхиальная астма (БА) по-прежнему является одним из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, причем среди всех возрастных популяций. Эпидемиологические исследования, выполненные в нашей стране, свидетельствуют, что распространенность БА среди детей составляет от 5,6 до 12,1% [1], а среди взрослых - 6,9%, по данным недавнего исследования, выполненного по международному протоколу Всемирного альянса по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями (GARD) [2]. Несмотря на фенотипическую гетерогенность БА, большинство пациентов достигают контроля заболевания в результате лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и b2-агонистами [3]. Однако даже у пациентов с контролируемой БА респираторные вирусные инфекции (РВИ) могут привести к потере контроля и развитию обострения БА [4], а у детей вызвать развитие бронхообструктивного синдрома и дебют БА [5, 6]. Респираторные вирусные инфекции - причина бронхообструктивного синдрома у детей Как известно, вирусные инфекции, вызванные респираторными вирусами, к которым относятся риновирусы, метапневмовирусы, респираторные синцитиальные вирусы (РС-вирусы), грипп и парагрипп, являются наиболее частыми провоцирующими факторами бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей. В одном из популяционных исследований было показано, что наличие в анамнезе перенесенных в раннем детстве бронхиолитов или крупа, связанных с вирусной инфекцией, является предиктором повышенной бронхиальной гиперреактивности и клинического проявления атопии в последующие годы [7]. Дети, которые перенесли инфекции нижних дыхательных путей, вызванные РС-вирусом, имеют в 3-4 раза выше риск развития синдрома свистящего дыхания (БОС) в течение младшего школьного возраста [5, 6, 8]. Взаимосвязь между РС-инфекцией и последующим развитием БА меняется с возрастом и зависит от тяжести перенесенного РС- заболевания дыхательных путей, что продемонстрировал недавний метаанализ, в котором было показано, что существенно чаще БА развивалась у детей с тяжелой, требующей госпитализации РС-инфекцией [9]. Исследования свидетельствуют, что риновирусная инфекция является еще более сильным предиктором развития последующей астмы [10, 11]. Вероятность развития БА при индуцированном вирусом БОС у детей в возрасте до 3 лет, коррелирующем с наличием БА к 6 годам, была почти в 4 раза выше при риновирусной инфекции по сравнению с РС-вирусами - отношение шансов (ОШ) 9,8, по сравнению с 2,6 - и достигала ОШ 10 для обоих вирусов, обнаруживаемых одновременно. Это предполагает более важную этиологическую роль в отношении развития БА для риновирусов, чем для РС-вирусов [9, 12, 13]. В некоторых исследованиях ассоциация между вирусным заболеванием дыхательных путей и последующей БА зависит от сопутствующего атопического заболевания, предполагая, что на ранних этапах развития астмы взаимосвязь между атопией и инфекцией нижних дыхательных путей может иметь решающее значение [10]. Как показывают исследования, свистящее дыхание на фоне РВИ (РС-вирусы, риновирусы и особенно их сочетание) у детей первых 3 лет жизни существенно повышает риск развития детской БА в последующие годы (рис. 1, а) [14], равно как и сенсибилизация к аэроаллергенам, появившаяся у детей первых 3 лет жизни, значимо повышает риск развития детской БА, который становится особенно высоким (ОШ 80) при сочетании с БОС в результате РВИ (рис. 1, б) [11, 15]. Вместе с тем одним из факторов, осложняющих понимание взаимосвязи между свистящим дыханием в результате вирусного заболевания нижних дыхательных путей и последующей БА, являются противоречивые результаты долговременных когортных исследований, изучающих связь между фенотипом свистящего дыхания в раннем детском возрасте и развитием астмы. Некоторые дети, которые развивают БОС в возрасте до 3 лет, продолжают иметь эти проявления и к 6 годам. Однако не все дети развивают персистирующий БОС. Кроме этого, есть дети, которые развивают БОС к 6-летнему возрасту и которые не имели его раньше