Features of classical S-enantiomer of omeprazole molecules (esomeprazole) in the treatment of gastroesophageal reflux disease

Full Text

Введение Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это заболевание, которое часто встречается у лиц обоего пола и разного, в том числе и наиболее трудоспособного, воз- раста. В России, по данным исследования МЭГРЕ (Мульти- центровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофаге- альной Рефлюксной болезни в России»), распространен- ность данной патологии варьирует в пределах от 11,6 до 23,6% в зависимости от региона [1]. В соответствии с дан- ными зарубежной литературы этот показатель находится в диапазоне 10-30% [2, 3]. Рост заболеваемости ГЭРБ привел к увеличению числа научных исследований, посвященных изучению патогене- тических механизмов этой патологии, методов диагности- ки, первичной и вторичной профилактики ГЭРБ, а также путей совершенствования терапевтических подходов. Классификация ГЭРБ В соответствии с материалами Всемирного конгресса гастроэнтерологов в Монреале (2005 г.) ГЭРБ определяет- ся как состояние, при котором рефлюкс желудочного со- держимого в пищевод вызывает болезненные симптомы и/или осложнения. В соответствии с классификацией, принятой на этом конгрессе, среди клинических проявле- ний ГЭРБ выделяют пищеводные и внепищеводные син- дромы (табл. 1) [4]. Наиболее типичным клиническим симптомом ГЭРБ яв- ляется изжога (чувство жжения за грудиной). Важно отме- тить, что интенсивность и частота возникновения изжоги не коррелируют с выраженностью изменений слизистой оболочки пищевода [3, 5, 6]. Другими проявлениями клас- сического рефлюксного синдрома являются кислая от-рыжка и регургитация (заброс содержимого желудка в глотку и/или ротовую полость вместе с волной антипери- стальтики, без выхода воздуха, как это бывает при отрыж- ке), дисфагия и одинофагия [8, 9]. Помимо определения пищеводных и внепищеводных синдромов выделяют также две клинические формы ГЭРБ: эрозивную и неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ). При НЭРБ вызванные гастроэзофагеальными рефлюксами (ГЭР) симптомы не сопровождаются патологическими из- менениями слизистой оболочки пищевода либо при про- ведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявляются только гиперемия и рыхлость слизистой оболочки пище- вода, т.е. катаральный эзофагит. При отсутствии эндоско- пических проявлений заболевания наиболее доступным в широкой клинической практике методом верификации диагноза НЭРБ является суточное мониторирование рН, позволяющее определить частоту и продолжительность патологических ГЭР. Однако, как было показано в ряде ис- следований последних лет, 24-часовая рН-метрия, которая уверенно регистрирует кислые рефлюксы (с рН<4), не все- гда позволяет выявить слабокислые ГЭР (особенно в диапа- зоне рН 5,0-5,9) [9, 10]. В таких случаях даже при наличии у пациентов клинической симптоматики ложноотрицатель- ные результаты рН-метрии вызывают у врача ошибочное предположение о функциональном характере изжоги, что является причиной назначения неадекватной кислотосу- прессивной терапии, не приносящей ожидаемого результа- та. Поэтому в настоящее время наиболее перспективным методом диагностики, позволяющим получить значитель- но более точную информацию по сравнению с обычной рН-метрией, является рН-импедансометрия - оценка элек- трического сопротивления слизистой оболочки пищевода Таблица 1. Монреальская классификация ГЭРБ Пищеводные синдромы Внепищеводные синдромы Синдромы, проявляющиеся ис- ключительно симптомами Синдромы с повреждением пищевода (осложнения ГЭРБ) Синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена Синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается Классический рефлюксный син- дром Синдром боли в грудной клетке Рефлюкс-эзофагит Стриктура пищевода Пищевод Барретта Аденокарцинома Рефлюксной природы: Кашель Ларингит Бронхиальная астма Эрозии зубной эмали Фарингит Синуситы Идиопатический фиброз легких Рецидивирующий средний отит Таблица 2. Лос-Анджелесская классификация рефлюкс-эзофагита Степень