Использование ребамипида в качестве цитопротективного и противовоспалительного средства при энтеропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами

Полный текст

Актуальность Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко используются практически во всех разделах медицины. Имеются данные, что ежегодно в мире анальгетические и противовоспалительные препа- раты применяют более 300 млн людей с разными болевыми синдромами. Причем лишь 1/3 из них получают их по на- значению врача, остальные больные самостоятельно при- нимают препараты этой группы. По анальгетической актив- ности современные НПВП существенно превосходят «про- стые» анальгетики, а некоторые из них (кетопрофен, лор- ноксикам) при парентеральном введении сходны с цент- ральными анальгетиками (трамадол) и даже опиоидами. Не- удивительно, что в реальной практике НПВП используются очень широко, вследствие того, что и врачей, и пациентов привлекает быстрота анальгетического эффекта, несмотря на информированность о побочных эффектах НПВП [1-3]. Причем негативное влияние НПВП на слизистую оболочку (СО) может отмечаться во всех отделах желудочно-кишечно- го тракта (ЖКТ), от полости рта до прямой кишки [1, 4]. Воз- действие НПВП на верхние отделы ЖКТ хорошо известно, однако следует отметить, что в тонкой кишке происходит всасывание большей части НПВП при пероральном приеме, это создает предпосылки для локального повреждающего воздействия препаратов [5, 6]. Есть мнение, что количество побочных эффектов со стороны НПВП на дистальные отде- лы кишечника может даже превышать таковые в гастродуоде- нальной зоне [7, 8]. Ввиду трудной визуализации и малой ин- формированности о патологии тонкой кишки практикую- щие врачи ранее редко акцентировали свое внимание на влиянии НПВП на СО тонкой кишки [2, 3], хотя уже в 1992 г. M.Allison и соавт. [9] сообщили об увеличении количества не- стероидных язв тонкой кишки у пациентов, принимавших НПВП. При аутопсии 713 трупов с «нестероидным анамне- зом» изъязвления СО тонкой кишки были обнаружены в 8,4% случаев, в то время как у не получавших НПВП частота пора- жения СО тонкой кишки составляла 0,6%. Длительный (свы- ше 6 мес) прием НПВП повышал риск возникновения тонко- кишечных язв до 14%. В 0,4% случаев причиной смерти этих больных стала перфорация тонкокишечных нестероидных язв [9]. Подлинная революция в данной области произошла при внедрении в 1990-е годы метода капсульной эндоскопии (КЭ), и проводимые исследования последних лет показали, что повреждение СО тонкой кишки при ее визуализации вы- является более чем у 40% пациентов [2, 3]. Определение НПВП-энтеропатии В настоящее время под термином «НПВП- энтеропатия» («энтеропатия, индуцированная НПВП») понимается пато-логия тонкой кишки, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП (включая низкие дозы ацетилсали- циловой кислоты - АСК). Основные проявления НПВП-энтеропатии К основным проявлениям НПВП-энтеропатии относят: нарушения проницаемости кишечной стенки с экссудаци- ей белка и диапедезом эритроцитов (приводящие к железо- дефицитной анемии, гипопротеинемии и гипоальбумине- мии); диспепсию, не отвечающую на прием ингибиторов протонной помпы; синдромы мальдигестии и мальабсорб- ции; повреждение СО с развитием эрозий, язв и их ослож- нений - кровотечения, перфорации; наличие крови в кале при отсутствии поражения верхних и дистальных отделов ЖКТ. Иногда поражение тонкой кишки может дебютиро- вать данными осложнениями: перфорацией тонкой кишки, профузным кишечным кровотечением [2, 3, 5, 8, 10-12]. Количество теряемой крови при НПВП-индуцирован- ных тонкокишечных язвах составляет 1-10 мл/сут, как и при колоректальных опухолях. Всасывание витамина В12 и желчных кислот в тонкой кишке при НПВП-индуцирован- ной энтеропатии также может быть нарушено, что еще больше усугубляет степень анемии [13, 14]. Причем у боль- ных, принимающих НПВП длительное