в возрасте до 3 лет. Таким образом, склонность к обструкции, проявляющейся свистящим дыханием, может быть преходящей и причины могут быть различные в разные возрастные периоды [16]. Например, факторы, связанные с развитием БОС в раннем возрасте до 3 лет, включают маленький калибр дыхательных путей и курение матери, тогда как факторы, ассоциированные со свистящим дыханием, развившимся после 3-летнего возраста, включают повышенный уровень иммуноглобулина (Ig)E в сыворотке крови и отягощенный анамнез по БА у матери [17]. Кроме того, вполне возможно, что вирусные инфекции дыхательных путей не индуцируют собственно развитие БА, а скорее демаскируют предрасположенность к Тh2-иммунному ответу, уже присутствующему в период инфекции, который позже манифестирует в виде БА [18, 19]. Наиболее распространенное мнение, существующее в настоящее время, заключается в том, что развитие астмы в детском возрасте является многофакторным процессом, включающим генетическую предрасположенность и воздействие факторов окружающей среды, происходящие в критические моменты времени, в период развития ребенка. Эти факторы включают: РВИ, задержку созревания иммунной системы [20] и аллергическую сенсибилизацию [11]. РВИ - унифицированные триггеры обострений астмы у детей, подростков и взрослых Существует множество неопровержимых доказательств связи обострений БА с РВИ. В исследовании N.Johnston и соавт. [21] с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) была показана связь обострений БА с вирусной инфекцией у школьников, страдающих астмой. Пики обострений астмы, требующие стационарного лечения, чаще всего происходят в сентябре в период возвращения в школу после летних каникул (рис. 2), что совпадает с пиком риновирусной инфекции. Как известно, пиковые периоды для риновирусной инфекции весьма отличаются от таковых для вируса гриппа [22] и происходят в начале осени и в меньшей степени весной. Увеличение частоты риновирусной инфекции было продемонстрировано в сентябре, через несколько дней после возвращения детей в школу [22]. В канадском исследовании респираторные вирусы были выделены в 62% случаев, а пикорнавирусы - 52% случаев обострений БА по сравнению с 41% и 29% соответственно в контрольной группе, которую составили дети аналогичного возраста, страдающие БА такой же степени тяжести, но не имеющие обострения, требовавшего госпитализации. Риновирусы оказались преобладающими вирусами в группе пикорнавирусов - более 80% [21]. В более раннем исследовании, проведенном во Франции, изучали назальные аспираты от 75 детей, госпитализированных по поводу острого приступа астмы [23]. Вирусы, Chlamydia pneumoniae или Mycoplasma pneumoniae были обнаружены в 71,9% случаев. Риновирус был наиболее часто обнаруживаемым патогеном (46,9%), следующим по частоте оказался РС-вирус (21,2%). У взрослых обострения БА также часто связаны с РВИ. В некоторых исследованиях эта частота достигает 80% [24], однако в других частота обнаружения вирусов существенно меньше при обострении БА у взрослых. 37% взрослых пациентов с обострением БА, потребовавшим госпитализации, имели доказанные с помощью серологических методов респираторные инфекции, при этом риновирусы и вирусы гриппа являлись наиболее частыми [25]. В другом исследовании частота ассоциации РВИ (применяли ПЦР для определения вирусов) и обострений БА у взрослых составила 55% [26]. По данным вирусологического обследования, проведенного А.Я.Дзюбликом и соавт. [27], у 60 (51,7±4,6%) из 116 взрослых пациентов с обострениями БА идентифицированы вирусные возбудители. С помощью ПЦР определены 60 штаммов вирусов. Наибольшую этиологическую значимость среди вирусных возбудителей инфекционного обострения БА имел риновирус - в 55,0% случаев (рис. 3) [27]. У больных с обострением БА вирусные возбудители выявлялись преимущественно в зимне-весенний период: в декабре - феврале - у 32,7% обследованных, в марте - мае - у 45,5%, что в целом совпадало с сезонностью заболевания острыми РВИ (ОРВИ), обусловленными этими возбудителями. Риновирусная инфекция у больных БА индуцирует снижение легочной функции, ухудшение симптомов, повышение бронхиальной гиперреактивности и увеличение эозинофильного воспаления, т.