тяжести Характеристика изменений А Одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, каждое из которых длиной не более 5 мм, ограниченное складка- ми слизистой оболочки В Одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода длиной более 5 мм, ограниченные складками слизистой оболоч- ки, не сливающихся между собой С Одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, располагающиеся по складкам и между ними, но занимающие менее 75% окружности пищевода D Повреждения слизистой оболочки пищевода, охватывающие 75% и более его окружности одновременно с определением ее рН. Это позволяет эф- фективно выявлять даже слабокислые ГЭР, поскольку элек- трическое сопротивление (импеданс) слизистой оболочки изменяется при попадании на нее жидкого содержимого независимо от значения его рН [11, 12]. При эрозивной форме ГЭРБ в ходе ЭГДС выявляются эрозии и/или язвы слизистой оболочки пищевода. При этом оцениваются локализация, размеры, глубина, форма, характер краев дефектов слизистой оболочки, выражен- ность перифокальной реакции. Данные параметры лежат в основе разных эндоскопических классификаций реф- люкс-эзофагита, среди которых, на наш взгляд, наиболее обоснованной и воспроизводимой является Лос-Андже- лесская классификация (табл. 2), поскольку характер и объем поражения пищевода, на которые она опирается, хорошо коррелируют с выраженностью ГЭР [13]. Таким образом, ЭГДС является «золотым стандартом» ди- агностики ГЭРБ (особенно при эрозивной форме заболева- ния), позволяющим оценить тяжесть поражений слизи- стой оболочки пищевода, а также своевременно выявить развивающиеся осложнения заболевания, такие как пище- вод Барретта, стриктура и аденокарцинома. Помимо этого, ЭГДС во многих случаях позволяет контролировать эффек- тивность проводимой терапии. При эндоскопически нега- тивной форме ГЭРБ наиболее информативным методом диагностики является 24-часовая рН-импедансометрия, а при ее недоступности - суточная рН-метрия пищевода. Патогенез ГЭРБ С точки зрения патофизиологии ГЭРБ - это кислотоза- висимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной активности верхних отделов пи- щеварительного тракта. Патологические ГЭР возникают вследствие нарушения барьерной функции нижнего пи- щеводного сфинктера (НПС). Часто это связано с наличи- ем грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, снижением давления или учащением спонтанных релаксаций НПС (СРНПС) [7, 8, 10]. В том числе этому способствуют избы- точная масса тела и ожирение, а также ряд сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, системная склеродермия) [14, 15]. Именно СРНПС более чем в 1/2 случаев являются причиной возникновения патологических ГЭР [16]. Определенную роль в патогенезе ГЭРБ могут играть так- же повышенная секреторная активность желудка и сниже- ние тонуса гладкой мускулатуры грудного отдела пищево- да, поскольку они могут влиять, соответственно, на хими- ческий и объемный клиренс пищевода. Химический ком- понент связан, кроме того, с достаточной саливацией и содержанием в слюне гидрокарбонатов, а объемный - с состоянием двигательной активности верхних отделов пищеварительного тракта (к нарушениям приводят сни- женная активность вторичной перистальтики и/или воз- никновение обратных волн антиперистальтики). У паци- ентов с ГЭРБ время кислотного клиренса пищевода пре- вышает продолжительность его очищения у здоровых лиц в 2-3 раза [17-19]. Существенное значение для клиренса пищевода имеет сила тяжести, роль которой закономерно возрастает при вертикальном положении тела пациента. Именно поэтому при проведении 24-часовой рН-метрии раздельно регистрируется количество патологических ГЭР в положении стоя и лежа. Кроме того, уменьшение си- лы тяжести при горизонтальном положении тела у мно- гих пациентов является одной из причин увеличения ча- стоты и продолжительности ГЭР в ночные часы, хотя реф- люксы при этом могут оставаться «немыми», т.