History and prospects of the development of coronary stenting (brief essay)

Abstract

This article is devoted to the history of the development of coronary stenting, review of modern technologies and perspectives for the further development of this technique.

Full Text

До настоящего времени ишемическая болезнь сердца остается одной из основных причин смертности в развитых странах. Центральным звеном патогенеза ишемической болезни сердца является формирование атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (КА). Атеромы при хроническом течении заболевания приводят к сужению просвета сосуда и как следствие - уменьшению объемного кровотока, а в ряде случаев могут быть причиной острого коронарного тромбоза с развитием инфаркта миокарда (ИМ). В настоящее время существуют два основных метода хирургического лечения такого рода поражений: шунтирующие операции на открытом сердце и чрескожные вмешательства, выполняемые через пункционный артериальный периферический доступ. Реконструктивная коронарная хирургия стала возможной с развитием артериографии сердца. Первые прижизненные ангиограммы периферических сосудов были выполнены J.Berberich еще в 1923 г. Через 5 лет в 1928 г. E.Moniz в университете Лиссабона после нескольких неудачных попыток первым выполнил церебральную ангиографию, а год спустя его ученик R.dos Santos - первую контрастную аортографию. Мировая война, техническое несовершенство рентгеновского оборудования, отсутствие безопасных водорастворимых рентгенконтрастных веществ и хирургический артериальный доступ не способствовали быстрому развитию методов инвазивной ангиографии и, несмотря на первоначальные успехи, путь от периферической артериографии до селективной катетеризации КА потребовал 30 лет. В 1959 г. M.Sones выполнил первую селективную коронарную ангиографию, а через 8 лет - в 1967 г. M.Judkins и K.Amplatz разработали новые стандарты методики коронарографии с использованием селективных катетеров для катетеризации венечных артерий, которые практически в неизменном виде используются в современной инвазивной кардиоангиологии. Первый шаг от визуализации сосудистого поражения до его эндоваскулярного лечения сделал Ch.Dotter в 1964 г., выполнив успешное чрескожное бужирование критически стенозированной поверхностной бедренной артерии у больной 82 лет при помощи телескопической системы катетеров (рис. 1). Именно Ch.Dotter ввел в клиническую практику название этой процедуры - чрескожная чрезпросветная ангиопластика. Позже Ch.Dotter пытался применить для расширения просвета сосуда баллонный катетер Фогарти, который, к сожалению, не соответствовал техническим требованиям процедуры и не оправдал надежды автора методики. Создать необходимый баллон и сделать его инструментом №1 смог A.Gruntzig, выполнив серию успешных баллонных дилатаций периферических и магистральных артерий, A.Gruntzig «шагнул в будущее», когда в 1977 г. успешно осуществил коррекцию критического стеноза передней межжелудочковой артерии у 38-летнего мужчины при помощи баллонного катетера собственного изготовления. Несмотря на несовершенство техники на тот момент, результат ее оставался отличным на протяжении многих лет (рис. 2). В том же 1977 г. A.Gruntzig выполнил первую эндоваскулярную коррекцию ствола левой КА (СЛКА) с хорошим ангиографическим результатом (рис. 3). Благодаря таланту и работоспособности A.Gruntzig методстремительно завоевал популярность и уже в 1979 г. G.Hartzler использовал баллонную ангиопластику для лечения острого ИМ. Несмотря на обещающие результаты, серьезным ограничением новой методики были острые тромбозы в области ангиопластики, обусловленные развитием диссекции интимы или интрамуральной гематомы в стенке артерии, как и ряд прочих серьезных осложнений, требовавших экстренного хирургического вмешательства. Омрачали ближайшие и среднеотдаленные результаты баллонной ангиопластики так называемый эластический рекойл (эластическое сопротивление сосуда) и гиперплазия интимы, которые обусловливали развитие повторной обструкции (рестеноза) просвета сосуда. Следующим логичным этапом в терапиии стенозирующего коронарного атеросклероза стало внедрение в клиническую практику металлических армирующих каркасов - стентов. Сама идея имплантации внутрисосудистого каркаса принадлежит автору ангиопласктики - Ch.Dotter, который опубликовал ее еще в 1964 г. Первый стент был имплантирован в 1987 г. J.Puel и U.Sigwart в Тулузе. Это был самораскрываемый Wallstent фирмы «Schneider AG». В 1991 г. технические недостатки системы привели к отказу от его производства. На смену пришел принципиально новый баллонрасширяемый стент конструкции Palmatz-Shatz («Johnson & Johnson»), разработанный в 