е. основных признаков обострения БА, причем выраженность этих проявлений зависит от иммунологических нарушений: дефицита интерферонов (ИФН) и интерлейкина (ИЛ)-10, повышения ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [28]. Аллергены и вирусы действуют как синергисты в отношении развития обострения БА, что было показано в исследовании R.Green и соавт. [29], проведенном среди 60 пациентов с БА 17-50 лет, госпитализированных по поводу обострения БА в течение года. Контрольной группой служили пациенты со стабильной БА, наблюдавшиеся в поликлиническом отделении. Был выявлен высокий риск развития тяжелого обострения БА, требовавшего госпитализации, в случае сочетания высокой экспозиции аллергена и выявления респираторных вирусов. Еще одно убедительное доказательство центральной роли респираторных вирусов в развитии обострений аллергической IgE-обусловленной детской, подростковой БА и БА у молодых взрослых происходит из результатов исследования эффективности моноклональных антител против IgE (омализумаб). Например, в двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном среди 419 городских жителей 6-20 лет, страдающих персистирующей аллергической БА, изучили эффективность омализумаба по сравнению с плацебо [30]. Было показано, что пациенты, получавшие омализумаб, значительно реже развивали обострения БА, особенно в период сезонных пиков РВИ (осенью и весной). Отмечено также, что улучшение течения БА на фоне терапии омализумабом проявлялось, несмотря на редукцию дозы ИГКС и длительно действующих b2-агонистов (ДДБА). Таким образом, несмотря на отличающийся дизайн, все исследования показывают, что вирусные инфекции участвуют примерно в 50% обострений астмы среди взрослых и существенно больше, до 80%, обострений астмы у детей. Наиболее часто вовлечены в обострения БА риновирусы. Взаимодействие респираторных вирусов и аллергенов Одна из гипотез, объясняющих взаимосвязь РВИ с атопическими заболеваниями, в частности с БА, заключается в том, что в ответ на респираторные вирусы, в частности РС-вирусы, синтезируются вирус- специфические и неспецифические IgE [31, 32], которые могут стимулировать экспрессию высокоаффинных IgE рецепторов (FceRI) на легочных дендритных клетках [33]. Связывание молекулой IgE двух FceRI на дендритной клетке ведет к продукции ССL28, хемокина, который антиген-неспецифическим образом рекрутирует ИЛ-13-продуцирующие Тh2-клетки, которые участвуют в формировании поствирусного атопического заболевания [34-36]. В ряде исследований показано, что экспозиция с аллергеном в период вирусной инфекции приводит к повышенной сенсибилизации к данному аллергену и повышению бронхиальной гиперреактивности [37]. На рис. 4 представлена гипотеза взаимосвязи воздействия аллергена и риновируса, ингибирующего врожденный иммунный ответ (ИФН I и III типов) через экспрессию и связывание FceRI-рецепторов (FceRI - высокоаффинные рецепторы к IgE) [38]. В исследовании показано, что инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с риновирусами без связывания FceRI-рецепторов на их мембране приводит к снижению продукции ИФН I и III типов, а последующее связывание этих рецепторов аллергеном ведет к еще большей ингибиции ИФН, что закономерно может приводить к пролонгированию и утяжелению вирусной инфекции и способствовать более выраженному ответу на специфический аллерген. Эпителиальные клетки дыхательных путей рассматриваются как активные стражи и координаторы антивирусного ответа в легких. Они являются основными клетками, продуцирующими ИФН, и экспрессируют сотни ИФН-стимулированных генов в ответ на вирусную инфекцию. ИФН-гены кодируют белки, которые ингибируют вирусную продукцию прямо или косвенно путем активации иммунных клеток, убивая пораженные вирусом клетки, а транскрипционный фактор STAT1 является