е. субъек- тивно никак не ощущаться пациентами [3, 5, 10]. Повреждающие свойства рефлюктата определяются возможным наличием в его составе как желудочных (со- ляная кислота, пепсин), так и дуоденальных (желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты) фак- торов агрессии. Дуоденальные факторы появляются при сочетании у пациента дуоденогастрального рефлюкса и ГЭР [20, 21]. В физиологических условиях СРНПС могут возникать при постпрандиальном растяжении желудка, что в том числе способствует его освобождению от воздуха, прогло- ченного во время еды. Часто после подобных эпизодов преходящих расслаблений НПС с определенным отстава- нием регистрируются ГЭР, что ассоциировано с изменени- ем рН пищевода. В норме содержимое пищевода имеет по- казатели рН, близкие к нейтральным (6,0-7,0). Однако ГЭР считается патологическим, только если период, в течение которого рН в пищеводе регистрируется на уровне 4 и ме- нее, превышает 4,5% всего времени записи (т.е. имеет об- щую продолжительность за сутки более 1 ч) и/или количе- ство эпизодов такого рода снижения рН длительностью более 5 мин превышает 50 в течение суток. Это связано с тем, что непродолжительные ГЭР не наносят вреда пище- воду при сохранности механизмов его клиренса. Таким об- разом, ГЭРБ развивается при длительном контакте агрес- сивных компонентов желудочного и/или дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода на фоне нарушения ее защитных характеристик. При опросе пациентов важно выяснять, какие они при- нимают лекарственные средства, в том числе при сопут- ствующей патологии органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, поскольку некоторые из препаратов могут оказывать заметное влияние на состояние НПС. В их числе -адреноблокаторы, нитраты, блокаторы кальциевых ка-налов, теофиллин, холинолитики, спазмолитики, транкви- лизаторы и ряд других. Кроме того, необходимо отметить также употребление пациентом продуктов и напитков, увеличивающих продукцию соляной кислоты в желудке, снижающих тонус гладкой мускулатуры либо повышаю- щих внутрижелудочное давление (что, в свою очередь, приводит к возрастанию желудочно-пищеводного гради- ента давления и способствует развитию ГЭР). Прежде всего это жирная, жареная и острая пища, шоколад, цитрусовые, томаты, газированные напитки, кофе, алкоголь [22]. Лечение ГЭРБ Понимание патогенетических механизмов ГЭРБ позво- ляет эффективно подбирать препараты для рациональной фармакотерапии данной патологии, поскольку медика- ментозная терапия должна проводиться дифференциро- ванно в зависимости от тяжести течения ГЭРБ, наличия и характера осложнений, а также с учетом сопутствующих заболеваний [22-25]. Лечение включает антисекреторные препараты, антациды, альгинаты, прокинетики, а при реф- люкс-эзофагите, вызванном забросом в пищевод дуоде- нального содержимого, используют урсодезоксихолевую кислоту. При отсутствии эффекта от адекватной консерва- тивной терапии прибегают к хирургическому лечению ГЭРБ. Антациды Целью назначения антацидов (в виде разных соедине- ний алюминия, магния, кальция) является снижение кис- лотно-протеолитической агрессии желудочного сока. Эти препараты обладают свойствами химической нейтрализа- ции соляной кислоты, что устраняет ее патогенное воздей- ствие на слизистую оболочку пищевода. Антациды дей- ствуют непродолжительно (в среднем 1,5-2,5 ч), что в слу- чаях, когда не используются препараты, регулирующие же- лудочную секрецию, приводит к необходимости частого их приема (до 5-6 раз в сутки) и ограничивает возможно- сти их применения в качестве самостоятельного вида те- рапии ГЭРБ [26]. Альгинаты (натриевая соль альгиновой кислоты) при приеме внутрь быстро образуют альгинат- ный гелевый барьер на поверхности содержимого желуд- ка, что механически препятствует забросу из желудка в пи- щевод. Альгинаты являются средствами быстрой помощи при изжоге [27]. Прокинетики (домперидон, итаприд) обладают антирефлюксным действием за счет улучшения барьерной функции НПС, ускорения пищеводного кли- ренса и опорожнения желудка [28, 29]. Однако основу медикаментозного лечения ГЭРБ состав- ляют антисекреторные препараты, поскольку, хотя пер- вично в основе развития ГЭРБ лежат расстройства мото- рики