1987 г. и ставший первым стентом, получившим одобрение Food and Drug Administration (FDA - Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США). Использование стента Palmatz-Shatz привело к значительному снижению частоты «острых и подострых» окклюзий, позволило коррегировать угрожающие диссекции после баллонной дилатации, что снизило необходимость в экстренных кардиохирургических вмешательствах. Конструкцию первых стентов: Palmatz-Shatz («Johnson & Johnson»), Flexstent («Cook»), Multi-Link («Advanced Cardiovascular Systems») и других отличали высокая металлонасыщенность и значительный диаметр доставляющего устройства. Высокая металлонасыщенность (более 20% от площади стентированного сегмента, при целевом современном значении 10-12%) приводила к значительному риску тромбоза. Для профилактики этого осложнения был предложен ряд схем агрессивной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, которые, в свою очередь, увеличивали риск геморрагических осложнений. Частота развития «клинического» рестеноза в среднеотдаленном периоде после стентирования оставалась значительной и составляла более 30%. Учитывая эти ограничения, показанием к имплантации стентов I поколения было развитие «угрожающих» диссекций интимы и острой окклюзии сосуда после баллонной ангиопластики. Уменьшение профиля (или диаметра) доставочных систем и конструктивных элементов стента, использование новых материалов, совершенствование дизайна протезов привели к улучшению результатов вмешательства и расширению показаний к применению стентирования. Постепенно улучшались характеристики доставляемости, снижалась металлонасыщенность, улучшалось качество обработки поверхности стента. Так, на смену проволочной металлической конструкции из высоколигированной медицинской стали 316L пришли так называемые матричные, а затем модульные стенты, изготовленные из кобальто- и платино-хромовых сплавов. Для использования в клинической практике был предложен целый ряд оригинальных технических решений, направленных на снижение частоты развития рестеноза: покрытие стента инертным металлическим покрытием (золото, платина), углеродным покрытием, фосфорилхолином или гепарином. К сожалению, клиническое использование этих покрытий не привело к достоверному положительному результату. Первым цитостатическим препаратом для предупреждения пролиферации гладкомышечных элементов в просвете стента стал сиролимус (рапамицин), использованный в стенте Cypher («Cordis») в 2002 г. Данные ряда рандомизированных исследований (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS, ISAR-DESIRE) убедительно продемонстрировали значительное снижение частоты рестеноза по сравнению с голометаллическими стентами без лекарственного покрытия. Следующим препаратом, показавшим свою эффективность, стал паклитаксел (стент Taxus, «Boston Scientific»). Сиролимус (рапамицин) был описан C.Vézina и соавт. в 1975 г. и выделен из культуры грибка Streptomyces hygroscopicus, обитаюшего на острове Пасхи. Название «рапамицин» происходит от аборигенного названия острова Пасхи - Рапа-Нуи. Препарат был выпущен на рынок под названием «Rapamune» в 1999 г. Действие рапамицина заключается в ингибировании рецепторов mTOR-1 за счет связывания со специфическим цитозольным белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12 - FKPB-12), входящим в состав комплекса mTORC-1, и, таким образом, через ряд механизмов приводит к угнетению клеточной пролиферации, в частности, замедляет рост неоинтимы. Паклитаксел - цитостатический препарат, выделенный из тиса коротколистного (тихоокеанского). Механизм его действия заключается в стабилизации микротрубочек и подавлении процесса их реорганизации в ходе митоза. Более поздние разработки включали в себя синтетические препараты преимущественно группы лимусов. Несмотря на революционные достижения в борьбе с рестенозом (2006 г.), полимерные покрытия первых стентов с лекарством стали причиной редких сообщений о так называемых «поздних» и «очень поздних» (более года после имплантации) тромбозах. В числе причин этих грозных осложнений основными были признаны: невозможность эпителизации стента и развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа к полимеру. Детальные морфологические исследования продемонстрировали, что полимерное покрытие стента и длительное воздействие цитостатика помимо прочего могут стать причиной дегенеративных изменений стенки артерии с формированием микро- и макроаневризм в области стентирования. Полученные результаты способствовали поиску новых резорбцирующихся биополимеров, новых лекарственных препаратов, оптимальных доз и схем их высвобождения, как и способов нанесения лекарства на стент. Современные