Противоречивые аспекты современных представлений о проблеме хронического тонзиллита

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Простая форма хронического тонзиллита (ХТ) базируется на субъективных признаках, не поддающихся цифровой оценке, что приводит к ошибочным диагнозам и, соответственно, неэффективности проводимого лечения. В данной статье проведен анализ литературы по изучению этиологии и лечения ХТ с позиции доказательной медицины, рассмотрены наиболее часто используемые классификации ХТ.

Полный текст

Актуальность По поводу патологии небных миндалин в российских публикациях чаще встречаются понятия «ангина» и «хронический тонзиллит» (ХТ). В зарубежной литературе чаще используют термины «острый тонзиллофарингит» (ОТФ) и ХТ. Определения ХТ в отечественных и англоязычных публикациях также звучат по-разному. Б.С.Преображенский дал следующее определение ХТ: это стойкое хроническое воспаление небных миндалин, характеризующееся у подавляющего большинства больных рецидивирующими обострениями в виде ангин и общей токсико-аллергической реакцией [1]. Но что имел в виду Б.С.Преображенский в этом определении ХТ под понятием «стойкое воспаление небных миндалин»? Если имелась в виду ангина, то к ангине трудно применить понятие «стойкое воспаление». Ангина, как правило, разрешается за 1-ю неделю. Возможно, под ХТ Б.С.Преображенский понимал повторяющиеся ангины и возникающие за ними последствия для организма. В.Т.Пальчун указывает, что при ХТ небные миндалины являются очагом инфекции, а организм человека в свою очередь начинает воспринимать процесс, происходящий в небных миндалинах, как чужеродный и запускает аутоиммунные процессы [2]. Однако показатели системного иммунитета, как правило, изменяются несущественно и носят транзиторный характер [3, 4]. Специфичных показателей для доказательств аутоиммунного характера воспаления при ХТ пока не выявлено, а значит, не доказана полностью теория аутоиммунного воспаления. Возникает вопрос: переходит ли процесс рецидива ангин (рецидивирующий тонзиллофарингит) в ХТ на самом деле? Европейское общество оториноларингологов определяет ХТ как наличие инфекции и/или воспаления в ротоглотке или в миндалинах не менее 3 мес. Причем европейские эксперты настаивают на том, что диагноз ХТ устанавливается только на клинических данных. Косвенным признаком наличия ХТ может служить то, что боли в горле проходят во время приема системных антибиотиков, но после их отмены симптомы возвращаются [5]. Данные по распространенности ХТ в России резко отличаются в зависимости от времени проведения и региона исследования. Большинство авторов чаще цитируют других либо приводят статистические данные только одного лечебного учреждения за 1-3 года работы [6, 7]. Более того, остается непонятным, по каким критериям верифицировался данный диагноз в том или ином исследовании. Таким образом, мы не располагаем достоверными данными по распространенности ХТ у детей и взрослых в России. Актуальность проблемы ХТ обоснована противоречивостью мнений по поводу диагностики и тактики лечения данных заболеваний. Достаточно вспомнить, что длительное время в России параллельно существуют две классификации проблемы тонзиллита (Б.С.Преображенского и В.Т.Пальчуна, 1965, и И.Б.Солдатова, 1975), которые сформулированы несколько десятков лет назад. Устоявшиеся клинические критерии диагностики создавались в период описательной медицины, а с приходом доказательной медицины не изменились. Например, признаки, на которых основывается диагностирование простой формы ХТ, являются субъективными и зависят в большой степени от индивидуального восприятия врача. Классификация Б.С.Преображенского и В.Т.Пальчуна более популярна. По Б.С.Преображенскому, ХТ имеет 2 клинические формы - простую и токсико-аллергическую (ТАФ), в последней различают 2 степени выраженности интоксикации. Однако включение термина «аллергическая» представляется не совсем обоснованным [1], так как аллергическое воспаление - это повышенная чувствительность человеческого организма, вызванная воздействием антигенов, проявляющаяся иммуноглобулин Е-опосредованным воспалением. Каждая форма ХТ, по Б.С.Преображенскому, имеет свои характеристики и определяет лечебную тактику, но критерии, по которым врачу необходимо определить форму ХТ, очень субъективны. Например, автор классификации не определяет, какое количество ангин за 1 год можно считать за понятие «частые ангины», и не указывает, что эпизод ангины должен фиксироваться врачом. ТАФ разделена на 1 и 2-ю степени (ТАФ 1 и ТАФ 2). При описании критериев, характерных для ТАФ 1, авторы не указали, какие именно функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и лабораторные показания носят транзиторный характер (т.