ключевым регулятором экспрессии этих генов [39]. Функциональный уровень антивирусного ответа коррелирует со степенью защиты организма, поэтому возможно, что дефицит в интерфероновом ответе делает некоторых людей восприимчивыми к вирусиндуцированному дебюту БА и/или вирусиндуцированному обострению уже существующей астмы. Данные, полученные из экспериментальных исследований на животных и из эпидемиологических исследований, свидетельствуют, что более тяжелые вирусные инфекции с большей вероятностью приводят к формированию БА [40]. Вместе с тем, хотя в некоторых исследованиях и был показан дефицит в продукции ИФН-b (I тип) и ИФН-l (III тип) эпителиальными клетками больных БА в ответ на риновирусную инфекцию дыхательных путей [41, 42], тем не менее пока нельзя определенно сказать, что дефект в ИФН-зависимом контроле вирусной репликации является механизмом, запускающим БА или инициирующим ее обострение [39, 43]. Недавнее исследование позволяет предположить, что более низкие уровни ИФН-l после разрешения вирусной инфекции связаны с более серьезными симптомами астмы и, возможно, обострением [44]. Учитывая выявление обратной зависимости между экспрессией ИЛ-13 в период вирусной инфекции и ИФН-l при ее разрешении, вполне возможно, что увеличение синтеза ИЛ-13, связанного с воспалением дыхательных путей при астме, подавляет экспрессию ИФН-l. Этот эффект может ингибировать противовирусные ответы на ранних этапах вирусной инфекции и тем самым увеличивать риск обострения у пациентов с астмой [44]. Недавно появившаяся возможность специфического лечения и профилактики РС-вирусной инфекции в раннем детском возрасте может служить инструментом для будущих исследований этиологической роли респираторных вирусов в развитии синдрома свистящего дыхания и БА [45]. По крайней мере, тот факт, что недоношенные дети, получившие пассивную иммунизацию против РС-вирусов паливизумабом (Palivizumab - моноклональные антитела против F-протеина РС-вируса) имели наполовину меньше риск развития рецидива свистящего дыхания к 2-5 годам, говорит о том, что вирусный бронхиолит действительно может способствовать развитию астмы [46]. Может ли традиционная фармакотерапия БА предотвращать вирусиндуцированное обострение? Крупные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики свидетельствуют, что даже низкие дозы ИГКС редуцируют число обострений и снижают риск смертельных исходов БА [47]. Например, в исследовании OPTIMA низкие дозы будесонида (100 мкг дважды в день) привели к 60% снижению числа тяжелых обострений БА по сравнению с отсутствием терапии ИГКС [48]. Добавление к ИГКС ДДБА еще больше снижает частоту обострений БА [49]. И хотя в большинстве исследований не изучалась причина обострений БА, учитывая, что по крайней мере 1/2 обострений провоцируются респираторными вирусами, можно предположить снижение частоты вирусиндуцированных обострений на фоне адекватной терапии ИГКС и ИГКС/ДДБА. В нескольких исследованиях продемонстрировано снижение частоты вирусиндуцированных обострений БА в результате фармакотерапии фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [50]. Вместе с тем вирусиндуцированные обострения БА могут развиваться и на фоне лечения ИГКС [4]. В проспективном многоцентровом исследовании 413 больных БА определяли факторы, которые могут предсказать потерю контроля заболевания в результате РВИ [51]. В результате не было найдено связи потери контроля с терапией ИГКС или ИГКС/ДДБА, с предшествующими простудными заболеваниями, их частотой и тяжестью, но была обнаружена связь с тяжестью симптомов настоящей простуды в первые 2 дня. Это очень важный факт, свидетельствующий, во-первых, о том, что респираторные вирусы различаются в своей патогенности. Даже серотипы одного вируса могут вызывать абсолютно разный врожденный иммунный ответ in vitro [52]. Показано, что серотип С риновируса вызывает более тяжелую инфекцию у детей [53], а значит, с большей вероятностью может привести к развитию или обострению БА. Во-вторых, по-видимому, имеет