стенты с лекарственным покрытием Применяющиеся в настоящее время коронарные стенты являются баллонрасширяемыми. Стенты смонтированы на баллонном катетере, при помощи которого происходят доставка и имплантация каркаса в область целевого поражения. Одним из немногих исключений является самораскрывающийся стент Stentys («STENTYS S.A.»), выполненный из нитинолового сплава с памятью формы. Большинство современных баллонрасширяемых коронарных стентов выполняется из сплава кобальта и хрома. В ряде устройств используется сплав платины и хрома. Стент изготавливается путем лазерной резки из матрицы - цельной тонкостенной трубки соответствующего материала. Толщина балок (страт), форма получаемой ячейки и качество обработки матрицы напрямую влияют на свойства стента: радиальная и продольная устойчивость к деформации, гибкость и доставляемость… Все это и является предметом постоянного совершенствования. Например, толщина балок стентов снизилась в несколько раз и в ряде современных образцов составляет 75 мкм и менее. Длина и диаметр стентов варьируют в широких пределах и позволяют выполнить коррекцию просвета артерии минимального диаметра (2 мм) и пораженностью до 60 мм. На рынке также представлены «конические» стенты, уменьшающиеся в диаметре в дистальном направлении. Большой вариативностью отличаются современные образцы стентов по типу активного антипролиферативного вещества и способу его нанесения на каркас. В соответствии с этими различиями существует несколько поколений стентов. Стенты I поколения: Cypher («Cordis») и Taxus (или рапамицин, «Boston Scientific»), в которых цитостатик (паклитаксел или сиролимус) являлся компонентом нерастворимого полимерного покрытия. Результатом такого технического решения стало значительное уменьшение частоты рестеноза, с одной стороны, и длительной недостаточной эндотелизации - с другой, которая, в свою очередь, могла быть причиной развития подострых и поздних тромбозов стента и дегенерации сосудистой стенки. В стентах II поколения использовались биосовместимый полимер и новые цитостатики: зотаролимус в Resolute Endeavor («Medtronic») и эверолимус (Promus Element и Synergy, «Boston Scientific»), а также в стентах Xience («Abbott Vascular»). В стентах этого поколения было реализовано несколько дополнительных технических решений, таких как аблюминальное покрытие, применение биодеградируемых полимеров для покрытия и нанесение цитостатика непосредственно на металл стента без использования несущей полимерной платформы. Высокая биосовместимость и хорошие непосредственные и отдаленные результаты позволяют успешно применять эти стенты по сей день наряду с более современными образцами. Технически логичным и клинически оправданным стало внедрение так называемого аблюминального покрытия - когда лекарство нанесено на внешнюю, обращенную к сосудистой стенке поверхность стента. Такое размещение препарата, по замыслу разработчиков, обеспечивает быструю эндотелизацию, эффективное предотвращение избыточной пролиферации неоинтимы и низкое количество побочных эффектов. Продолжением усилий, направленных на устранение описанных недостатков стентов I генерации, стало внедрение временного или рассасывающегося (биодеградируемого) полимерного покрытия в стентах Orsiro («Biotronic») и Nobori («Terumo»). Результаты их применения сравнимы с хорошо изученными стентами Promus Element («Boston Scientific») и Xience («Abbott Vascular»). На современном этапе стали появляться протезы, в которых реализована идея безполимерного покрытия аблюминальной поверхности стента лекарственным веществом, которым заполнены нанопоры, лакуны или «ниши» на поверхности стента, или пустотелые страты самого стента являются контейнером для лекарственного вещества. Эффективность и безопасность этого поколения устройств в настоящее время изучаются. Вектор технического развития имплантируемых каркасов (или стентов) направлен на создание временных, «исчезающих» устройств, так как их серьезным недостатком на современном этапе является постоянное присутствие инородного тела в организме. Материал стента со временем подвергается коррозии, старению, под действием механических нагрузок протез может разрушаться, вызывая дополнительную травму стенки сосуда, развитие реакции иммунной системы в ответ на присутствие инородного тела, что может приводить к целому ряду нежелательных последствий, тем более когда необходимость в обеспечении каркасной функции уже не только не нужна, но и нежелательна. Исследования, проводимые с использованием внутрисосудситой визуализации, продемонстрировали, что частота мальапозиций (неполного прилежания участков стента к сосудистой стенке) достаточно высока даже при полном