время, развиваются воспалительные изменения в тонкой кишке на фоне ане- мии и гипоальбуминемии, которые могут сохраняться в течение 16 мес после отмены препарата [15]. Повышенная проницаемость кишечного барьера способ- ствует проникновению пищевых макромолекул, желчных кислот, панкреатического сока, бактерий и токсических ве- ществ через собственную пластинку СО в лимфо- и гемоцир- куляцию. При нейтрализации токсических веществ активи- руется антимикробная способность нейтрофилов; в свою очередь, токсины и бактериальные клетки способны потен- цировать интраорганные воспалительные процессы с последующим прогрессированием фиброза. Подслизистые грануляции впоследствии трансформируются в рубцовые циркулярные сужения, деформирующие просвет пищевари- тельной трубки, формируя характерные диафрагмоподоб- ные стриктуры, весьма патогномоничные для нестероидной энтеропатии (diaphragm-like strictures). Эти «стриктуры-диа- фрагмы» являются многочисленными, тонкими (от 2 до 4 мм) концентрическими образованиями, которые вызы- вают сужение просвета кишечной трубки. Они, как правило, расположены в среднем отделе кишечной трубки и гистоло- гически характеризуются выступающими подслизистыми участками фиброза, обычно не связанными с сосудистыми сплетениями [8, 10, 12, 16, 17]. В Великобритании опублико- ваны результаты систематического обзора описания случаев данной патологии в период с 1980 по 2010 г. Описаны 55 слу- чаев, диагностированных на основании лапароскопии и КЭ и потребовавших хирургического лечения; 44 пациента дли- тельно принимали НПВП (средняя продолжительность приема составляла 7 лет) [18]. Прием НПВП занимает одно из ведущих мест среди при- чин развития острой и хронической диареи. Возникнове- ние НПВП-ассоциированной диареи может быть сопряже- но как с функциональными или органическими наруше- ниями в толстой кишке (так называемая НПВП-колонопа- тия), так и с рядом механизмов, связанных с воспалением и повышением проницаемости тонкой кишки [2, 3]. Патогенетические механизмы НПВП-энтеропатии Обсуждается ряд патогенетических механизмов негатив- ного воздействия НПВП на кишечный эпителий: местное контактное воздействие препарата на СО после его перо- рального приема; системные побочные эффекты после аб- сорбции препарата из просвета кишки (ингибирование ци- клооксигеназы-1 - ЦОГ-1); повторное местное проявление токсических свойств препарата на энтероциты после про- хождения его метаболитов через энтерогепатический путь рециркуляции; снижение синтеза простагландинов путем ингибирования простагландин-Н-синтетазы - считается, что ингибирование синтеза цитопротективных проста- гландинов является основной причиной возникновения изъязвлений и геморрагий в слизистой пищеварительной трубке; блокада ферментных систем митохондрий; наруше- ние микроциркуляции вследствие блокады NO-синтазы и др., это приводит к нарушению межклеточных контактов с последующей тpанслокацией бактериальной флоры и ком- понентов бактерий в кишечную стенку. В качестве одного из механизмов считают нарушение микробиоты кишечника, в частности снижение содержа- ния бифидобактерий, особенно в условиях приема инги- биторов протонной помпы. Необходимо отметить, что эксперименты на модели на животных показали, что НПВП без энтерогепатической циркуляции не приводят к существенному поражению кишечника [2, 3, 10, 12, 19-21]. Нарушение продукции эндотелина-1 с повышением со- судистой проницаемости, вазоконстрикции, эндотелиаль- ной дисфункцией на фоне повышения количественной плотности соответствующих эпителиоцитов тонкой киш- ки также рассматривается в качестве механизма развития НПВП-ассоциированной энтеропатии. Под влиянием ок- сида азота, продуцируемого индуцибельной NO-синтазой, при приеме НПВП происходят изменение сосудистого то- нуса, усиление сосудистой проницаемости, формируются отек, развитие воспалительной реакции и повреждение СО тонкой кишки [22]. В соответствии с изложенным представляет большой интерес предложенная I.Bjarnason и соавт. гипотеза «трех ударов» [7]. На I этапе, согласно этой гипотезе, сначала НПВП растворяют липиды в фосфолипидах поверхност- ной СО, что приводит, в числе прочего, к повреждению митохондрий эпителиальных клеток. На II этапе повреж- дение митохондрий приводит к истощению внутрикле- точных запасов энергии, выходу из клетки ионов кальция, повышению продукции свободных радикалов, разрыву межклеточных соединений и усилению кишечной прони- цаемости. На III этапе вследствие ослабления защитного слизистого барьера желчные кислоты, протеолитические энзимы и кишечные бактерии или токсины могут свобод- но проникать в эпителиальные клетки, приводя к непо- средственному повреждению СО, что усиливает описан- ные нами патогенетические механизмы [23, 24]. Необходимо отметить, что частота и выраженность ле- карственной энтеропатии в существенной мере зависят от конкретного препарата, длительности его применения, индивидуальных особенностей пациентов, однако фак- том, имеющим серьезное значение для клиницистов, яв- ляется то, что, как будет показано ниже, энтеропатия мо- жет развиться через 1, 2, 4 нед после начала приема любого НПВП, даже у здоровых лиц. Факторы риска НПВП-энтеропатии Факторами риска развития НПВП-энтеропатий являют- ся: пожилой возраст, сопутствующий прием глюкокорти- костероидов, антикоагулянтов, цитотоксических иммуно- депрессантов, хронические заболевания кишечника (це- лиакия, болезнь Уиппла, язвенный колит, болезнь Крона, дивертикулез). Согласно данным рандомизированных клинических исследований, применение селективных НПВП (нимесулида, мелоксикама, целекоксиба) у таких больных достоверно снижает риск развития или рецидива патологии тонкой кишки, однако не устраняет полностью риск развития энтеропатии [2, 3, 25]. Диагностика НПВП-энтеропатии представляет определенные трудности. До широкого внедрения в кли- ническую практику КЭ и новых видов энтероскопии в большинстве исследований изучались суррогатные марке- ры тонкокишечного повреждения, в частности экскреция с мочой 51Cr-этилендиаминтетрауксусной кислоты, отра- жающей степень кишечной проницаемости, а также уро- вень фекального кальпротектина - маркера интестиналь- ного воспаления, отражающего миграцию нейтрофилов в слизистую кишки и остающегося стабильным при бакте- риальной деградации [23, 26]. Обзор данных о частоте и характере проявлений НПВП-энтеропатий В представительном исследовании, включившем 8076 па- циентов с ревматоидным артритом старше 50 лет и/или 40 лет или старше, получавших кортикостероиды, которым назначался постоянный прием НПВП 1 год или более (на- проксен 500 мг 2 раза в день или рофекоксиб 50 мг ежеднев- но), учитывались серьезные случаи поражения нижних отде- лов пищеварительного тракта (кровотечение с падением уровня гемоглобина на 2 г/дл, госпитализации, перфорация, кишечная непроходимость, наличия язв, дивертикулит). Ча- стота данных случаев составляла на 100 пациенто-лет 0,41 - для рофекоксиба и 0,89 - для напроксена (относитель- ный риск 0,46; 95% доверительный интервал 0,22-0,93); р=0,032. Серьезные поражения нижних отделов пищевари- тельного тракта составляли 39,4% от всех серьезных га- строэнтерологических событий среди больных, принимав- ших напроксен, и 42,7% среди получавших рофекоксиб [27]. Коллективом авторов из Японии опубликованы данные ретроспективного исследования 22 пациентов, принимав- ших низкие дозы АСК более 3 мес с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Показаниями для КЭ у 21 было кишечное кровотечение и у 1 - болевой абдоминальный синдром. У 21 больного были обнаружены поражения СО тонкого кишечника. Неболь- шие эрозии СО были в 14 (63,6%) случаях, во всех случаях выявлялись множественные петехии, очаги оголенной СО без ворсинок. У 2 пациентов были круговые язвенные де- фекты с формированием