е. критерии субъективны). Также не установлены временные рамки транзиторности этих нарушений. По Преображенскому-Пальчуну, наличие «ревматизма, инфекционного артрита, приобретенных заболеваний сердца, мочевыделительной системы, суставов и других органов и систем инфекционно-аллергической природы» сразу же позволяет поставить диагноз ХТ, ТАФ 2. Но эти заболевания, при их адекватном современном названии: «острая ревматическая лихорадка», «постстрептококковый гломерулонефрит», «инфекционный неспецифический полиартрит», PANDAS - pediatric autoimmune neuropsychiatric associated with streptococcal infection - «детские аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией», «расстройства движения» (хорея, тики, дистония, паркинсонизм), «психические нарушения» (особенно эмоциональные, расстройства сна), - являются аутоиммунными или «поздними» осложнениями стрептококковой инфекции, которая может возникнуть после однократно перенесенной ангины в отсутствие ХТ [8]. По большому счету разработчики классификации считают, что эпизоды ангины являются причинами изменений небных миндалин, что ведет к развитию ХТ. Однако существует большая группа пациентов с диагнозом «простая форма ХТ», у которых в анамнезе не было установлено ни одной ангины. По классификации Преображенского-Пальчуна, при простой форме ХТ в 96% случаев должны быть частые ангины (т.е. острые тонзиллофарингиты, вызванные Streptococcus pyogenes). Но это называется «рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит», что не тождественно ХТ. Например, при внутрисемейном заражении по типу «пинг-понга» могут быть многократные стрептококковые ангины на абсолютно «девственных» (без единого признака ХТ) миндалинах [9]. С другой стороны, термин «обострение ХТ», возможно, не тождественен «острому стрептококковому тонзиллофарингиту». Это зачастую скопление пробок в лакунах, дренирование которых нарушено в связи со склеротическим процессом вследствие именно хронического воспаления и, вероятно, не связано с S. pyogenes. И.Б.Солдатов выделяет компенсированную и декомпенсированную формы ХТ [10]. Само по себе понятие «компенсация» в отношении ХТ остается весьма условным, поскольку никакой компенсации (т.е. восстановления здорового состояния) хронического воспаления, функции или чего-либо еще в миндалинах и в организме не происходит. Признаки декомпенсации ХТ И.Б.Солдатовым указаны те же, что и при ТАФ ХТ по Б.С.Преображенскому. Обе классификации объединяет то, что они субъективны, и одни и те же состояния небных миндалин названы разными терминами. Американская классификация по J.Byron (2001 г.) [11] выглядит следующим образом: • острый тонзиллофарингит; • рецидивирующий тонзиллит - от 4 до 7 эпизодов острого тонзиллита в год; • ХТ; • обструктивная гиперплазия небных миндалин. В этой классификации использованы критерии R.Centor [12] для определения эпизода ОТФ бактериальной этиологии, так как считается невозможным достоверно дифференцировать ОТФ вирусной и бактериальной природы. Главный симптом - боль в горле - будет присутствовать в обоих случаях. К критериям R.Centor относятся: фебрильная лихорадка, налет или экссудат в небных миндалинах, болезненность передних шейных лимфатических узлов, отсутствие насморка и кашля. Насморк и кашель косвенно являются признаком ОТФ вирусной природы. Если у пациента врач регистрирует 2 и более из перечисленных признаков, то вероятнее всего он имеет дело с бактериальным ОТФ. Однако имеется большое число работ, опровергающих высокую диагностическую ценность шкалы R.Centor. Этиологическая расшифровка с помощью экспресс-теста на b-гемолитический стрептококк группы А или культурального бактериологического исследования материала с небных миндалин в настоящее время признана «золотым стандартом» диагностики ОТФ. Американские оториноларингологи выделяют ХТ по следующим клиническим признакам: постоянная боль в горле, неприятный запах изо рта, пробки, перитонзиллярная эритема, шейный лимфаденит [11]. Этиология В последнем американском руководстве по ХТ указываются следующие причины хронического воспаления миндалин [5]: вирусы (например, вирус Эпштейна-Барр), бактерии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, aллергия, астма. Однако, употребляя слово «инфекция» в определении ХТ, зарубежные эксперты не объясняют механизма возможного влияния гастроэзофагального рефлюкса, аллергии и астмы как причин хронической инфекции в небных миндалинах. Каким образом гастроэзофагеальный рефлюкс, аллергия и астма способствуют инфекционному поражению лимфоидной ткани? Являются ли эти