Clinical efficacy and safety of treatment regimens for irritable bowel syndrome (a comparative study)

Full Text

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - наиболее распространенная и изученная патология среди функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), затрагивающая до 25% популяции [1]. Доля пациентов с СРК, обращающихся за амбулаторной меди- цинской помощью, составляет 12% и на сегодняшний день является самой большой подгруппой больных в га- строэнтерологических клиниках [2]. Одна из причин пристального внимания к проблеме СРК - несоответ- ствие тяжести состояния пациента и благоприятного прогноза течения заболевания предъявляемым жалобам и субъективной тяжести симптоматики, существенно снижающим качество жизни пациентов и их трудоспо- собность [3]. Согласно недавно опубликованным Римским критериям IV пересмотра, СРК определяется как функциональное расстройство, при котором периодические боли в животе наблюдаются в среднем по крайней мере 1 день в неделю за последние 3 мес и связаны с 2 или более критериями: дефекацией; изменением частоты стула; изменением формы стула на протяжении последних 3 мес при общей продолжительности жалоб не менее 6 мес. Римские критерии IV не противоречат Римским крите- риям III, но исключают термин «дискомфорт» и еще более уточняют временные рамки наличия симптомов [4]. Клинические проявления СРК характеризуются наличи- ем болевого синдрома, что отличает СРК от других функ- циональных расстройств, и нарушением стула разного ха- рактера - запор, диарея и их сочетание. В зависимости от типа стула выделяют 4 вида (типа) СРК - с преобладанием запоров (СРК-З), с преобладанием диареи (СРК-Д), смешанный (СРК-С) и неспецифический (СРК-Н). Однако в практике часто наблюдается гетерогенность симптомов и «перемещение» одного и того же пациента из одного вида СРК в другой [4]. СРК - всегда диагноз исключения, что означает не толь- ко четкое соблюдение Римских критериев IV, но и необхо- димость тщательного обследования пациента для исклю- чения органической патологии кишечника. В помощь это- му существуют так называемые «симптомы тревоги»: дебют симптомов в пожилом возрасте, снижение уровня гемо- глобина и железа в крови, лейкоцитоз, повышение СОЭ, ге- матохезия, ночная симптоматика, потеря массы тела, се- мейный анамнез органического заболевания кишечника. СРК - полиэтиологичное заболевание. Несмотря на ши- рокую распространенность СРК, его этиопатогенез до конца не расшифрован [5, 6]. В связи с этим отсутствует и единая схема терапии заболевания, обеспечивающая эф- фективный контроль над ним. К факторам, вызывающим или провоцирующим разви- тие симптомов, относят феномен висцеральной гиперчув- ствительности, перенесенную острую кишечную инфек- цию или не связанное с ней нарушение микрофлоры ки- шечника, наследственную предрасположенность, средо- вые факторы и стрессовые воздействия [5, 6]. Также к фак- торам риска СРК относят молодой возраст и женский пол [3]. Данные компоненты этиопатогенеза СРК отдельно или в совокупности ведут к нарушению по оси «мозг-кишеч- ник» - регуляции между центральной нервной системой (ЦНС) и энтеральной нервной системой (ЭНС) [7]. Ключе- вая задача последней - регуляция основных функций ки- шечника, в частности ритмической моторной активности тонкой и толстой кишки. В настоящее время большое значение в патогенезе уделяется процессам воспаления в кишечнике, дисбалансу иммунных процессов в кишечнике [8, 9]. В частности, установлена роль мастоцитов, энте- роэндокринных клеток в кишечнике и дисбаланса ряда цитокинов, включая фактор некроза опухоли  (ФНО-), гистамин, серотонин, интерлейкины (ИЛ-1, 6, 10), что проявляется персистирующим субклиническим воспале- нием [10]. Медиаторы воспаления, вырабатываемые тучны- ми клетками (гистамин, протеазы и серотонин) и Т-клет-ками (цитокины), влияют на ЭНС и ЦНС, активность глад- комышечных клеток кишечника, что, в свою очередь, при- водит к усугублению изменений кишечного транзита и бо- ли в животе. Также