Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее

Полный текст

Введение Бронхиальная астма (БА) относится к одному из давно известных (более 3 тыс. лет) и наиболее распространенных хронических заболеваний человека. По крайней мере 300 млн пациентов всех возрастных групп во всем мире страдают БА [1]. В нашей стране распространенность симптомов БА среди взрослого населения составляет 6,9%, по данным недавнего эпидемиологического исследования [2], а среди детей и подростков - около 10% [3]. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в виде монопрепаратов или в комбинации с длительно действующими b2-агонистами (ДДБА) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛР) и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5-10%) часть больных [4], которые имеют тяжелую БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений БА, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом [4]. За последние 20 лет произошел прорыв в области биологической терапии тяжелой БА с помощью молекул моноклональных антител. Три биологических препарата (омализумаб, меполизумаб и реслизумаб) уже одобрены для применения в обычной клинической практике в ряде стран, а омализумаб уже давно и успешно применяется повсеместно, в том числе в нашей стране. Данная статья посвящена настоящим и будущим возможностям применения биологических молекул в лечении БА. Тяжелая БА: патогенез и фенотипы Рис. 1. Ступенчатая терапия по GINA 2016 [1]. Предпочтительная базисная терапия Ступень 1 Ступень 2 Низкие дозы ИГКС Ступень 3 Низкие дозы ИГКС/ДДБА Ступень 4 Средние/высокие дозы ИГКС/ДДБА Ступень 5 Рассмотрите дополнительную терапию: тиотропий; омализумаб; меполизумаб Другие варианты Низкие дозы ИГКС АЛР Низкие дозы теофиллинов Средние/высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС+АЛР (теофиллины) Добавить тиотропий* Высокие дозы ИГКС+АЛР (или + теофиллин) Добавить низкие дозы оральных ГКС Скоропомощные препараты По потребности КДБА По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол** *Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор, может быть добавлен к терапии у пациентов 18 лет и старше с историей обострений БА; **низкие дозы будесонида или беклометазона + формотерол. Согласно современным представлениям и международным рекомендациям, тяжелая БА - это астма, которая требует лечения, соответствующего 4-5-й ступеням терапии по GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме); рис. 1 [1] - высокие дозы ИГКС совместно с ДДБА или АЛР/теофиллином в предыдущий год или применение системных ГКС 50% и более предыдущего года для достижения и сохранения контроля, - или которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию [6]. При этом контролируемая тяжелая БА будет ухудшаться при уменьшении высоких доз ИГКС или системных ГКС (или биологических препаратов), а неконтролируемая БА определяется наличием по крайней мере одного из следующих признаков: • плохой контроль симптомов: Asthma Control Questionnaire (ACQ)>1,5; Asthma Control Test (ACT)<20 (или отсутствие контроля по критериям GINA); • частые тяжелые обострения БА: 2 курса системных ГКС и более (продолжительностью более 3 дней каждый) в предыдущий год; • серьезные обострения: по крайней мере одна госпитализация, пребывание в отделении интенсивной терапии или механическая вентиляция в предыдущий год; • ограничение бронхиальной проходимости: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)<80% должного (в условиях редуцированного ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких, определяемого как меньше нижней границы нормальных значений) при соблюдении соответствующего отмывочного периода после бронходилататоров. Важным условием верификации тяжелой БА являются исключение альтернативных диагнозов, низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции. Помимо высоких доз комбинированной терапии ИГКС/ДДБА для пациентов с тяжелой БА существует дополнительная терапия, к которой относятся тиотропий и биологические препараты: гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину (Ig)E (омализумаб) и гуманизированные моноклональные антитела против интерлейкина (ИЛ)-5 меполизумаб и реслизумаб (последний одобрен к клиническому применению в США позже и не был внесен в ступенчатую терапию GINA 2016). Рис. 2. Развитие Th2-иммунного ответа в нижних дыхательных путях (адптировано из [6]). Активирующие стимулы (аллергены, вирусы, оксиданты) Эпителий Дендритные клетки TSLP ИЛ-25, ИЛ-33 Лимфатический узел Тучная клетка Базофил ILC2 Tfh-клетки ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-13 Th2-клетки B-клетки Кровяной сосуд IgE Th2-клетки Th2-клетки Примечание. TSLP - тимический стромальный лимфопоэтин, Тfh - фолликулярные хелперные Т-клетки. Доминирование Th2-иммунного ответа, развивающегося в нижних дыхательных путях в ответ на аллергенный стимул, составляет основу иммунологических нарушений в абсолютном большинстве случаев БА. Th2 CD4+ клетки характеризуются высокой экспрессией транскрипционного фактора GATA-3 и секрецией цитокинов Th2-профиля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). Эти цитокины участвуют в запуске IgE-обусловленных реакций гиперчувствительности в нижних дыхательных путях, активируя и поддерживая воспалительный процесс в слизистой оболочке и ремоделирование бронхиальной стенки (рис. 2) [6]. Хотя CD4+ Т-клетки являются основным источником Th2-цитокинов в дыхательных путях, но в последнее время врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2-клетки) получают все большее признание в качестве потенциально важного источника таких цитокинов, как ИЛ-5 и ИЛ-13, обусловливающих формирование эозинофильного воспаления в ответ на неспецифические триггеры (поллютанты, вирусы и др.) [7]. Каскад воспалительных событий, вызванный Th2-цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), приводит в конечном итоге к ключевым клиническим проявлениям БА: бронхиальной гиперреактивности (БГР), обструкции бронхов и гиперсекреции слизи. Тяжелая БА, как, впрочем, и БА в целом, неоднородна. Анализ неинвазивных маркеров воспаления (клеточный состав индуцированной мокроты, эозинофилия крови, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе - NOex) у этой категории больных позволяет говорить о разных биологических фенотипах тяжелой БА: эозинофильном, нейтрофильном и малогранулоцитарном. Повышение числа эозинофилов в дыхательных путях является отличительным признаком БА [8]. Еще в 1992 г. J.Bousquet и соавт. показали, что эозинофильное воспаление в дыхательных путях коррелирует с тяжестью БА [9]. Эозинофилы - основные эффекторные клетки, ответственные за воспалительные изменения в слизистой оболочке бронхов, которые они реализуют с помощью мощных цитоплазматических белков, содержащихся в их гранулах, и благодаря способности вырабатывать цитокины. Эозинофилы могут влиять на развитие тканей, гомеостаз и процессы репарации, регулируют иммунный ответ и проявляют провоспалительные эффекторные функции [10]. Цитокины эозинофилов, такие как трансформирующий фактор роста a и b, участвуют в механизме секреции муцина и формировании фиброза бронхиальной стенки [11]. Эозинофилия мокроты коррелирует с выраженностью симптомов, тяжестью БА и снижением функции легких [12]. В исследовании, включившем 41 взрослого пациента со стабильной БА разной степени тяжести, выявлена связь между выраженностью эозинофилии мокроты, редуцированным апоптозом эозинофилов и клинической тяжестью БА [13]. В другом исследовании показана связь эозинофилии дыхательных путей с обострениями БА. Пациенты с частыми обострениями БА имели высокий уровень эозинофилов в мокроте (более 25%), несмотря на высокие дозы получаемых ИГКС (более 2000 мкг беклометазона дипропионата) [14]. Показана высокая корреляция между эозинофилией дыхательных путей и периферической крови при БА, что говорит в пользу того, что эозинофилы крови могут быть маркером эозинофильного воспаления в дыхательных путях у больных БА [15]. В ряде исследований, посвященных определению клинических фенотипов тяжелой БА, были выявлены следующие фенотипы: аллергическая БА с ранним дебютом; поздняя БА, связанная с ожирением (преимущественно у женщин), и БА с выраженным персистирующим эозинофильным воспалением, характеризующаяся преимущественно поздним дебютом [16-19]. Рис. 3. Новые цели биологической терапии Тh2-обусловленной астмы (адаптировано из [21]). Меполизумаб - анти-ИЛ-5 Реслизумаб - анти-ИЛ-5 Бенрализумаб - анти-ИЛ-5Ra Анти-ИЛ-5 Анти-ИЛ-5Ra Анти-ИЛ-4 Анти-ИЛ-4/13 Дупилумаб - анти-ИЛ-4Ra Секреторные Эпителиальные клетки клетки Эозинофилы MBP ИЛ-5 Th2 ИЛ-4 В-клетки Лебрикизумаб - анти-ИЛ-13 Тралокинумаб - анти-ИЛ-13 Эффекторные цитокины (ИЛ-13, ИЛ-9) анти-ИЛ-13 IgE Тучные клетки Гладкомышечные клетки Анти-IgE Аллергены Омализумаб - анти-IgE Примечание. MBP - major basic protein, основной белок эозинофилов. В европейском проекте U-BIOPRED, цель которого - идентифицировать и охарактеризовать фенотипы тяжелой БА у детей и взрослых, было отмечено доминирование эозинофильного воспаления у взрослых пациентов с тяжелой БА, как некурящих, так и бывших или активных курильщиков [20]. Пациенты с тяжелой БА (311 - некурящие; 110 - курильщики/бывшие курильщики) по сравнению с больными легкой/средней БА (n=88) характеризовались более выраженными симптомами и обострениями БА (2,5 обострения по сравнению с 0,4 в предшествующие 12 мес; p<0,001), более