значение гипотеза «гены-вирусы» [54], когда взаимодействие специфического вируса и генетически детерминированный иммунный ответ пациента будут определять, произойдет обострение БА или нет. Целый ряд исследований in vitro показали, что кортикостероиды подавляют высвобождение цитокинов, вызванное риновирусами и РС-вирусами [55, 56], тем самым поддерживая концепцию, что применение ГКС in vivo будет подавлять вирусиндуцированное воспаление. Следовательно пациенты, имеющие низкую приверженность к лечению ИГКС, будут иметь худший прогноз относительно исхода БА, в том числе в результате вирусиндуцированных обострений БА. Вместе с тем относительная кортикостероидная резистентность, т.е. снижение эффективности ГКС, может развиваться в условиях вирусной инфекции, участвуя в формировании обострений БА. В уже упоминавшемся исследовании H.Reddel и соавт. [4] ясно продемонстрировано, что, несмотря на хороший контроль БА с помощью ИГКС, обострения, связанные с простудой, все же развиваются. В недавнем исследовании in vitro был выявлен молекулярный механизм развития кортикостероидной резистентности в пораженных риновирусом эпителиальных клетках дыхательных путей [57], заключающийся в нарушении экспрессии стероидзависимых генов, связи ГКС с ГКС- рецептором, транслокации этого комплекса в ядро и процессами трансактивации/трансрепрессии. Если обратиться к экспериментальным моделям вирусной инфекции на эпителиальных клетках больных БА, то не отмечено уменьшения риновирусиндуцированного воспаления в результате применения фиксированных доз ИГКС [58, 59]. Даже применение орального преднизолона оказалось неэффективным в контроле риновирусиндуцированных симптомов БА [60] и, напротив, повысило титр вирусов [61]. В клинических исследованиях также показаны отсутствие эффекта от увеличения в 2 раза дозы ИГКС при первых признаках обострения БА [62, 63] и скромный эффект от увеличения дозы ИГКС в 4 раза [64]. Безусловно, относительную стероидную резистентность можно преодолеть повышением дозы ГКС и высокие дозы ИГКС (флутиказона пропионат 750 мкг дважды в день) оказались эффективными в предотвращении развития тяжелого вирусиндуцированного БОС у детей, требующего системных ГКС [65], но такие дозы ИГКС имеют целый ряд нежелательных побочных эффектов и влияют на рост детей. Таким образом, ИГКС, являясь самыми эффективными препаратами для достижения и поддержания контроля БА, тем не менее не всегда могут в полной мере влиять на предотвращение вирусиндуцированных обострений БА. Помимо возможного снижения эффективности ИГКС, в период РВИ отмечено снижение эффекта b2- агонистов. В исследовании H.Reddel и соавт. [4] было получено первое объективное свидетельство сниженного ответа на b2-агонисты у пациентов с БА во время РВИ. В этом исследовании проводили мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ) до и после терапии ИГКС будесонидом и были продемонстрированы высокая вариабельность ПСВ до начала лечения, уменьшение ее после терапии ИГКС, сопровождающееся повышением показателей ПСВ и лучшим контролем БА. Несмотря на достижение хорошего контроля БА в результате терапии ИГКС, было отмечено 39 обострений БА, связанных с простудными заболеваниями верхних дыхательных путей (РВИ). У этих пациентов отмечалось снижение ПСВ, восстановление которой происходило в течение 7-14 дней. В этот период было отмечено, что вечерняя ПСВ и ПСВ, измеренная после применения b2-агонистов, оказались не выше, чем утренняя ПСВ и ПСВ до применения b2-агонистов, что свидетельствует о нарушенном (сниженном) ответе на b2-агонисты. При этом в период вирусных обострений БА дневная вариабельность ПСВ у пациентов не отличалась значимо от вариабельности ПСВ, полученной в периоды хорошего контроля БА. Это наблюдение свидетельствует, что вирусные обострения БА имеют отличный патофизиологический механизм по сравнению с нелеченой или плохо контролируемой БА [66]. Существует несколько предполагаемых механизмов, с помощью которых вирусные инфекции ограничивают