стриктуры. У большинства пора- жения СО были мультифокальные и равномерно распре- делены на всем протяжении тонкого кишечника [28]. Дан- ным коллективом автором было проведено перекрестное исследование выявления частоты энтеропатии у здоровых добровольцев, принимавших низкие дозы АСК. На фоне 2 нед приема АСК частота случаев умеренного воспаления СО тонкого кишечника составляла 80% против 20% в конт- рольной группе (р=0,023) [29]. В проспективном исследовании, проведенном в Велико- британии, под наблюдением находились 40 здоровых во- лонтеров, получавших диклофенак медленного высвобож- дения по 750 мг 2 раза в день в течение всего 14 дней. По- вторная КЭ обнаружила проявления энтеропатии у 27 (68%) из них. Наиболее часто обнаруживали эрозии/язвы СО - у 16 (40%), причем у 2 (5%) они кровоточили. Кроме того, наблюдались 120 пациентов, получавших неселек- тивные НПВП, и 40 больных, которым назначались ЦОГ-2- селективные НПВП по поводу остеоартрита, ревматоидно- го артрита и болей в нижней части спины. Среди пациен- тов, принимавших неселективные НПВП, частота пораже- ния СО была 29%; в 3% случаев в просвете кишки определя- лась кровь, у 2% больных выявлялись стриктуры. Среди па- циентов, принимавших ЦОГ-2-селективные НПВП, пора- жения СО обнаруживались в 50% случаев [20]. В рандомизированном проспективном исследовании с использованием КЭ выявлено, что частота поражений СО тонкой кишки при 2-недельном назначении целекоксиба (200 мг 2 раза в день) составляла 6 из 14 (42,9%); при приеме мелоксикама (10 мг 1 раз в день) - 4 из 15 (26,7%), при- чем язвенное поражение было у 1 и 3 пациентов, соответ- ственно, количество эрозий СО существенно не отлича- лось в обеих группах [30]. При проведении КЭ у 37 больных с анемией, принимав- ших НПВП более 1 мес, частота НПВП-индуцированной энтеропатии составила 68% (25 из 37), причем легкие из- менения (участки гиперемии или единичные эрозии) бы- ли у 18 (49%), умеренные изменения (10-20 эрозий) - у 4 (11%) и тяжелая энтеропатия (более 20 эрозий или язвы) зарегистрирована у 3 (8%) пациентов [12]. В ретроспективном анализе случаев кишечного крово- течения у 78 больных, принимавших низкие дозы АСК, и у 40 пациентов, получавших неаспириновые НПВП, при проведении КЭ во всех случаях были обнаружены пораже- ния СО тонкой кишки. Среднее количество очагов гипере- мии было 2,49±3,15 и 1,65±3,04 (p=0,003); среднее число эрозий/язв - 1,56±3,75 и 6,08±10,4 (p=0,002); средний ин- декс по шкале КЭ - 154±294 и 520±758 (p=0,001) соответ- ственно. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что степень выраженных изменений СО при при- менении неаспириновых НПВП существенно выше, чем при приеме низких доз АСК [31]. Обзор данных рандомизированных клинических исследований применения ребамипида с целью профилактики и лечения НПВП-энтеропатий С учетом многофакторности развития энтеропатий, ин- дуцированных приемом НПВП, высокий риск их ослож- ненного течения, развития НПВП-энтеропатии даже на фоне кратковременного приема НПВП, безусловно, важ- ным элементом профилактики и лечения данной патоло- гии является применение средств, оказывающих цитопро- тективное действие на СО тонкого кишечника. Среди дан- ных средств большой интерес врачей разных стран при- влекает цитопротективный препарат ребамипид - препа- рат, индуцирующий внутриклеточную продукцию проста- гландинов, улучшающий кровоток СО, блокирующий по- вышенную кишечную проницаемость, кроме того, он яв- ляется «мусорщиком» свободных радикалов, блокирует воспалительные реакции клетки и уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов нейтрофила- ми, нормализует тонкокишечную микробиоту, индуцируя антимикробные пептиды [21, 32-36]. Эффективность и безопасность использования ребами- пида для профилактики и лечения НПВП-индуцированных энтеропатий изучены в проспективных двойных слепых контролированных исследованиях с применением КЭ у здоровых волонтеров. В одно из исследований были включены 38 лиц контрольной группы, получавшие 75 мг диклофенака и 20 мг омепразола, и 34 лица, дополнительно принимавшие 300 мг ребамипида в сутки в течение 14 дней. По данным КЭ степень повреждения СО тонкой кишки уве- личилась от базального уровня 0,1±0,3 до 16±71 и 4,2±7,8 в контрольной группе и группе ребамипида соответственно. Средний показатель поражения СО составлял 25 и 8,9 соот- ветственно; р=0,038 [40]. В другом исследовании 10 здоро- вым волонтерам в течение недели давался диклофенак + ре- бамипид или плацебо с перекрестом через 4 нед «отмывки». Частота энтеропатии была существенно выше в плацебо- группе (8 из 10), чем в группе ребамипида (2 из 10); р=0,023. Причем в плацебо-группе в 2 случаях выявлена язва и в 1 - кровотечение, которые отсутствовали в группе ребамипида [37]. В работе со сходным дизайном изучались протективные эффекты ребамипида у 11 здоровых волонтеров, прини- мавших низкие дозы АСК в течение 4 нед. В плацебо-груп- пе у 1 лица были поражения СО тощей кишки (определяе- мые как множественные эрозии и/или язвы) к концу 1 нед и у 1 - к концу 4 нед; в подвздошной кишке данные измене- ния выявлялись у 6 - к концу 1 нед (р=0,0061) и у 7 - к кон- цу 4 нед (р=0,0019). В группе ребамипида в тощей кишке поражений СО не обнаруживалось, в подвздошной кишке данные изменения отмечались у 1 лица к концу 1 нед и у 2 - к концу 4 нед. Количество участков гиперемии также бы- ло достоверно ниже в группе, получавшей ребамипид [33]. Близкие результаты были получены в рандомизирован- ном двойном слепом перекрестном плацебо-контроли- руемом исследовании, в котором наблюдались 10 здоро- вых лиц. В плацебо-группе исследуемые получали низкие дозы АСК и плацебо, в основной группе АСК и ребамипид 300 мг/сут в течение 14 сут с «перекрестом» после 14-днев- ного периода «отмывки». В плацебо-группе изменения СО в виде эрозий, петехий и участков гиперемии выявлялись у 2 лиц, в основной группе изменений СО не было. По дан- ным контрастной сонографии степень кровотока в СО бы- ла существенно выше в основной группе [38]. Профилактический и терапевтический эффект препа- рата ребамипид в отношении НПВП-энтеропатии под- тверждается с позиций доказательной медицины и в ран- домизированных клинических исследованиях эффекта его использования у пациентов, принимающих НПВП. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контро- лируемом многоцентровом исследовании наблюдался 61 больной, который принимал низкие дозы АСК и/или НПВП>3 мес. Ребамипид назначался в дозе 100 мг 3 раза в день. Через 4 нед по данным КЭ среднее количество эрозий СО тонкой кишки в основной и плацебо-группах снизилось на 2,5±3,4 и 2,1±3,9 соответственно (р<0,0001). Изменения количества небольших язв СО тонкой кишки были -0,5±1,6 и 0,1±0,7 (р=0,024). Изменения в уровне количества общего белка в сыворотке крови были 0,06±0,36 и -0,27±0,34 соот- ветственно (р=0,0005). Полученные данные продемонстри- ровали не только хороший терапевтический эффект реба- мипида в отношении пораженной СО тонкой кишки, но и нормализацию статуса питания, очевидно, за счет сниже- ния экссудации белка, уменьшения выраженности синдро- мов мальдигестии и мальабсорбции [39]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась возмож- ность использования ребамипида для лечения энтеропатии, ассоциированной с приемом низких доз АСК. Наблюдались 43 мужчины, принимавшие 100 мг АСК, покрытого энтеро- солюбильной оболочкой более 3 мес с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и церебро- васулярных заболеваний, у которых при КЭ было обнаруже- но более 3 дефектов СО тонкой кишки; 25 человек получали высокую дозу ребамипида (300 мг 3 раза в сутки), 13 - пла- цебо в течение 8 нед. К концу терапии прием ребамипида способствовал значительной редукции количества повреж- дений СО - с 4,0 (3,0-8,0) до 2,0 (3,0-8,0; p=0,046), в