низким качеством жизни и более высоким уровнем тревоги и депрессии, более высокой частотой назальных полипов и гастроэзофагеально-рефлюксной болезни, более низкой функцией легких. Эозинофилия мокроты была выше у больных тяжелой БА по сравнению с легкой/средней (2,99% по сравнению с 1,05%; p=0,004), несмотря на высокие дозы ИГКС и/или оральных ГКС [20]. Вместе с тем нельзя сказать, что абсолютно все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в дыхательных путях. Некоторые пациенты могут иметь нейтрофильное воспаление, обусловленное Th-17 и высоким уровнем ИЛ-17, которое клинически может проявляться менее обратимой обструкцией бронхов, менее выраженной БГР и сниженным ответом на ИГКС [21]. Большая часть биологических молекул, уже одобренных для клинического применения или находящихся на разных фазах клинических исследований, направлены на контроль эозинофильного воспаления: омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, лебрикизумаб, тралокинумаб, дупилумаб (рис. 3). Значительно скромнее перечень молекул, изучаемых при тяжелой нейтрофильной БА: секукинумаб и бродалумаб. IgE и омализумаб Как хорошо известно, IgE является одним из ключевых участников провоспалительного каскада при аллергической БА. Аллергены, внедряясь в дыхательные пути, захватываются аллергенпрезентирующими клетками, представляющими их Т-лимфоцитам, которые в последующем дифференцируются в Тh2-клетки и стимулируют В-лимфоциты к продукции специфических IgE, при этом одновременно синтезируется целый ряд Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13). Аллерген-специфические IgE-антитела фиксируются на высокоаффинных (FceRI) рецепторах к ним, расположенных на тучных клетках слизистой оболочки дыхательных путей, приводя к сенсибилизации. Последующий контакт и перекрестное связывание двух фиксированных на клетке молекул IgE с аллергеном запускают аллергическую реакцию, характеризующуюся ранней (секреция гистамина, триптазы, кининов, образование и высвобождение простагландинов и лейкотриенов) и поздней (привлечение в зону воспаления эозинофилов, лимфоцитов, нейтрофилов) фазой ответа, обусловливающей в конечном итоге всю гамму воспалительных изменений в нижних дыхательных путях и приводящей к формированию БГР. Результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о центральной роли IgE в формировании и персистенции астматических симптомов в ответ на воздействие аллергенов, что обусловливает целесообразность и эффективность стратегий терапии астмы, направленных на модуляцию IgE-ответа: элиминация аллергена; иммунотерапия аллергенами и анти-IgE-терапия с помощью моноклональных антител (омализумаб). Омализумаб является первым одобренным биологическим препаратом для лечения тяжелой аллергической IgE-обусловленной БА. Омализумаб (Ксолар) представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к FceRI (Сe3)-связывающему домену человеческих IgE. Селективно связываясь со свободными молекулами IgE, омализумаб препятствует их связи со специфическими рецепторами и прежде всего высокоаффинными рецепторами (FceRI) на тучных клетках и базофильных лейкоцитах, что приводит к снижению экспрессии этих рецепторов на клетках и в конечном итоге снижению секреции медиаторов аллергического воспаления и редукции самого воспаления [22]. Убедительные свидетельства клинической эффективности омализумаба в лечении пациентов с аллергической БА суммированы в трех систематических обзорах [23-25]. Кохрановский обзор, опубликованный в 2006 г., включал 14 рандомизированных клинических исследований, проведенных у 3143 детей и взрослых с разной степенью тяжести аллергической БА (легкой, средней и тяжелой). В этом обзоре было показано, что терапия омализумабом снижает частоту обострений БА и увеличивает пропорцию больных, которые смогли снизить дозу ИГКС или даже отменить их [23]. Систематический обзор, опубликованный в 2011 г., включал 8 клинических исследований, в которых участвовали 3429 пациентов (детей и взрослых) со среднетяжелой и тяжелой аллергической БА, принимавших ИГКС [24]. В подавляющем числе исследований продемонстрировано значимое снижение частоты обострений БА у больных, получавших омализумаб, по сравнению с плацебо. Кроме того, терапия омализумабом приводила к увеличению числа больных, которым было возможно снизить или отменить ИГКС. Аналогичные результаты были получены в недавнем Кохрановском обзоре, включившем 25 рандомизированных клинических исследований эффективности омализумаба у детей и взрослых со среднетяжелой и тяжелой БА [25]. В исследованиях, проведенных в условиях реальной клинической практики (PERSIST и eXperience), было показано улучшение качества жизни больных на 84% через год лечения и