эффективность b2-агонистов. Наиболее вероятный механизм был предложен в экспериментальной работе Van Ly D и соавт. [67], показавшей развитие десенситизации b2-адренорецепторов в результате РВИ, в частности, обусловленной риновирусами и РС-вирусами. Как известно, риновирусы достигают, заражают и реплицируются в эпителиальных клетках не только верхних, но и нижних дыхательных путей человека [68]. Поэтому использовали in vitro модель системы совместного культивирования, в которой эпителиальные клетки, зараженные риновирусом, и кондиционированная среда применялись для обработки гладкомышечных клеток дыхательных путей человека перед оценкой функции b2-адренорецепторов. Было обнаружено снижение b2-агонист-индуцированного циклического аденозинмонофосфата в обработанных гладкомышечных клетках, что расценили как результат репликации вируса. Используя проточную цитометрию, оценили мембранный и общий уровень b2-адренорецепторов в гладкомышечных клетках и показали снижение мембранной экспрессии рецепторов после обработки клеток, что свидетельствует о развитии десенситизации [68]. Исследователи отметили, что вирусная РНК стимулировала синтез простагландинов (ПГ) эпителиальными, гладкомышечными клетками и фибробластами, среди которых ПГE2, ПГF2a и ПГI2 обладали способностью вызывать десенситизацию b2-адренорецепторов гладкомышечных клеток дыхательных путей. На рис. 5 представлено схематическое изображение механизма развития десенситизации b2-адренорецепторов гладкомышечных клеток дыхательных путей в результате РВИ. Роль антилейкотриеновых препаратов в терапии и профилактике вирусиндуцированных обострений БА В основе БА, равно как и аллергического ринита, лежит аллергическое воспаление, формируют которое множество клеток и медиаторов, в том числе цистеиниловые лейкотриены (цис-ЛТ), к которым относятся ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 и ЛТВ4. Эти липидные медиаторы, образуемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы(рис. 6), являются мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса, усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток, повышают проницаемость кровеносных сосудов в 100 раз эффективнее гистамина, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, таким образом способствуя развитию субэпителиального фиброза [69-72]. Цис-ЛТ являются важными медиаторами в развитии вирусиндуцированных обострений БА [73], однако отмечается мало исследований in vitro и in vivo, изучающих эту проблему. РВИ активируют 5-липоксигеназу в слизистой оболочке бронхов, что было показано у здоровых субъектов в период легкой риновирусной инфекции [74], обеспечивая таким образом повышенный синтез цис- ЛТ в нижних дыхательных путях. Повышение концентрации цис-ЛТ, в частности ЛТС4, было отмечено в назальном секрете взрослых пациентов в период риновирусной, РС-вирусной инфекции и гриппа А [75], свидетельствуя о повышенном синтезе цис-ЛТ в дыхательных путях в период ОРВИ. В исследованиях на животных также было показано повышение цис-ЛТ в легочной ткани мышей и крыс, зараженных РС-вирусом [76]. У детей с РС-вирусиндуцированным бронхиолитом, а также с БОС, был отмечен повышенный уровень цис-ЛТ в назофарингеальном секрете [77]. Цис-ЛТ усиливают вирусиндуцированное воспаление в дыхательных путях, активируя легочные дендритные клетки [76], потенцируя эффекты воспалительных нейропептидов [78] и проявляя собственную фармакологическую активность. Кроме того, респираторные вирусы повышают синтез ИФН-g [77], который, в свою очередь, способствует экспрессии рецепторов 1-го типа к цис-ЛТ [79], таким образом усиливая активность этих медиаторов. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и аллергического ринита, осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ1-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В- лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому применение фармакологических препаратов, являющихся антагонистами цис-ЛТ1-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), является эффективной и хорошо известной фармакотерапией БА и аллергического ринита у взрослых и детей. В нашей стране зарегистрирован и давно успешно применяется монтелукаст, доступный как в виде оригинального препарата, так и нескольких генерических аналогов. Одним из генериков монтелукаста, доказавшим свою биоэквивалентность с оригинальным препаратом, является Монтелар® [80]. В открытом исследовании, проведенном у 40 взрослых здоровых субъектов, продемонстрированы одинаковые фармакокинетический профиль и биодоступность Монтелара в сравнении с оригинальным препаратом Сингуляр®. Авторы делают заключение, что эти 2 препарата можно считать взаимозаменяемыми в клинической практике [80]. Антилейкотриеновые препараты (АЛТП) могут эффективно предотвращать развитие обострений у больных легкой БА [81, 82]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании N.Johnston и соавт. [82] изучали эффективность монтелукаста, добавленного к обычной терапии БА, в отношении сокращения дней с ухудшением симптомов астмы и незапланированных визитов к врачу в течение осеннего пика (с 1 сентября по 15 октября 2005 г.) у детей разных возрастных групп. Как показали результаты исследования, представленные на рис. 7, у детей, получавших терапию монтелукастом, была 53% редукция дней с ухудшением симптомов по сравнению с детьми, получавшими плацебо (3,9% по сравнению с 8,3%), и 78% сокращение незапланированных визитов к врачу по поводу БА (4 - монтелукаст и 18 - плацебо). Примечательно, что эффективность монтелукаста была отмечена у детей, получавших регулярную терапию ИГКС, и у тех, кто не получал ИГКС, а также у тех, кто отмечал проявление РВИ, и у тех, кто не отметил проявление простуды в течение исследования. Была выявлена некоторая разница в эффективности в зависимости от возраста и пола (см. рис. 7). У мальчиков в возрасте 2-5 лет была выявлена большая эффективность в результате применения монтелукаста, чем у мальчиков старше (0,4% по сравнению с 8,8% дней с ухудшением симптомов БА), тогда как среди девочек более значимый эффект проявился в возрасте 10-14 лет (4,6% - монтелукаст и 17,0% - плацебо). В другом хорошо известном исследовании H.Bisgaard и соавт. [83] изучалась эффективность монтелукаста в предотвращении вирусиндуцированных обострений БА у детей 2-5 лет с интермиттирующей БА. Это было 12-месячное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с анамнезом вирусиндуцированных обострений БА и минимальными проявлениями вне этих обострений. Пациенты получали 4 мг монтелукаста или плацебо однократно на протяжении 12 мес. В результате терапии монтелукаст значительно, на 31,9%, редуцировал число обострений БА и привел к увеличению времени до первого обострения БА на 2 мес по сравнению с плацебо (р=0,024). Кроме этого, у детей, получавших монтелукаст, было отмечено сокращение курсов ИГКС по сравнению с плацебо (р=0,027); рис. 8. Метаанализ клинических исследований, изучающих влияние монтелукаста на БОС, развивающийся в результате РС-вирусного бронхиолита у маленьких детей, показал, что препарат может уменьшить частоту БОС без развития каких-либо значимых побочных эффектов [84]. У взрослых в небольшом пилотном исследовании была продемонстрирована эффективность добавления антагониста ЛТ-рецепторов (пранлукаста) к оральному преднизолону при вирусиндуцированном (РС-вирусы или вирусы гриппа были определены в назофарингеальном смыве большинства больных) обострении БА [85]. Добавление пранлукаста привело к уменьшению кумулятивной дозы преднизолона и времени, необходимого для купирования обострения. Теми же авторами было выполнено ретроспективное когортное исследование эффективности терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов для предотвращения индуцированных респираторными инфекциями верхних дыхательных путей обострений БА у взрослых пациентов [86]. В исследование включили 321 пациента (средний возраст 56,3±17,2 года), из которых 137 принимали АЛТП 1 раз в день в качестве постоянной