известно, что серотониновые 5-НТ-ре- цепторы в кишечнике играют важную роль в регуляции моторики и болевой чувствительности. И показанное при СРК увеличение количества серотонинсодержащих энте- рохромаффинных клеток - еще один важный фактор формирования клинических симптомов [6]. Терапия пациентов с СРК является трудной задачей, не- смотря на обилие лекарственных препаратов. В настоящее время используются спазмолитики, слабительные сред- ства, препараты для купирования диареи, ветрогонные, комбинированные препараты, про- и пребиотики, анти- биотики, антидепрессанты и нейролептики [11, 12]. Эф- фективность препаратов указанных групп показана во множестве клинических исследований с разным уровнем доказательности. Тем не менее до настоящего времени не существует универсальной схемы терапии СРК, которая одинаково хорошо подходила бы ко всем его типам. Гете- рогенность клинических проявлений, «перемещение» па- циентов из одного типа в другой обусловливают необхо- димость приема нескольких препаратов, что существенно снижает приверженность пациентов лечению, эффектив- ность терапии и, следовательно, качество жизни [13, 14]. В связи с этим представляются важным поиск и примене- ние препаратов для лечения СРК, не только обладающих симптоматическим действием, но и влияющих на его па- тогенетические механизмы, что позволило бы обеспечить высокую терапевтическую эффективность вне зависимо- сти от типа СРК. Недавно в арсенале врача появился новый отечествен- ный комбинированный лекарственный препарат для лече- ния СРК - Колофорт, созданный на основе антител к моз- госпецифическому белку S-100, ФНО- и гистамину, про- шедших технологическую обработку в процессе про- изводства. В результате в состав Колофорта входят релиз-активные антитела, которые оказывают воздействие на молекулы-мишени - не блокируют, а модифицируют ак- тивность белка S-100, рецепторов к гистамину и ФНО-. Сочетание трех активных компонентов позволяет осу- ществлять комплексное воздействие на центральные и пе-риферические звенья патогенеза функциональных нару- шений кишечника и, в частности, СРК [15]. Полученные в ходе экспериментальных и клинических исследований данные о влиянии Колофорта на функцио- нальное состояние ЖКТ показали, что благодаря нормали- зующему действию на его моторику, противовоспалитель- ному и успокаивающему эффектам препарат обладает до- стоверной терапевтической эффективностью при СРК. Колофорт уменьшает боль и висцеральную гиперчувстви- тельность, нормализует паттерн стула, улучшает качество жизни пациентов, положительно влияет на эмоциональ- ные нарушения [16, 17]. Наиболее часто при СРК для купирования болевого син- дрома используются спазмолитики. Их применение тера- певтически оправдано как в отношении боли в животе, по- скольку одна из ее причин - аномальное сокращение глад- ких мышц в ЖКТ, так и спазма как причины нарушенного кишечного транзита. Широко применяемый спазмолитик при СРК - синтетический холиноблокатор тримебутин (торговое название Тримедат), относящийся к эфирам с третичной аминогруппой и фармакодинамически оказы- вающий агонистическое действие на энкефалиновую си- стему кишечника - периферические опиатные рецепто- ры. Согласно данным официальной инструкции по приме- нению, тримебутин регулирует моторику ЖКТ без влияния на ЦНС, восстанавливая нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника [18]. Нормализуя вис- церальную чувствительность, он обеспечивает анальгети-ческий эффект при абдоминальном болевом синдроме. Клинические исследования и лечебная практика демон- стрируют успешное применение тримебутина в лечении пациентов с СРК [19]. С учетом изложенного представляется интересным кли- ническое изучение сравнительной эффективности и безопасности терапии СРК препаратами Колофорт и Три- медат в рутинной практике. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата Колофорт в терапии СРК в сравнении с Тримедатом. Неинтервенционное сравнительное клиническое иссле- дование в параллельных группах проводилось с октября 2014 г. по июнь 2016 г. на базе клиники кафедры пропедев- тики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». В исследование включались амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с установленным ди- агнозом СРК всех подтипов, который соответствовал Рим- ским критериям III (2006 г.), согласно которым СРК - функ- циональное расстройство, при котором боль или диском- форт в животе уменьшается после дефекации, связаны с из- менением частоты и консистенции стула, возникают не ме- нее 3 дней в месяц на протяжении последних 3 мес при об- щей продолжительности жалоб не менее 6 мес [20]. Поскольку исследование носило неинтервенционный характер, до включения в исследование лечащим врачом была назначена терапия препаратом Колофорт или Три- медат. В зависимости от этого пациенты были распределе- ны в одну из двух групп - 1-я группа (основная, группа Ко- лофорта) и 2-я группа (сравнения, группа Тримедата). Ко- лофорт был назначен врачом по схеме: первые 2 нед прие- ма 2 таблетки 3 раза в сутки, начиная с 15-го дня - по 2 таб- летки 2 раза в сутки. Тримедат был назначен по 1 таблетке (200 мг) 3 раза в день. Длительность лечения - 12 нед. Помимо объективного обследования в данном исследо- вании для оценки клинической динамики симптомов СРК использовались визуальная аналоговая шкала (ВАШ) при СРК, Бристольская шкала формы стула, расчет суммарного индекса висцеральной чувствительности по шкале VSI (Visceral Sensitivity Index) и опросник для оценки качества жизни при СРК (IBS-QoL). После подписания пациентом информированного со- гласия на визите 1 подтверждалась возможность его уча- стия в исследовании в соответствии с критериями включе- ния/невключения (табл. 1). В течение последующего пе- риода лечения (12 нед) пациенты совершали еще 4 визита в медицинский центр, в ходе которых проводились объ- ективное обследование, тестирование по указанным опросникам и шкалам, регистрировались сопутствующая терапия (если такая применялась), а также возможные не- желательные явления. Для оценки эффективности лечения использовались следующие критерии: Первичные: Доли пациентов, у которых отмечается снижение вы- раженности боли/дискомфорта по ВАШ на 30% и бо- лее от исходного значения на визитах 3 и 5. Доли пациентов, у которых отмечается снижение вы- раженности боли/дискомфорта по ВАШ на 90% и бо- лее от исходного значения на визитах 3 и 5. Вторичные: Доля пациентов в подгруппе СРК-Д с изменением типа стула по Бристольской шкале формы стула до 5 и ме- нее (в среднем за 1 нед). Динамика изменения типа стула по Бристольской шкале. Доля пациентов в подгруппе СРК-З, у которых число актов дефекации увеличилось в среднем на 1 раз в не- делю по сравнению с исходным уровнем. Таблица 1. Критерии включения/невключения Критерии включения Критерии невключения Амбулаторные пациенты обоего пола с верифицированным диагнозом СРК со- гласно Римским критериям III (2006 г.) Возраст от 18 до 60 лет включительно В подгруппе: СРК-Д - кашицеобразный или жидкий стул составляет более 25%, а твердый стул - менее 25% всех опорожнений ки- шечника СРК-З - твердый (тип 1) или комкова- тый (тип 2) стул составляет более 25%, а жидкий стул - менее 25% всех опо- рожнений кишечника СРК-С - твердый и комковатый стул и жидкий стул составляют более 25% всех опорожнений кишечника СРК-Н - недостаточно данных, чтобы отнести клиническую картину заболева- ния к одному из трех основных вариан- тов СРК Пациенты, отметившие интенсивность боли/дискомфорта в животе не менее 50 мм (50%, 5 баллов) по ВАШ до начала лечения Назначенные лечащим врачом для тера- пии СРК Колофорт или Тримебутин до включения пациента в исследование Подписанная форма информированного согласия Дебют симптомов СРК после 50 лет Острый коронарный синдром в течение 3 мес до включения в исследование Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес до включения в исследование Онкологические заболевания в настоящий момент или в течение 10 лет до скрининга Любые лапароскопические и