снижение частоты обострений на 54% за 12 мес и на 67% за 24 мес [26, 27]. Эти исследования показали, что пациенты, получающие омализумаб, меньше страдают от симптомов БА, реже обращаются к врачу и госпитализируются. В исследовании eXperience пропорция больных, которым требовалась поддерживающая терапия системными стероидами, снизилась в 2 раза к концу 2-го года лечения омализумабом, причем существенное снижение числа таких пациентов произошло уже через 8 мес терапии. Сокращение средней суточной дозы оральных ГКС оказалось возможным через 16 нед лечения, а к концу 2-го года средняя доза была уменьшена в 3 раза [27]. Учитывая длительный опыт применения омализумаба, в том числе в нашей стране [28], убедительно доказано, что омализумаб (Ксолар) является эффективным и безопасным препаратом в терапии тяжелой аллергической (IgE-обусловленной) БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или другими препаратами (антилейкотриеновые, теофиллины), у детей (с 6 лет), подростков и взрослых. Омализумаб значимо снижает частоту обострений БА, редуцирует симптомы, потребность в короткодействующих b2-агонистах (КДБА), системных (оральных) ГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных. Вместе с тем существует несколько не до конца понятных вопросов, касающихся лечения омализумабом. Во-первых, в настоящее время нет четких рекомендаций относительно длительности лечения омализумабом. Омализумаб предполагает длительную терапию, но как долго ее следует проводить и как долго сохраняется эффект после ее прекращения, может ли терапия омализумабом изменить тяжелое течение БА - вопросы, которые активно изучаются в настоящее время. В частности, в исследовании INNOVATE оценили связь между уровнем свободного IgE в сыворотке крови больных, лечившихся омализумабом, и исходами БА [29]. Было показано, что после начала терапии уровень IgE в сыворотке снизился достаточно быстро, однако симптомы, потребность в ингаляциях бронходилататоров, функция легких уменьшились существенно только к 12-16-й неделям лечения. После прекращения терапии сывороточный IgE вернулся у большинства пациентов к базальному уровню через 18-20 нед после последней инъекции препарата, причем это изменение в IgE коррелировало с возвращением и симптомов БА. Однако в другом многоцентровом ретроспективном исследовании, выполненном во Франции, было показано отсутствие ребаунд-эффекта в отношении симптомов и обострений БА [30]. После прекращения терапии, спустя 6 мес, около 1/2 больных продолжали поддерживать контроль БА [30]. Опыт коллег и собственный опыт наблюдения взрослых пациентов, получавших лечение омализумабом, также свидетельствуют об отсутствии ребаунд-эффекта и, напротив, возможности модифицирующего болезнь эффекта в результате лечения омализумабом. Еще одной активно исследуемой проблемой является поиск маркеров, позволивших бы выявлять пациентов, которые будут иметь максимальный эффект от терапии омализумабом. Анализ ряда исследований показал, что уровень IgE в сыворотке, а также специфический IgE не являются уникальными и достаточно эффективными предикторами ответа на терапию омализумабом [31, 32]. Изучение других маркеров Th2-воспаления (эозинофилы и периостин в крови, NOex) показало, что, чем выше их уровень, особенно NOex, тем больший терапевтический ответ наблюдается у больных [33]. И это, по-видимому, закономерно, так как важным эффектом препарата является способность угнетать эозинофильное воспаление. Анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований (2236 пациентов со среднетяжелой и тяжелой аллергической БА, получавших средние и высокие дозы ИГКС) продемонстрировал, что клинический эффект терапии омализумабом коррелировал со снижением эозинофилии периферической крови и, напротив, клиническое ухудшение коррелировало с нарастанием эозинофилии крови [34]. Сокращение числа эозинофилов, IgE-несущих клеток, а также CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в биопсии слизистой оболочки бронхов «наивных», т.е. не получавших ИГКС, больных легкой БА, получавших терапию омализумабом, было отмечено в плацебо-контролируемом исследовании R.Djukanović и соавт. [35]. Таким образом, терапия омализумабом может быть эффективна при любой эозинофильной БА. Однако в настоящее время омализумаб показан в качестве дополнительной терапии больных (детей с 6 лет, подростков и взрослых) тяжелой IgE-обусловленной БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА [36]. IgE-обусловленная природа астмы должна быть доказана положительными кожными тестами с аллергенами и/или наличием специфических IgE-антител к аллергенам. Кроме того, уровень общего IgE у пациентов должен быть с 30 до 1500 МЕ/мл. Доза омализумаба (мг) и частота инъекций определяются уровнем IgE (МЕ/мл) и массой тела пациента (20-150 кг). В инструкции к препарату представлена таблица для расчета дозы и частоты применения препарата [36]. Следуя данной калькуляции, омализумаб назначается в дозе 150-375 мг подкожно 1 раз в 2-4 нед. Согласно ступенчатой терапии БА, этот вид лечения рекомендуется на 5-й ступени (см. рис. 1). Интерлейкин-5 Как уже говорилось выше, эозинофилы являются ключевыми клетками в формировании воспаления при БА, а основным цитокином, способствующим запуску и поддержанию этого типа воспаления, является ИЛ-5. Секреция воспалительными клетками (Т-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами) ИЛ-5 способствует высвобождению эозинофилов из костного мозга, их распространению, миграции в дыхательные пути и выживаемости (рис. 4) [37, 38]. ИЛ-5 действует на клетки-мишени, связываясь с его специфическим рецептором (ИЛ-5R), представленным на различных клетках. ИЛ-5R состоит из уникальной a-цепи (ИЛ-5Ra/CD125) и общей цитокиновой b-цепи (bc/CD131). ИЛ-5Ra специфически связывается с ИЛ-5, а ИЛ-5Rbc делит свои рецепторные свойства с другими рецепторами цитокинов ИЛ-3R и рецептором гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF) [38]. Учитывая важную роль ИЛ-5 в реализации эозинофильного воспаления, блокада его эффектов является важной целью терапии заболеваний, в том числе БА, в основе которых лежит данный тип воспаления (см. рис. 4). Меполизумаб Меполизумаб - препарат гуманизированных моноклональных антител, направленных против ИЛ-5, который селективно ингибирует эозинофильное воспаление, редуцирует число эозинофилов как в мокроте, так и в крови [39, 40]. Связываясь с ИЛ-5, меполизумаб препятствует его взаимодействию с рецептором ИЛ-5R, тем самым блокируя эффекты ИЛ-5. Надо отметить, что, несмотря на уменьшение эозинофилии мокроты и крови, первые исследования применения меполизумаба не показали какого-либо значимого клинического влияния у пациентов с БА [39, 41]. Однако в более позднем небольшом исследовании был отмечен положительный эффект меполизумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной БА [42]. В этом исследовании оценили стероид-спаринговый эффект меполизумаба у пациентов с повышенным числом эозинофилов в мокроте, несмотря на лечение преднизолоном и высокими дозами ИГКС. Результаты показали, что по сравнению с плацебо меполизумаб, уменьшая число эозинофилов в мокроте и крови, редуцирует обострения БА [42]. В другом исследовании также была продемонстрирована эффективность меполизумаба в отношении обострений и качества жизни больных тяжелой эозинофильной БА, получавших высокие дозы ГКС [43]. Большое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (DREAM), включившее пациентов с тяжелой эозинофильной БА и частыми тяжелыми обострениями, показало снижение частоты обострений у больных, получавших меполизумаб в течение года, и хорошую переносимость препарата [44]. Было отмечено, что уровень IgE и атопический статус, в отличие от эозинофилии крови, не влияли на ответ на препарат. Недавние исследования MENSA и SIRIUS также продемонстрировали эффективность меполизумаба у пациентов с эозинофильной БА [45, 46]. В исследовании MENSA к тому же сравнили две лекарственные формы препарата (для внутривенного введения и подкожного) с плацебо. Уровень обострений у пациентов, получавших внутривенно и подкожно меполизумаб, уменьшился по сравнению с плацебо на 47 и 53% соответственно. Кроме этого, эти пациенты отметили повышение качества жизни и улучшение контроля БА [45]. В исследовании SIRIUS изучили возможность уменьшения дозы системных ГКС у пациентов, получавших терапию меполизумабом, по сравнению с плацебо. Средний процент редукции дозы системных ГКС составил 50% в группе больных, лечившихся меполизумабом, а вероятность ее снижения была в 2,39 раза выше в сравнении с плацебо. Вдобавок, несмотря на уменьшение дозы ГКС, эти больные имели меньше обострений и лучший контроль БА [46]. Таким образом, терапия меполизумабом эффективна у больных тяжелой эозинофильной БА, но прекращение лечения приводит к возврату прежнего уровня эозинофилии в мокроте и крови, что коррелировало с возвратом клинических симптомов БА, наблюдаемых в течение 3-6 мес после отмены препарата [47]. Препарат меполизумаб зарегистрирован в США, европейских странах и внесен в международные рекомендации по лечению БА GINA в качестве дополнительной терапии БА на 5-й ступени (см. рис. 1) [1]. Реслизумаб Реслизумаб - еще один препарат гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5. Связываясь с ИЛ-5, реслизумаб препятствует ИЛ-5-индуцированной активации эозинофилов. В исследовании M.Castro и соавт. [48] оценивали эффективность реслизумаба в течение 15 нед у пациентов с эозинофильной БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС. Пациенты, получавшие терапию реслизумабом по сравнению с плацебо, продемонстрировали значительное улучшение функции легких и тенденцию в улучшении контроля БА. Интересно, что эти эффекты были наиболее выражены у больных с БА и назальными полипами, т.