противоастматической терапии и 184 пациента не принимали АЛТП. Период наблюдения составил 1 год. В результате исследования было выявлено, что АЛТП значимо снижали частоту острых респираторных инфекций (ОРИ) верхних дыхательных путей и обострений БА, не связанных с ОРИ, а на частоту ОРИ-индуцированных обострений БА АЛТП не оказали значимого влияния (рис. 9). При этом АЛТП привели к сокращению длительности, но не тяжести ОРИ, которые были отмечены у 79 пациентов. Примечательно, что у пациентов с любыми обострениями БА (n=53) независимо от наличия или отсутствия ОРИ АЛТП привели к сокращению длительности обострения и уменьшению числа легких обострений БА. В этом исследовании ОРИ-индуцированные обострения БА оценивались на основании клинических симптомов, вирусологическое и спирометрическое исследования не проводились, что могло повлиять на полученные результаты. Кроме того, не проводился анализ эффективности АЛТП в зависимости от фенотипа БА, в том числе астмы, характеризующейся вирусиндуцированными обострениями. Данное исследование показало, что применение АЛТП у взрослых пациентов с БА уменьшает частоту РВИ верхних дыхательных путей, а также обострений БА, не связанных с ОРИ, и любых легких обострений БА. Достоверного влияния АЛТП на частоту ОРИ-индуцированных обострений БА получено не было. Итак, РВИ часто вызывают обострения БА не только у детей, но и взрослых, и эти обострения могут быть редуцированы с помощью регулярной терапии ИГКС [87]. Повысить эффективность ИГКС и одновременно снизить их дозу возможно путем добавления ДДБА или АЛТП. Как уже обсуждалось выше, уровень цис-ЛТ повышается при вирусиндуцированном обострении БА [75, 88] и ГКС практически не влияют на их продукцию [89], что делает вполне обоснованным назначение АЛТП пациентам с частыми вирусиндуцированными обострениями БА. Кроме того, следует помнить, что высокая распространенность курения, ожирения и избыточной массы тела среди взрослых пациентов с БА не позволяет достичь оптимального уровня контроля заболевания в результате монотерапии ИГКС, приводя зачастую к формированию относительной ГКС- резистентности [90, 91]. Аспириновая БА является еще одним фенотипом астмы, при котором можно увидеть максимальную эффективность АЛТП [92]. Таким образом, монтелукаст может применяться в качестве монотерапии БА или в качестве дополнительной терапии к ИГКС. Преимуществом препарата являются безопасность при длительном лечении, низкий риск побочных эффектов, быстрое начало действия и достижение максимального эффекта. Пероральная форма монтелукаста и применение однократно в день, особенно важные для детей, повышают приверженность лечению и способствуют удовлетворенности пациентов от терапии. Заключение РВИ (особенно риновирусы, РС-вирусы и их сочетание) являются наиболее частой причиной развития БОС у маленьких детей и наиболее частыми триггерами обострений БА у детей, подростков и взрослых с уже установленным диагнозом заболевания. Цис-лейкотриены, в избытке образующиеся при РВИ, усиливают вирусиндуцированное воспаление в дыхательных путях, участвуя наравне с другими медиаторами в формировании вирусиндуцированных обострений БА. АЛТП монтелукаст имеет доказанную эффективность в отношении профилактики вирусиндуцированных обострений БА у детей и подростков, а также астмы физического усилия. Он может быть альтернативой для детей с астмой, чьи родители боятся применять ГКС. Применение монтелукаста приводит к улучшению контроля астмы и аллергического ринита, сокращает потребность в ГКС, число незапланированных визитов к врачу и пропуски рабочих и учебных дней. Взрослые больные БА, особенно курильщики, пациенты с аспириновой БА и выраженным постнагрузочным бронхоспазмом могут получить дополнительную пользу в результате применения монтелукаста в виде моно- или комбинированной с ИГКС терапии.

About the authors

N. M Nenasheva

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: rmapo@rmapo.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files