верхнего отдела желудочно кишечного тракта, кли- ника и тяжесть течения этого заболевания напрямую зави- сят от продолжительности контакта рефлюктата со слизи- стой оболочкой пищевода. В 1992 году N.J.Bell и соавт. бы- ло сформулировано правило [18], согласно которому за- живление эрозий пищевода происходит в 80-90% случаев, если удается поддержать показатели рН>4 в пищеводе не менее 16-22 ч в сутки. К антисекреторным препаратам от- носят антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и инги- биторы протонной помпы (ИПП). Н2-блокаторы Серьезным недостатком Н2-блокаторов (ранитидин, фамотидин) являются «синдром рикошета», причиной ко- торого является быстрое разблокирование Н2-гистамино- вых рецепторов после отмены препарата, и стимуляция кислотообразования циркулирующим в крови гистами-ном. В результате уже в 1-е сутки после прекращения лече- ния секреция кислоты возвращается к исходному уровню, а в ряде случаев и превышает его. Кроме того, описан фе- номен повышенной чувствительности H2-рецепторов после отмены данного класса препаратов, когда парие- тальная клетка с «возбужденными» H2-рецепторами ста- новится более чувствительной даже к нормальному уров- ню гистамина. Возможно также, что на фоне использова- ния блокаторов H2-рецепторов удлиняется время жизни протонных помп, в результате чего их количество, в рас- чете на каждую обкладочную клетку, увеличивается. И это приводит к гиперпродукции кислоты при прекращении курса лечения блокаторами H2-рецепторов [30]. Кроме то- го, необходимость при ГЭРБ в назначении высоких дози- ровок Н2-блокаторов в течение длительного времени по- вышает риск развития побочных эффектов. И наконец, при использовании данного класса антисекреторных препаратов нередко развивается тахифилаксия (быстрое снижение лечебного эффекта) за счет продукции гастри- на G-клетками, который способен стимулировать секре- цию соляной кислоты альтернативным путем [31]. Ингибиторы протонной помпы ИПП, т.е. ферменты Н+,К+-АТФазы, находящейся на апи- кальной мембране париетальных клеток и играющей ключевую роль на последнем этапе синтеза соляной кис- лоты, являются наиболее мощными антисекреторными средствами. В настоящее время в России зарегистрирова- ны 6 молекул ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразолидекслансопразол, которые представлены как оригинальными препаратами, так и ге- нериками. Эзомепразол является оптическим S-изомером омепразо- ла, что придает ему метаболическую устойчивость. Стерео- изомерами называются вещества, молекулы которых имеют одинаковый состав и последовательность химических свя- зей атомов, но разное их взаимное расположение в про- странстве. Оптические изомеры (или энантиомеры) - это стереоизомеры, являющиеся зеркальным отображением друг друга. При прохождении поляризованного света через такие вещества плоскость его поляризации поворачивается вправо или влево в зависимости от пространственной кон- фигурации атомов. Изомеры, поворачивающие плоскость поляризации света вправо, обозначаются буквой R (от лат. rectus - прямой, правильный), а влево - буквой S (от лат. sini- ster - левый). Будучи идентичными с химической точки зре- ния, такие изомеры могут значительно различаться по био- логической активности [22], и именно пространственная ориентация эзомепразола обусловливает его преимущества по отношению к рацематам, т.е. препаратам, содержащим как S-, так и R-изомер. В частности, S-изомеры ИПП обла- дают более высокой биодоступностью, что во многом опре- деляет их эффективность. Биодоступность эзомепразола (89%) одна из самых высоких среди всех ИПП [34]. Другой особенностью препарата является тенденция к увеличению продолжительности его действия. Если при первом про- хождении печени выводится 98% R-изомера омепразола, то для его S-изомера (эзомепразол) этот показатель составляет 73%, что также повышает эффективность кислотосупрес- сивного действия препарата [35]. Эзомепразол полностью метаболизируется с участием системы изоферментов цито- хрома P450 в печени: большая часть при участии изофер- мента CYP2C19, меньшая