соблюдении техники имплантации и является одной из основных причин так называемых «очень поздних» тромбозов стента («very late stent thrombosis» - VLST). Идеей нового поколения стентов стало создание полностью биодеградируемых устройств, «рассасывающихся» за определенное время, достаточное для сохранения нужного просвета сосуда и заживления сосудистой стенки. Успешное применение такого устройства позволяет полностью устранить субстрат отдаленных тромбозов и сохранить нормальную моторику сосудистой стенки. Биодеградируемые временные каркасы получили название «скаффолд» - от англ. scaffold, «строительные леса», которые разбираются после окончания строительных работ. В настоящее время разрабатываются два семейства скаффолдов - на основе поли-L-лактида (того же материала, из которого изготовлен рассасывающийся шовный материал) и магния. Первым клинически эффективным скаффолдом стал Absorb («Abbott Vascular»), изготовленный из поли-L-лактида с лекарственным антипролиферативным покрытием эверолимусом. Концепцией его применения является идея сосудистой репаративной терапии - трехкомпонентного поэтапного лечения сосуда. Первая фаза - реваскуляризация - соответствует функции обычного металлического стента с лекарственным покрытием. После того как необходимость в механической поддержке сосуда исчезает, наступает фаза восстановления и далее - растворения, когда биодеградируемый материал скаффолда подвергается резорбции, оставляя после себя интактную сосудистую стенку. Работоспособность идеи подтверждена рядом исследований с использованием внутрисосудистой оптической когерентной томографии, отражающей процесс лизирования балок стента и заживления стенки сосуда. Absorb стал первым устройством такого рода, получившим одобрение FDA. Факторами, ограничивающими его применение, становятся высокая стоимость, жесткие требования к условиям хранения и имплантации. Ограничением на современном этапе является то, что полимерный материал пока уступает современным сплавам в прочности, гибкости и эластичности. В связи с этим профиль балок скаффолда, необходимый для обеспечения требуемой радиальной устойчивости, значительно превышает показатели металлических стентов (150 мкм). По этой причине доставляемость скаффолда существенно уступает современным металлическим конструкциям. Применение скаффолдов пока ограничено при хронических окклюзиях, поражении СЛКА, выраженном кальцинированном поражении, а также бифуркационных стенозах и в сосудах малого диаметра. Скаффолды на основе магния активно разрабатываются фирмой «Biotronik». Первый представитель - AMS (Absorbable Metal Scaffold) - показал низкую эффективность, но в настоящее время представлен новый скаффолд на основе магния - Magmaris, успешно прошедший клинические испытания. Легко понять, что основные недостатки биодеградируемых скаффолдов, особенно полимерных, сходны с недостатками первых металлических стентов. В настоящее время продолжается работа над поиском оптимальных материалов и оптимизации конструкции устройств. Современные стенты без лекарственного покрытия Несмотря на всеобщее максимальное внедрение стентов с лекарственным покрытием, стенты без покрытия по-прежнему активно используются по всему миру, хотя область их применения все чаще ограничивается экстренными ситуациями. В течение длительного времени считалось, что стенты с лекарственным покрытием уступают стентам без покрытия в отношении подострых и поздних тромбозов, а также по частоте геморрагических осложнений на фоне длительной двойной дезагрегантной терапии. Это было связано с упомянутыми недостатками I поколения покрытых стентов. К настоящему времени ряд исследований убедительно показал отсутствие какого-либо существенного преимущества непокрытых стентов в любом отношении, за исключением стоимости, которая нивелируется большей потребностью в повторных процедурах реваскуляризации. Самораскрываемые коронарные стенты Несмотря на то что первым имплатированным коронарным стентом был самораскрываемый Wallstent («Schneider AG»), результаты его использования оказались неоптимальны даже по меркам конца 1980-х годов. Самораскрываемый стент представляет собой конструкцию из сплава с памятью формы, «упакованную» (кримпированную) в доставочном устройстве. При высвобождении из системы доставки он принимает цилиндрическую форму. Ввиду технологических ограничений лишь недавно конструкция самораскрываемых стентов стала позволять использовать их в коронарных сосудах. Одним из их существенных преимуществ являются гибкость и высочайшая по сравнению с баллонрасширяемыми устройствами адаптивность по отношению к диаметру сосуда. Этот фактор особенно важен при имплантации стента в условиях