лапаротомические хирургические вмешательства в анамнезе Прочие заболевания ЖКТ, включая целиакию, кроме СРК Изменение курительной привычки в течение 1 мес до начала исследования либо планируемое изменение ее в течение исследования Беременность, кормление грудью, невозможность использования адекватной контрацепции во время исследования и в течение 1 мес после последнего приема исследуемого препарата Наличие аллергии/непереносимости любого из компонентов лекарственных препаратов, ис- пользуемых в лечении, включая непереносимость лактозы Употребление наркотиков, алкоголизм, психические заболевания пациента Участие в других клинических исследованиях в течение 1 мес перед включением в данное ис- следование Наличие активного туберкулеза, вирусного гепатита B или C или ВИЧ в анамнезе Заболевания и состояния, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию пациента в исследовании Пациенты, которым назначена следующая сопутствующая терапия: средства, воздействующие на ЖКТ (слабительные препараты, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов, ветрогонные средства) антибиотики нестероидные противовоспалительные препараты (разрешается применение анальгетиков для купирования болей, не связанных с СРК, но не чаще 2 приемов в неделю) психотропные препараты пробиотики прочие препараты, в инструкции по медицинскому применению которых указано влияние на функциональное состояние кишечника Динамика количества актов дефекации у пациентов с СРК-З. Динамика результатов оценки по ВАШ. Динамика значений суммарного балла индекса висце- ральной чувствительности по опроснику VSI. Динамика значений суммарного балла опросника ка- чества жизни IBS-QоL. В процессе исследования выполнялись 5 визитов паци- ента к врачу: визит 1 (день 0), визит 2 (день 14±3), визит 3 (день 28±3), визит 4 (день 56±3), визит 5 (день 84±3). На каждом визите проводились объективное обследование пациента, включающее измерение массы тела, артериаль- ного давления, частоты сердечных сокращений, темпера- туры тела, и оценка безопасности, заполнение опросников ВАШ, VSI, IBS-QoL и определение типа стула по Бристоль- ской шкале. Кроме этого, на визите 1 пациенты подписы- вали форму информированного согласия, а также прово- дилась проверка соответствия критериям включения/ невключения. Определение критериев безопасности было связано с наличием, характером и продолжительностью нежела- тельных явлений, их связью с приемом препарата, выра- женностью и другими характеристиками, в связи с чем проводилось заполнение соответствующей формы для оповещения отдела клинической безопасности компании- производителя. Для обработки полученных данных использовались стан- дартные методы описательной статистики, включая диспер- сионный анализ, метод Generalized estimating equations (GEE), расчет t-критерия Стъюдента, точного критерия Фи- шера, критерий 2, критерий Кохрана-Мантеля-Хенсзеля (модификация критерия 2 для множественных сравнений), критерий Фаррингтона-Мэннинга. Результаты исследования В исследование были включены 149 пациентов обоего пола (53 мужчины - 35,6% и 96 женщин - 64,4%) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст составил 33,3±0,8 года) с СРК, диагноз которого соответствовал Римским крите- риям III (2006 г.). Все рекрутированные пациенты полностью соответ- ствовали критериям включения/невключения в исследо- вание и завершили участие в нем через 12 нед наблюдения. В окончательный анализ эффективности и безопасности Рис. 1. Распределение пациентов в группах сравнения по ти- пам СРК в зависимости от преобладающих нарушений стула. включены данные всех 149 пациентов, принимавших уча- стие в исследовании. В соответствии с назначенной лечащим врачом терапи- ей пациенты были распределены в 2 группы: 74 пациента составили группу Колофорта, 75 - группу Тримедата. Воз- растно-половая структура пациентов с СРК в целом и по группам представлена в табл. 2. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов, включенных в исследование, составило примерно 1:2, что согласуется с данными мировой литературы о примерно двукратном преобладании женщин среди лиц, страдаю- щих СРК [3]. Средний возраст по группам был одинаков и составил 33,2±1,1 года. Согласно классификации СРК по типам в зависимости от преобладающих нарушений стула, пациенты распреде- лились следующим образом: в группе, принимавшей Ко- лофорт, пациенты с СРК-Д составили 39 (53%) человек, СРК-З - 23 (31%), СРК-С и СРК-Н - по 6 (8%) в каждой подгруппе. Аналогичное распределение по субтипам СРК на- блюдалось и в группе Тримедата: пациенты с СРК-Д соста- вили 33 (44%) человека, СРК-З - 29 (39%), СРК-С - 5 (6%), Таблица 2. Возрастно-половая структура пациентов с СРК в целом и по группам Параметры Всего (n=149) Тримедат (n=75) Колофорт (n=74) абс. % абс. % абс. % Мужчины 53 35,6 25 33,3 28 37,8 Женщины 96 64,4 50 66,7 46 62,2 Средний возраст, лет 33,3±0,8 33,2±1,1 33,2+1,1 Данные представлены в виде среднего арифметического ± ошибка среднего (стандартное отклонение) Рис. 2. Влияние проводимой терапии на первичный крите- рий эффективности - снижение боли на 30% и более. *Здесь и далее на рис. 3: различия между группами достоверны, p<0,04. Рис. 3. Доля пациентов с клинически значимым уменьшени- ем боли к окончанию терапии (визит 5). СРК-Н - 8 (11%); рис. 1. В целом в сравниваемых группах отмечено доминирование пациентов с СРК-Д и СРК-З. По- лученные результаты несколько противоречат эпидемио- логическим данным о частоте встречаемости типов СРК с примерно равным распределением по подгруппам СРК-З, СРК-Д, СРК-С, что в данном исследовании, вероятно, свя- зано с переходом одной формы СРК в другую у одного и того же пациента. Таким образом, по возрастному, половому составу и ис- ходным клиническим характеристикам исследуемые груп- пы были сопоставимы. Влияние сравниваемой терапии на болевой синдром В качестве первичных критериев в данном исследова- нии оценивалось влияние терапии на болевой синдром, поскольку боль при СРК - один из ключевых симптомов, традиционно рассматриваемый в качестве терапевтиче- Рис. 4. Влияние проводимой терапии на снижение боли на 90% и более. ской мишени в клинических исследованиях [20]. Также динамика болевого синдрома по ВАШ оценивалась в це- лом в качестве вторичного критерия. В соответствии с выбранными первичными критериями эффективности оценивалась доля пациентов со снижени- ем выраженности боли/дискомфорта по ВАШ на 30% и бо- лее от исходного значения на визитах 3 и 5. Выбор данно- го значения был сделан в соответствии с существующими подходами к проведению клинических исследований при СРК - снижение боли в животе на 30% по сравнению с ис- ходным уровнем считается клинически значимым [20]. Через 4 нед терапии, к визиту 3, доля пациентов со сни- жением боли по ВАШ на 30% и более была сопоставима в обеих группах: 62% пациентов в группе Колофорта и 60% - в группе Тримедата [критерий 2: 2=0,07; p=0,7867; крите- рий Фаррингтона-Мэннинга (nonferiority test): z=1,53; p=0,0633]; рис. 2. Однако к визиту 5, окончанию курса наблюдения и тера- пии сравниваемыми препаратами, продемонстрировано статистически значимое превосходство терапии Коло- фортом по сравнению с Тримедатом: уменьшение выра- женности боли на 30% и более отмечено у 95% пациентов основной группы против 84% пациентов в группе сравне-ния [критерий 2: 2=4,4; p=0,0368; критерий Фаррингто-на-Мэннинга (nonferiority test): z=3,7; p=0,0001]; рис. 2, 3. При оценке доли пациентов, у которых отмечено сниже-ние выраженности боли/дискомфорта по ВАШ на 90% и более от исходного значения на визитах 3 и 5, получены сопоставимые данные в сравниваемых группах с тенден- цией к лучшим показателям в группе Колофорта, что мо- жет говорить о необходимости более длительной терапии СРК (рис. 4). В целом под действием обоих препаратов в течение всего периода наблюдения отмечалась отчетливая сопоставимая положительная динамика в отношении купирования боле- вого синдрома с тенденцией к несколько большей эффек- тивности в группе Колофорта (дисперсионный анализ: фактор «Группа» F1/145=0,7, p=0,4122; фактор «Визит» F3/435=2,2, p=0,1115; фактор «Группа*Визит» F3/435=3,7, p=0,0229; ковариата «Визит 1» F1/145=100, p=0,0001); рис. 5. Рис. 5. Динамика среднего балла по ВАШ относительно ис- ходного значения. Более выраженная тенденция к уменьшению болевого синдрома по ВАШ при приеме Колофорта по сравнению с Тримедатом, несмотря на сопоставимую эффективность проводимой терапии в целом, выявлена уже к визиту 3, че- рез 4 нед терапии (табл. 3; рис. 6). Выявленная тенденция к большей выраженности купи- рования боли в животе демонстрировала нарастание до конца исследования. Таким образом, к окончанию 3-месячного курса Коло- форт продемонстрировал более выраженное влияние на уменьшение болевого синдрома. Влияние сравниваемой терапии на паттерн стула При анализе динамики изменений типа стула по Бри- стольской шкале формы кала получены результаты, свиде- тельствующие о существенном превосходстве терапии Ко- лофортом по сравнению с Тримедатом. У пациентов с СРК-Д уже через 4 нед терапии нормальный стул наблю- дался у 90% пациентов, получавших Колофорт, против 58% пациентов, получавших Тримедат (критерий Кохрана- Мантеля-Хенсзеля: 2=8,4; p=0,0038; для визита 5 точный критерий Фишера: p=0,0024); рис. 7. Таким образом, Колофорт продемонстрировал досто- верно превосходящую Тримедат эффективность во влия- нии на нормализацию типа стула по Бристольской шкале у пациентов с СРК-Д. Причем эффективность Колофорта была более выраженной как по срокам, так и по стабиль- ности изменений. Полученные результаты позволяют сделать вывод о более быстром и стабильном действии Колофорта в отношении нормализации типа стула у па- циентов с СРК-Д по сравнению с Тримедатом. Различия в динамике влияния исследуемых препаратов на нормали- зацию типа стула при СРК-Д, вероятно, связаны с особен- ностями механизма действия препаратов и подтвер- ждают регуляторное, патогенетическое действие Коло- форта [13, 21]. Оценка динамики типа стула по Бристольской шкале у пациентов с СРК-З также продемонстрировала статисти- чески значимое преимущество Колофорта по сравнению с Тримедатом (критерий Кохрана-Мантеля-Хенсзеля: 2=29,1; p=0,0001). Оба препарата продемонстрировали положительную динамику, но уже через 4 нед терапии доля пациентов с Рис. 6. Влияние исследуемой терапии на боль при СРК по данным ВАШ. Рис. 7. Влияние сравниваемой терапии на нормализацию типа стула у пациентов с СРК-Д. *Различия между группами на визите 5 достоверны, p=0,0024. нормальным типом стула в группе Колофорта была более чем в 4 раза больше, чем в группе сравнения. А к концу на- блюдения нормальный тип стула отмечен у всех пациен- тов группы Колофорта, тогда как данный параметр на фо- не терапии Тримедатом был на 1/4 меньше и достиг значе- ния лишь в 76% (точный критерий Фишера: визит 3 - p=0,0001, визит 5 - p=0,0135); рис. 8. Стоит отметить, что, несмотря на одинаковую долю па- циентов с типом стула 1, 2 (87%) на визите 1 и 2 в группе Колофорта, выраженность запора между двумя визитами в течение 2 нед терапии существенно уменьшилась. Так, к ви- зиту 2 по сравнению с визитом 1 доля пациентов с типом стула 2 увеличилась более чем в 2 раза, а доля пациентов с типом стула 1 уменьшилась в 5,5 раза. В дальнейшем к визи- ту 3 доля пациентов с нормальным типом стула увеличи- лась в 7 раз, продемонстрировав нормализацию стула у 100% пациентов с СРК-З через 3 мес (рис. 9). Полученные результаты позволяют сделать вывод о до- стоверном превосходстве Колофорта по сравнению с Три- медатом в отношении нормализации типа стула у пациен- Таблица 3. Динамика среднего балла по ВАШ Группа Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5 Колофорт 7,6±1,6 6,3±2,0 4,8±2,2 3,9±2,1 2,9±2,0 Тримедат 7,7±1,5 6,2±1,9 5,1±1,7 4,2±1,9 3,5±2,1 Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение Рис. 8. Влияние сравниваемой терапии на нормализацию типа стула у пациентов с СРК-З. Рис. 10. Доли пациентов с увеличением количества актов дефекации в среднем на 1 по сравнению с исходным