то время как в плацебо-группе столь существенной редукции не про-изошло - с 6,0 (4,0-18,5) до 3,0 (2,0-15,0); p=0,08. Причем у 8 (32%) из 25 пациентов из группы ребамипида отмечено полное заживление дефектов СО, в то время как в плацебо- группе данный эффект зафиксирован только у 1 (7,7%). Авторы отметили не только высокий терапевтиче- ский эффект, но и хорошую переносимость препарата, даже в дозе, превышающей обычную в 3 раза [36]. Высокая эффективность ребамипида для профилактики и лечения НПВП-энтеропатии нашла свое отражение в ме- таанализе и систематическом обзоре, опубликованном в 2013 г. Обзор включал рандомизированные клинические исследования, посвященные протективному эффекту ре- бамипида при кратковременном назначении НПВП. Ана- лиз 4 исследований [33, 37, 38, 40] продемонстрировал вы- раженное протективное действие препарата по отноше- нию к плацебо (относительный риск 2,70; 95% доверитель- ный интервал 1,02-7,16); р=0,045. Анализ 12 исследований эффекта назначения ребамипида по поводу разной пато- логии ЖКТ не выявил никаких серьезных побочных эф- фектов, причем в 6 из них они отсутствовали вовсе. В дру- гих 6 - отмечались несерьезные эффекты, включающие диспептический синдром, астению, диарею, головную боль, рассеянность, незначительные боли в животе, изме- нения крови. В среднем они отмечались в 36,1% случаев (0-70%). Частота побочных эффектов была близка к тако- вой при использовании омепразола (р=0,70) и фамотиди- на (р=0,910), но была значительно ниже, чем при назначе- нии мизопростола (р=0,0083) [41]. Кроме того, в метаана- лизе был отмечен существенный протективный эффект препарата в отношении НПВП-гастропатии, однако эти данные не являются предметом рассмотрения в данной статье. Авторами был сделан вывод, что в целом данный систематический обзор и метаанализ продемонстрирова- ли значительную эффективность и безопасность ребами- пида в профилактике и лечении НПВП-индуцированных поражений ЖКТ. Заключение В соответствии с данными клинических и эксперимен- тальных исследований можно сделать вывод, что ребами- пид является эффективным и безопасным средством про- филактики и лечения НПВП-энтеропатии, которое можно использовать в виде монотерапии. Причем необходимо отметить целесообразность его применения как при крат- ковременном, так, безусловно, и длительном приеме НПВП, поскольку поражение СО тонкого кишечника мо- жет развиться через 1, 2, 4 нед после начала приема НПВП. Соответственно, назначение препарата является обосно- ванным и для условно здоровых лиц при необходимости короткого курса НПВП, и для больных, которым необхо- дим длительный или пожизненный прием, особенно при наличии у пациентов факторов риска развития НПВП-эн- теропатии не только в качестве лечебного средства при уже развившейся энтеропатии, но, как было показано, пре- парат существенно уменьшает риск развития энтеропатии при его профилактическом приеме одновременно с нача- лом назначения НПВП. В заключение необходимо отметить, что наибольшая эффективность препарата достигается при его приеме по 100 мг 3 раза в сутки, запивая небольшим количеством во- ды. Курс лечения составляет 2-4 нед, однако, как показы- вают результаты исследований, наибольшая эффектив- ность достигается при продлении курса до 8 нед, причем доказана безопасность использования препарата в трой- ной дозе [36], но целесообразность такого назначения должна решаться врачом индивидуально. В настоящее вре- мя ребамипид появился на российском фармацевтиче- ском рынке под торговым наименованием Ребагит, таблет- ки 100 мг №30.

Об авторах

И. В Маев

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова, засл. деят. науки РФ 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

А. Н Казюлин

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
акад. РАЕН, д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Список литературы

Дополнительные файлы