часть - с помощью изофермента CYP3A4 [36]. Однако метаболизация эзомепразола как S-энантиомера осуществляется в 3 раза медленнее по сравнению с рацемическим омепразолом, благодаря чему достигается более длительное воздействие эзомепразола на париетальные клетки желудка. Это подтверждается увеличе- нием площади под кривой показателя «концентрация в плазме - время» (AUC) [37, 38]. В рандомизированном открытом пятипозиционном перекрестном исследовании P.Miner и соавт. [39] каждый из пациентов по 5 дней подряд принимал какой-либо из ИПП. Затем, после 10 дней периода «отмывки», в течение следующих 5 дней принимался другой препарат. Так продолжалось, пока все 34 пациента не испытали дей- ствие всех 5 включенных в исследование препаратов. Критерием эффективности воздействия являлось значе- ние интрагастрального рН в течение 24 ч после одно- кратного приема стандартной дозы ИПП. В исследова- нии было показано убедительное преимущество эзоме- празола по сравнению с другими препаратами. В частно- сти, поддержание интрагастрального значения рН>4 на протяжении более 12 ч было достигнуто у 73% пациен- тов, принимавших эзомепразол, у 52,9% больных, полу- чавших лансопразол, и у 50% лиц, которым были на- значены омепразол или рабепразол (p<0,05 при сравне- нии пациентов, получавших эзомепразол, со всеми остальными группами). А средняя продолжительность поддержания рН на уровне выше 4 составила: для эзоме- празола - 14 ч, для рабепразола - 12,1 ч, для омепразола - 11,8 ч, для лансопразола - 11,5 ч, для пантопразола - 10,1 ч (p<0,001 для различий между эзомепразолом и всеми другими препаратами). Все ИПП неустойчивы к воздействию кислого содержи- мого желудка, поэтому они выпускаются в виде капсул или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Эзомепразол доступен в дозировках 20 и 40 мг. Препарат назначают 1 раз в сутки; как и для всех прочих ИПП, опти- мальное время его приема - утренние часы, за 30 мин до еды. В соответствии с рекомендациями Российской га- строэнтерологической ассоциации [40], при НЭРБ эзоме- празол назначают по 20 мг в течение 4-6 нед. При эрозив- ных формах ГЭРБ больные должны получать по 40 мг/сут. Причем в зависимости от объема поражения (единичные эрозии или множественные эрозивно-язвенные пораже- ния) лечение следует продолжать от 4 до 8 нед. При замед- ленном заживлении эрозий, а также при наличии внепи- щеводных проявлений ГЭРБ терапию пролонгируют до 12 нед и более. Важнейшим критерием эффективности лечения является стойкое устранение симптомов. Для профилактики рецидивов у пациентов с излеченным эзо- фагитом также может быть использован эзомепразол в дозировке 20 мг/сут. При необходимости эзомепразол ис- пользуется и в режиме «по требованию». Заключение Таким образом, ГЭРБ является кислотозависимым забо- леванием, приводящим в случае несвоевременного или не- адекватного лечения к развитию таких серьезных ослож- нений, как пищевод Барретта, язвы, стриктуры и аденокар- цинома пищевода. Поэтому столь важна своевременность в отношении обследования больных с ГЭРБ и назначения им эффективных антисекреторных препаратов в адекват- ных дозировках с достаточной длительностью курса лече- ния. Современный ИПП эзомепразол, представляющий со- бой S-энантиомер классической молекулы омепразола, яв- ляется доступным для пациентов, надежным препаратом с выраженным и продолжительным антисекреторным эф- фектом, позволяющим достичь хороших результатов в лечении больных как с эрозивной, так и неэрозивной фор- мами ГЭРБ.

About the authors

G. L Yurenev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yurenev@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Partsvania-Vinogradova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Katrin3108@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. G Lebedeva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: eg_lebedeva@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Zaborovskii

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

L. A Tararina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files