на фо- не сравниваемой терапии. *Различия между группами на визитах 3 и 5 достоверны, p<0,017. Рис. 9. Динамика доли пациентов в подгруппе СРК-З с нор- мализацией типа стула по Бристольской шкале формы кала на фоне терапии Колофортом. Рис. 11. Динамика количества актов дефекации у пациентов с СРК-З на фоне сравниваемой терапии. тов с СРК-З. Превосходство заключалось в более быстром наступлении эффекта и большей его выраженности. Оче- видно, выявленные различия в терапевтической эффек- тивности связаны с особенностями действия Колофорта - его регуляторным влиянием как на центральные, так и на периферические звенья патогенеза заболевания [15-17]. При оценке динамики частоты дефекаций в подгруппе СРК-З определялась доля пациентов, у которых число ак- тов дефекации увеличилось в среднем на 1 раз в неделю по сравнению с исходным уровнем. Было установлено, что результаты, полученные в группе Колофорта, значимо пре- восходят таковые в группе Тримедата, начиная уже с визи- та 2, 3-й недели терапии, достигнув максимума к 8-й неделе (метод Generalized estimating equations - GEE): Z=4,8; p=0,0001); рис. 10. В группе Тримедата увеличение частоты стула происхо- дило значительно медленнее, начавшись только с визита 3, через 4 нед лечения. На визите 4 улучшения по данному критерию достигли на 1/3 меньше пациентов, чем в группе Колофорта, а к окончанию исследования - 90% пациентов, тогда как в группе Колофорта уже на визите 4 отмечалась его нормализация у 100% пациентов. Средняя динамика количества актов дефекации у паци- ентов с СРК-З также свидетельствовала в пользу большей эффективности Колофорта, достигнув к окончанию на- блюдения в среднем 4,6±0,9 раза в неделю против 3,2±0,6 раза в неделю в группе сравнения. Под действием Коло- форта улучшение отмечалось уже с визита 2, тогда как на фоне приема Тримедата первые результаты получены на 4 нед позже, к визиту 3 (рис. 11). Данные, полученные при оценке влияния сравниваемой терапии на паттерн стула, позволяют сделать вывод о до- стоверно более быстром наступлении эффекта Колофор- та, его большей выраженности и стабильности по сравне- нию с Тримедатом у пациентов с СРК. Влияние сравниваемой терапии на висцеральную гиперчувствительность В ходе данного исследования проводилась оценка влияния проводимой терапии на первичный патофизио- Таблица 4. Динамика значений суммарного балла шкалы VSI Группа Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5 Колофорт 40,1±17,1 47,0±15,6 54,8±16,1 63,4±13,0 73,2±13,7 Тримедат 40,4±17,8 46,9±15,5 51,9±15,1 60,3±12,8 69,3±13,1 Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение Рис. 12. Изменение суммарного балла VSI относительно исходного значения на фоне сравниваемой терапии. логический механизм СРК, который обусловливает воз- никновение и интенсивность боли, выраженность мо- торных расстройств - висцеральную гиперчувствитель- ность. При анализе динамики значений данного критерия эф- фективности по шкале VSI в ходе исследования установле- на статистически значимая тенденция к превосходству те- рапии Колофортом по сравнению с Тримедатом согласно результатам дисперсионного анализа (фактор «Группа» F1/146=4,3, p=0,0411; фактор «Визит» F3/438=306, p=0,0001; фактор «Группа*Визит» F3/438=2.8, p=0,0725; ковариата «Визит 1» F1/146=263, p=0,0001); табл. 4. Несмотря на очевидно прослеживаемую в течение всего периода наблюдения тенденцию к преимуществу Коло- форта по сравнению с Тримедатом, оценка изменений суммарного балла VSI относительно исходного значения на фоне сравниваемой терапии в целом свидетельствует о сопоставимой эффективности сравниваемых препаратов (дисперсионный анализ: фактор «Группа» F1/147=2,5, p=0,1147; фактор «Визит» F3/441=317, p=0,0001; фактор «Группа*Визит» F3/441=1,9, p=0,1701); рис. 12. Полученные результаты позволяют сделать вывод о спо- собности как Колофорта, так и Тримедата нормализовы- вать висцеральную гиперчувствительность, что подтвер- ждают ранее описанные данные о влиянии препаратов на основные клинические