факторы предрасполагающими или активно участвующими в патогенезе ХТ? В связи с этим следует учитывать, что ХТ и рецидивирующий стрептококковый тонзиллофарингит - это два абсолютно разных патологических состояния небных миндалин. Зарубежные публикации подчеркивают, что в небных миндалинах находится нормальная микрофлора, представленная a-гемолитическими стрептококками, g-гемолитическими стрептококками, анаэробными микроорганизмами, которые не требуют лечения и не вызывают клиники ни ХТ, ни ОТФ [13]. Роль S. pyogenes при ХТ остается спорной. Участие S. pyogenes, как и любого другого микроба, нельзя теоретически исключить в развитии ХТ. Однако, по данным зарубежных авторов, в небных миндалинах при ХТ у взрослого населения выявляется полимикробный бактериальный состав с a- и b-Streptococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Вacteroides. H. influenzae выявляется чаще всего при гипертрофии небных миндалин и аденоидов [14]. В 2007 г. A.Swidsinski и соавт. установили, что у пациентов с аденотонзиллярной патологией могут выявляться множественные признаки очаговой гнойной инфекции в аденоидной ткани или в ткани небных миндалин в виде микроабсцессов, нарушение целостности поверхности миндалин в виде микротрещин. В гнойном очаге могут определяться как патогенные и условно-патогенные, так и комменсальные микроорганизмы, которые могут быть защищены либо воспалительными инфильтратами или лимфатической тканью, которая окружает их, или бактерии могут быть включены в макрофаги и, таким образом, недоступны для стандартного микробиологического изучения. Авторы предполагают, что хронический аденотонзиллит может быть скорее следствием инфекций, вызванных участием нескольких патогенных, условно-патогенных и комменсальных микроорганизмов [15]. В настоящее время рассматривается вопрос о влиянии биопленок на течение хронического инфекционного процесса в аденотонзиллярной ткани. Так, в 2007 г. в Италии J.Galli и соавт. обнаружили в образцах аденоидной ткани и в образцах тканей небных миндалин у детей с хронической аденотонзиллярной патологией прикрепленные к поверхности ткани кокки, организованные в биопленки. Авторы исследования предполагают, что обнаруженные бактериальные биопленки на поверхности небных миндалин и аденоидной ткани могут помочь объяснить трудности эррадикации бактерий, принимающих участие в этих хронических инфекционных процессах [16]. Доказано, что при рецидивирующем тонзиллите и ХТ бактериальные возбудители заболевания могут располагаться внутри клеток, что делает консервативное лечение не всегда эффективным. Для обнаружения и идентификации внутриклеточно расположенных микроорганизмов могут применяться полимеразная цепная реакция, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-метод). Так, доказано внутриклеточное расположение S. aureus [17], Streptococcus pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis [18], S. pyogenes [19]. В настоящее время не существует доступного и достоверного метода исследования присутствия микроорганизмов в тканях небных миндалин. Во всех проведенных исследованиях не удалось выявить один патогенный микроорганизм, который бы вызывал клинику ХТ. Возможно, что ХТ может вызвать любой микроорганизм, в том числе и условно-патогенный, находящийся в ротоглотке при определенных условиях, которые способствуют воспалению в ткани небных миндалин. Одним из этих условий может оказаться ларингофарингеальный рефлюкс. Лечение За рубежом и в России диагноз ХТ устанавливается только клинически. Но в США при перечисленных клинических признаках проводят исследования для исключения астмы, гастроэзофагальной рефлюксной болезни, аллергии. «Ревмопробы» и исследования иммунологического статуса не проводятся. В России принято консервативное и хирургическое лечение ХТ. К консервативному лечению ХТ относят промывания лакун миндалин, системную антибиотикотерапию, введение системных антибиотиков и пробиотиков в строму небных миндалин, физиотерапевтическое лечение, что не имеет доказательных данных по эффективности применения, полученных в результате рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [20-22]. Существуют доказательства неэффективности системной антибиотикотерапии при ХТ. В исследовании, которое было основано на изучении бактериологического состава с поверхности небных миндалин у 30 детей, перенесших их удаление, выявили, что антибиотики, предписанные за 6 мес до операции, не изменяют бактериологию миндалин к моменту тонзиллэктомии [23]. Иностранные публикации в основном содержат информацию по хирургическому лечению ХТ, которое проводится только строго по показаниям [5]: • подозрение на злокачественный процесс небных миндалин; • случаи синдрома обструктивного апноэ сна; • очень редко проводят тонзиллэктомию при упорном неприятном запахе изо рта из-за пробок в лакунах миндалин. Не является показанием для удаления небных миндалин носительство S. pyogenes, которое наблюдается при положительном культуральном посеве или при положительном стрептатесте, но без клиники ОТФ и без изменений иммунологического статуса [9]. В России большинство врачей ориентируются на показания, описанные у В.