е. заболеваниями, при которых эозинофильное воспаление наиболее значимо. Результаты двух идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности реслизумаба у 953 пациентов со средней и тяжелой БА (12-75 лет) и повышенным уровнем эозинофилов крови (400 клеток/мкл и более), несмотря на средние/высокие дозы ИГКС отмечавших 1 обострение БА и более в предыдущий год, показали снижение риска обострений БА по сравнению с плацебо в обоих исследованиях (р<0,0001), улучшение функции легких к 4-й неделе и поддержание ее в течение года, снижение эозинофилов в крови к 16-й неделе. Кроме этого, в результате терапии реслизумабом улучшились качество жизни пациентов и контроль БА по сравнению с плацебо, а профиль безопасности реслизумаба был схож с плацебо [49]. Препарат реслизумаб уже зарегистрирован для клинического применения в США и в Европе для лечения больных (старше 18 лет) тяжелой эозинофильной БА. Бенрализумаб Бенрализумаб представляет собой гуманизированные афукозилированные (лишенные фукозы) моноклональные антитела, направленные против рецептора ИЛ-5Ra, т.е. его специфической a-цепи. Взаимодействие бенрализумаба с ИЛ-5Ra на эозинофилах и базофилах препятствует связи этих рецепторов с ИЛ-5, предотвращает эффекты ИЛ-5. В исследованиях in vitro показано, что отсутствие фукозных фрагментов в олигосахаридном ядре улучшает аффинность бенрализумаба по отношению к ИЛ-5Ra и усиливает антителозависимую клеточно-обусловленную цитотоксичность, приводящую к апоптозу таргетных клеток, т.е. эозинофилов [50]. Начальные клинические исследования бенрализумаба показали значимое снижение эозинофилов в мокроте и слизистой оболочке дыхательных путей, в костном мозге и периферической крови, при этом применение препарата оказалось достаточно безопасным у больных БА [51, 52]. Недавнее клиническое исследование по ранжированию доз бенрализумаба, продолжавшееся в течение 1 года, продемонстрировало, что 100 мг препарата редуцирует обострения БА, улучшает функцию легких и качество жизни у больных неконтролируемой эозинофильной БА [53]. Причем отмечено, что уменьшение частоты обострений, улучшение в контроле и ОФВ1 в результате лечения бенрализумабом было значимо для пациентов с повышенным уровнем эозинофилов в крови по сравнению с больными, имевшими нормальный уровень эозинофилов. Данное наблюдение позволяет предположить, что уровень эозинофилов в крови, который, как упоминалось выше, коррелирует с эозинофилией в мокроте, может быть маркером, позволяющим определить пациентов, которые будут оптимально отвечать на терапию бенрализумабом. В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению эффективности и безопасности бенрализумаба у больных БА. Таким образом, три препарата моноклональных антител, направленных на ИЛ-5, доказали свою эффективность в отношении влияния на эозинофильное воспаление в дыхательных путях, проявляющееся в снижении числа обострений, улучшении контроля симптомов, функции легких и повышении качества жизни больных тяжелой эозинофильной БА. Интерлейкины 4 и 13 ИЛ-4 и ИЛ-13, экспрессирующиеся Тh2-клетками и тучными клетками, являются ключевыми цитокинами атопической БА. Избыточная активность ИЛ-4/ИЛ-13 происходит в результате сложной ИЛ-4a-рецепторной системы. Связывание с этим рецептором обусловливает последующие сигналы, приводящие к активации фактора транскрипции 6 (STAT-6), ведущего в свою очередь к развитию воспаления в дыхательных путях через активацию эозинофилов, макрофагов и дендритных клеток, формированию ремоделирования бронхиальной стенки через активацию и пролиферацию фибробластов, активации и переключению В-лимфоцитов к синтезу IgE; стимуляции эпителиальных и бокаловидных клеток, приводящих к гиперсекреции слизи и активации гладкомышечных клеток с формированием БГР [54]. Закономерно было предположить, что возможности влияния на ИЛ-4/ИЛ-13-механизмы формирования воспаления могут оказаться крайне успешными в терапии аллергических заболеваний, в том числе БА. Рис. 5. Эффективность терапии лебрикизумабом (влияние на ОФВ1) взрослых больных БА, не контролируемой ИГКС и ДДБА: а - все пациенты; б - субгруппа с высоким периостином; в - субгруппа с низким периостином [56]. Изменение ОФВ1, % 20 16 12 8 4 0 0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 28 32 Нед Лебрикизумаб (n=106) Плацебо (n=112) а б Изменение ОФВ1, % 20 16 12 8 4 0 0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 28 32 Нед Лебрикизумаб (n=51) Плацебо (n=59) в Изменение ОФВ1, % 20 16 12 8 4 0 0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 28 32 Нед Лебрикизумаб (n=51) Плацебо (n=50) Лебрикизумаб Лебрикизумаб - гуманизированные моноклональные антитела класса IgG4, направленные против ИЛ-13. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в том числе эпителиальные, стимулируя их к секреции матриксных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [55]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с плохо контролируемой БА, несмотря на ИГКС, терапия лебрикизумабом приводила к улучшению функции легких [56]. К 12-й неделе средний ОФВ1 был на 5,5% выше у пациентов, получавших лебрикизумаб, по сравнению с плацебо. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 5), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В последующем это наблюдение было подтверждено в двух зеркальных двойных слепых многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных у 463 пациентов с неконтролируемой БА, несмотря на применение ИГКС и ДДБА [57, 58]. Исследовались разные дозы лебрикизумаба (37,5 мг, 125 мг или 250 мг). У пациентов, получавших лебрикизумаб по сравнению с плацебо, отмечались большее увеличение ОФВ1 и снижение числа обострений, при этом данные эффекты были более выражены у больных с высоким уровнем периостина. Лебрикизумаб пока не одобрен для клинического применения, но пациенты, которые теоретически могут получить пользу от его применения, - это больные неконтролируемой БА, несмотря на ИГКС и ДДБА, с Th2-обусловленным воспалением дыхательных путей, высоким уровнем маркеров данного типа воспаления (периостин, эозинофилы, NOex, IgE). Тралокинумаб Тралокинумаб - моноклональные антитела к ИЛ-13, принадлежащие к IgG4, которые способны подавлять БГР и эозинофилию дыхательных путей, что было показано в преклинических исследованиях [59]. В клиническом исследовании II фазы, проведенном у больных среднетяжелой и тяжелой БА, тралокинумаб привел к улучшению легочной функции (ОФВ1) и сокращению потребности в КДБА [60]. Было отмечено, что повышение ОФВ1 было более выражено у больных с повышенным ИЛ-13 в мокроте по сравнению с пациентами без ИЛ-13 в мокроте. Кроме этого, важным наблюдением было то, что через 12 нед после прекращения лечения тралокинумабом положительные изменения ОФВ1 сохранялись у больных [60]. Недавнее исследование также подтвердило улучшающий функцию легких эффект тралокинумаба у больных тяжелой неконтролируемой БА [61]. Клинические исследования тралокинумаба у больных БА продолжаются. Дупилумаб Рис. 6. Уменьшение частоты обострений БА в результате терапии дупилумабом: а - обострения БА; б - время до обострения БА (адаптировано из [62]). 60 50 40 30 20 10 0 Пропорция пациентов с обострениями БА, % 6% 44% 87% редукции p<0,001 Плацебо (n=52) Дупилумаб (n=52) а Общий уровень обострений, % 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 б 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Нед Стабильная базисная терапия Исключение ДДБА Уменьшение и прекращение ИГКС Дупилумаб или плацебо, монотерапия Плацебо Отношение рисков 0,1 (95% доверительный интервал 0,03-0,34) p<0,001 Дупилумаб Рис. 7. Th17-обусловленный механизм в патогенезе БА (адаптировано из [66]). Контроль факторов риска: • отказ от курения • предупреждение инфекций • снижение массы тела ГКС менее эффективны Анти-Th17 Молекулярная терапия Сигаретный дым Аэрополлютанты Вирусы Дыхательные пути Эпителий Оксидативный стресс ADMA Макрофаги ИЛ-8 Нейтрофил Тучная клетка ИФН-g ИФН-g ИФН-g ИЛ-17 ИЛ-22 Гладкомышечные клетки Дупилумаб - полностью человеческие моноклональные антитела к a-субъединице ИЛ-4-рецептора, способные блокировать активность как ИЛ-4, так и ИЛ-13. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы у пациентов с среднетяжелой и тяжелой БА, неконтролируемой несмотря на ИГКС и ДДБА, и повышенным уровнем эозинофилов в крови или мокроте в результате применения дупилумаба были отмечены выраженное снижение числа обострений (рис. 6), повышение функции легких, уменьшение дневных и ночных симптомов БА и потребности в КДБА, а также редукция маркеров Th2-воспаления (NOex, IgE, эотаксина-3, некоторых хемокинов) [62]. Примечательно, что, по условиям дизайна исследования, базисная терапия ИГКС и ДДБА постепенно уменьшалась и в конечном итоге была отменена. Впечатляющие результаты этого исследования позволяют предположить, что блокирование активности сразу двух цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 является более эффективным, чем каждого отдельно, по крайне мере, в отношении влияния на тяжелую БА. Последующее многоцентровое исследование по эффективности дупилумаба, включившее уже 769 пациентов с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА, подтвердило его высокую эффективность в отношении увеличения функции легких и уменьшения тяжелых обострений БА, причем независимо от базального уровня эозинофилов в крови [63]. При этом препарат проявил благоприятный профиль безопасности. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности дупилумаба у больных персистирующей тяжелой БА. Интерлейкин-17 Th17 - субпопуляция CD4 Т-клеток, ассоциированная с формированием более тяжелого фенотипа БА. Th17-обусловленное воспаление формируется в результате избыточной секреции таких цитокинов, как ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-22 и др., определяемых в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале слизистой оболочки бронхов больных тяжелой БА [64]. ИЛ-17А является первым открытым членом семейства ИЛ-17-цитокинов, в последующем были открыты ИЛ-17B, ИЛ-17C, ИЛ-17D, ИЛ-17E (также называемый ИЛ-25) и ИЛ-17F. Основное действие ИЛ-17A заключается в активации нейтрофилов и макрофагов в месте воспаления, а также в усилении активности других провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли a, ИЛ-1b, интерферона g (ИФН-g), ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [64]. Возможная патогенетическая роль ИЛ-17 в БА включает участие в БГР и нейтрофилии слизистой оболочки дыхательных путей [65]. ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 участвуют в формировании нейтрофильного воспаления в слизистой бронхов, метаплазии эпителиальных клеток и пролиферации гладких мышц бронхов (рис. 7) [66]. Отмечено, что пациенты с БА, обусловленной Th17-воспалением, хуже отвечают на ГКС [67]. Cекукинумаб и бродалумаб Биологические препараты, направленные против ИЛ-17А и ИЛ-17RA, в настоящее время изучаются в клинических исследованиях у больных тяжелой БА. Секукинумаб - препарат моноклональных антител против ИЛ-17А, который доказал эффективность и уже одобрен в США и Европе для лечения псориаза и некоторых форм артрита (анкилозирующий спондилит, псориатический артрит). Что касается БА, то клинические исследования по изучению его эффективности при нейтрофильной БА ведутся в настоящее время, но результаты пока неизвестны. Бродалумаб - моноклональные антитела против рецептора ИЛ-17А. Изучение его эффективности и безопасности у больных среднетяжелой и тяжелой не контролируемой на терапии ИГКС БА не выявило разницы между бродалумабом и плацебо в отношении контроля БА, но последующий анализ определил, что у пациентов с высокой степенью обратимости обструкции было выявлено достоверное преимущество препарата в отношении показателей контроля БА [68]. Вероятно, необходим более тщательный отбор пациентов с определенным фенотипом БА, которые смогут оптимально ответить на применение анти-ИЛ-17 моноклональных антител [68-71]. Заключение БА - сложное и гетерогенное заболевание, которое имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп пациентов. Большинство больных астмой достигают и поддерживают контроль на традиционной терапии ИГКС или комбинацией их с ДДБА и/или АЛР. Но пациенты с тяжелой астмой, как правило, рефрактерны к традиционной терапии и имеют высокий риск развития тяжелых обострений БА. С развитием лучшего понимания механизмов воспаления и маркеров, участвующих в формировании разных фенотипов и эндотипов БА, появлялись новые терапевтические цели и препараты для их достижения. Абсолютно новым направлением в лечении тяжелой БА является биологическая терапия с помощью моноклональных антител, направленных против основных цитокинов, участвующих в формировании Th2-обусловленного эндотипа и не Th2-эндотипа БА. Биологические препараты являются многообещающими для пациентов с резистентной к традиционной терапии астмой, так как они направлены на подавление конкретного избыточного механизма, формирующего тот или иной фенотип или, скорее, эндотип БА, который не удается контролировать фармакотерапией. Три препарата моноклональных антител (омализумаб, меполизумаб и реслизумаб) уже одобрены для клинического применения при тяжелой БА (в нашей стране - пока только омализумаб). Биологическая терапия требует строгого отбора пациентов на основании не только клинических, но и биологических маркеров для того, чтобы получить оптимальный эффект и избежать неоправданных затрат, так как применение биологических препаратов является дорогостоящим лечением.

Об авторах

Н. М Ненашева

ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России

Email: 1444031@gmail.com
д-р мед. наук, проф. каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Список литературы

Дополнительные файлы