проявления СРК. Прослеживаемая на протяжении всего периода наблюдения устойчивая тен- денция к несколько большему, хотя и статистически не- значимому влиянию Колофорта на изменение висцераль- ной чувствительности относительно исходного значения, что согласуется с продемонстрированной в данном иссле- довании его более выраженной терапевтической эффек- тивностью в отношении клинической симптоматики. Полученные в исследовании положительные результаты по влиянию проводимой терапии на клиническую симп- томатику, висцеральную гиперчувствительность нашли свое отражение и в динамике значений суммарного балла опросника качества жизни IBS-QoL. Влияние изучаемой терапии СРК на качество жизни пациентов было сопоста- вимым в обеих группах при более выраженном его улуч- шении по сравнению с исходным уровнем в группе паци- ентов, получавших Колофорт. В ходе данного исследования какого-либо неблагопри- ятного влияния на витальные функции и параметры, вклю- чая частоту сердечных сокращений, артериальное давле- ние, а также нежелательных явлений в обеих группах заре- гистрировано не было. Исследуемые препараты характеризовались хорошей переносимостью, что наряду с продемонстрированной эффективностью обеспечило высокий уровень привер- женности пациентов назначенной им терапии. Выводы Проведенное неинтервенционное сравнительное кли- ническое исследование в параллельных группах для оцен- ки эффективности и безопасности применения препарата Колофорт в терапии СРК в сравнении с Тримедатом проде- монстрировало соответствие применяемых препаратов основным клиническим задачам, решаемым при терапии данного заболевания, и в первую очередь - необходимо- сти купирования его ведущих проявлений. При сопостави- мой в целом эффективности рассматриваемых препара- тов полученные в ходе исследования результаты позво- ляют сделать следующие выводы: Колофорт более выраженно влияет на уменьшение бо- левого синдрома - к окончанию исследования установ- лено статистически значимое превосходство по пер- вичному критерию исследования с уменьшением выра- женности боли на 30% и более у 95% пациентов основ- ной группы против 84% пациентов в группе сравнения. Колофорт достоверно более быстро, выраженно и ста- бильно способствует нормализации паттерна стула при СРК по сравнению с Тримедатом. Колофорт достоверно превосходит Тримедат в эффектив- ности нормализации типа стула по Бристольской шкале у пациентов с СРК, это заключается в более быстром на- ступлении эффекта и большей его выраженности. Колофорт способствует нормализации висцеральной гиперчувствительности с устойчивой тенденцией на протяжении всего периода наблюдения к несколько большему по сравнению с Тримедатом, хотя и статисти- чески незначимому, влиянию на ее изменение относи- тельно исходного значения. Влияние изучаемой терапии СРК на качество жизни па- циентов было сопоставимым в обеих группах при более выраженном его улучшении по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших Колофорт. При сопоставимо высоком уровне безопасности примене- ния сравниваемых препаратов также подтверждена высо- кая безопасность длительного использования Колофорта в терапии СРК, что иллюстрируют отсутствие зарегистри- рованных в ходе исследования нежелательных явлений и результаты мониторинга витальных функций пациентов. Совокупность хорошей переносимости и продемон-стрированной эффективности обеспечила высокий уро- вень приверженности пациентов назначенной терапии. Таким образом, полученные данные позволяют реко- мендовать препарат к широкому применению в терапии СРК вне зависимости от его подтипа и тяжести течения.

About the authors

I. V Maev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Samsonov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aleksey.samsonov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Yashina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. A Shestakov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. A Karaulov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files