Т.Пальчуна. К ним относятся: • простая форма ХТ и ТАФ ХТ 1-й степени при отсутствии эффекта от 2 курсов консервативного (медикаментозного и физиотерапевтического) лечения; • ТАФ ХТ 2-й степени; • ХТ с осложнениями, тонзиллогенный сепсис [24]. Эффективность тонзиллэктомии многие годы обсуждается в отечественной и зарубежной литературе, сравниваются методы удаления небных миндалин, и этому посвящено несколько Кохрановских обзоров, установивших отсутствие точных данных о преимуществе какого-либо из методов тонзиллэктомии [25]. По данным последних нескольких лет, количество тонзиллэктомий у взрослых в США снизилось [2]. Снижение показателей тонзиллэктомии, возможно, связано с полученными новыми данными о роли небных миндалин в организме. При удалении небных миндалин нарушается выработка секреторного иммуноглобулина А, необходимого для иммунологической защиты верхних дыхательных путей [2]. Кроме того, при изучении последствий тонзиллэктомий было обнаружено, что женщины, перенесшие двухстороннюю тонзиллэктомию в детстве, чаще страдают раком молочной железы в постменопаузальном периоде, чем женщины, которым удалось сохранить небные миндалины [26]. D.Witsell и соавт. сообщают об эффективности проведенной тонзиллэктомии [2]. Тем не менее короткий период наблюдения за отдаленными результатами, отсутствие контрольной группы исследования (пациентов с рецидивирующим тонзиллитом или ХТ, которые не подвергались операции) у большинства европейских и американских оториноларингологов вызывает обеспокоенность относительно надежности полученных результатов [5]. Таким образом, вопрос о целесообразности удаления небных миндалин остается открытым. В истории были периоды как интенсивной хирургической активности, так и другая крайность - всяческое сохранение больного органа с обоснованием его якобы защитной функции, несмотря на патологическое состояние. Это привело к тому, что реальной статистики об эффективности тонзиллэктомии нет, так как группы пациентов с диагнозом ХТ на самом деле не являются однородными. Туда входят как пациенты с действительно первичным поражением миндалин, так и со вторичным поражением, например, за счет ларингофарингеального рефлюкса (ЛР), что в большинстве случаев требует консервативного лечения, но совсем другого порядка. Зарубежные коллеги предпочитают установить причину ХТ и определяют тактику в зависимости от нее [5]. Например, при выявлении ЛР его лечением занимаются оториноларингологи. Они имеют право назначать препараты, воздействующие на желудочно-кишечный тракт. И это логично, так как гастроэнтерологи занимаются лечением гастроэзофагально-рефлюксной болезни при эзофагите, который развивается не у всех пациентов и только в поздних стадиях болезни. Гастроэнтерологи не могут оценить симптомы ЛР, провести ларингоскопию, фарингоскопию, эндоскопическое исследование носа и носоглотки, аудиометрию и тимпанометрию. А по данным статистики, гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь чаще манифестирует своими внепищеводными проявлениями, особенно ЛР. Так, признанным диагнозом является рефлюкс-индуцированный ларингит и фарингит. Возможно, ЛР в ряде случаев является причиной ХТ. Имеющиеся отечественные классификации базируются на субъективных критериях, особенно в отношении простой формы ХТ. Все чаще ЛОР-врачи задают себе вопрос: существует ли простая форма ХТ? Вероятно, что это вовсе не инфекционное воспаление небных миндалин, а воспалительный процесс, возникший при определенных условиях, которыми могут быть нарушение носового дыхания или ЛР. Возможно, что под истинным понятием «тонзиллит» подразумевается тонзиллит, ассоциированный с S. pyogenes. Косвенным признаком другой природы клинических проявлений ХТ является тот факт, что назначение антибиотиков при обострении простой формы ХТ зачастую является неэффективным, а иногда ухудшает симптоматику. И даже после удаления миндалин через определенный период благополучия хроническая боль в горле возвращается. В связи с полученной новой информацией назрела необходимость пересмотра отечественных классификаций, показаний для тонзиллэктомии, а также, возможно, пересмотра определения ХТ.
×