ИМ и массивного тромбоза, когда последующий лизис тромба и увеличение диаметра сосуда приводят к формированию вторичной мальапозиции баллонрасширяемого стента с угрозой повторного тромбоза. Одним и пока единственным примером самораскрываемых коронарных стентов является стент Stentys («STENTYS S.A.»). Изолирующие стенты Изолирующие стенты представлены стентами с покрытием, изготовленным из синтетического или биологического материала. Они могут быть использованы для лечения перфораций артерий, изоляции аневризм и модификации потока крови, для предупреждения массивной протрузии тромботических масс и рыхлых компонентов атеросклеротической бляшки в просвет артерии через страты стента в случаях значительного тромбоза. К недостаткам такого рода стентов нужно отнести: ригидность устройства, низкую доставляемость, угрозу для кровотока по боковым ветвям, отходящим от области стентирования, и относительно высокую стоимость. Примером изолирующего стента является MGuard («InspireMD»). В его конструкции в качестве изолирующего материала используется нейлоновая сетка, что позволяет в некоторых случаях сохранить перфузию боковых ветвей. Коронарные «бифуркационные» стенты Эндоваскулярная коррекция атеросклеротических бифуркационных поражений является технически сложной и актуальной задачей. При имплантации стента в основной ствол артерии существует риск смещения атеросклеротической бляшки или тромба в устье крупной боковой ветви или компрометация ее устья из-за пластической деформации анатомических структур сосудистой стенки, что может сопровождаться развитием ишемического повреждения в бассейне боковой ветви как непосредственно в процессе процедуры, так и в отдаленном периоде наблюдения и ухудшать прогноз заболевания. Кроме того, до появления стентов с лекарственным покрытием частота рестенозов при лечении бифуркационных поражений была чрезвычайно высока. За время развития интервенционной кардиологии был предложен целый ряд способов коррекции бифуркационных поражений. Классификация методов бифуркационного стентирования MADS Был разработан ряд специализированных стентов для лечения бифуркационных поражений, например Tryton Side Branch Stent («Tryton Medical») и Axxess («Biosensors International»), однако вопреки ожиданиям эти устройства не продемонстрировали ожидаемой эффективности. В последнее время происходит существенный сдвиг в сторону использования более простых техник бифуркационного стентирования, чаще обеспечивающих предсказуемый результат вмешательства. Стентирование при поражении СЛКА В течение длительного времени лечение поражения СЛКА считалось прерогативой кардиохирургов. Несмотря на первые успешные опыты A.Gruntzig, опубликовавшего первые два случая успешной коррекции резких стенозов СЛКА, в дальнейшем как непосредственные, так и отдаленные результаты вмешательств этой локализации были признаны неудовлетворительными. Вторая волна интереса к эндоваскулярной коррекции поражения СЛКА наступила после активного внедрения стентов с лекарственным покрытием и получения результатов исследования SYNTAX, продемонстрировавшего, что результаты стентирования СЛКА с использованием стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием сравнимы с результатами аортокоронарного шунтирования. В настоящее время большинство поражений СЛКА, особенно при остром ИМ, может быть предметом эндоваскулярной коррекции с хорошим непосредственным и отдаленным результатом. Перспективы дальнейшего развития коронарных стентов В настоящее время продолжается поиск новых антипролиферативных препаратов. Помимо хорошо известных и широко применяемых эверолимуса и зотаролимуса исследования проходят и применяются биолимус, новолимус, миолимус. Кроме цитостатических препаратов, исследования проходят альтернативные виды покрытия, как, например, покрытие анти-CD34-антителами, которые обеспечивают захват эндотелиальных клеток-предшественников из кровотока и ускоренную эндотелизацию стента. Дальнейшее совершенствование полимерной платформы с аблюминальным нанесением препарата, поиск новых способов безполимерного покрытия стентов также являются предметом исследований. Концепция сосудистой репаративной терапии и временных биодеградируемых скаффолдов открывает новые горизонты специальности. Уже в наши дни проходят изучение новые платформы со значительно более низким профилем балок (до 100 мкм), сопоставимых с металлическими стентами. Это способно уменьшить лимитирующие факторы использования существующих на рынке устройств. Не вызывает сомнений, что уже в ближайшем будущем в распоряжении кардиолога появятся новые внутрисосудистые устройства и методы для максимально эффективного и безопасного лечения пациентов.