Об авторах

С. Я Косяков

ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России

Email: serkosykov@yandex.ru
д-р мед. наук, проф. каф. оториноларингологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

И. Б Анготоева

ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России

Email: angotoeva@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. оториноларингологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Д. П Поляков

ФГБУ Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России

Email: polyakovdp@yandex.ru
канд. мед. наук, зав. детским отд-нием №2 ФГБУ НКЦ оториноларингологии 123182, Россия, Москва, Волоколамское ш., д. 30, корп. 2

А. А Мулдашева

ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России

Email: aliyamuldasheva@yandex.ru
врач-оториноларинголог, аспирант каф. оториноларингологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Список литературы

  1. Преображенский Б.С., Попова Г.Н. Ангина, хронический тонзиллит и сопряженные с ними заболевания. М.: Медгиз, 1970.
  2. Пальчун В.Т. Хронический тонзиллит не может быть компенсированным. Российский конгресс оториноларингологов. М., 2012. http://loronline.ru
  3. Van der Horst C, Joncas J, Ahronheim G et al. Lack of Effect of Peroral Acyclovir for the Treatment of Acute Infectious Mononucleosis. J Infect Dis 1991; 164 (4): 788-92.
  4. Mevio E, Perano D, De Amici M et al. Chronic tonsillitis in children: activation ot polymorphonuclear cells from peripheral blood and tonsillar tissue. In vitro production of MPO, ECP and EPX. Acta Otolaryngol Suppl (Stockh) 1996; 523 (4): 101-4.
  5. Ruiz J, Doron S, Aronson M.A et al. Тоnsillectomy in adults Indication. http://www.uptodate.com/contents/tonsillectomy-in-adults-indications/contributors
  6. Крюков А.И., Ивойлов А.Ю., Архангельская В.В. и др. Анализ отдаленных результатов снижения хирургической активности у детей с хроническим тонзиллитом. Вестн. оториноларингологии. 2009; 5: 7-8.
  7. Крюков А.И., Хамзалиева Р.Б., Ивойлов А.Ю. и др. К вопросу о проблеме хронического тонзиллита в детском возрасте. Материалы XVIII съезда оториноларингологов России. Апрель 26-28, 2011, Санкт-Петербург. http://doctor.by/lor-library/1186-18-sjezd-lor-rossii
  8. Мальцева Г.С. Стрептококковая инфекция при хроническом тонзиллите. // Consilium Medicum. 2009; 11 (3): 11-2.
  9. Pichichero M.E, Casey J.R. Systemreview of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137 (6): 851-7.
  10. Солдатов И.Б. Хронический тонзиллит и другие очаги инфекции верхних дыхательных путей. Всесоюзный съезд оториноларингологов СССР. М.: Медицина, 1975.
  11. Bailey B.J, Johnson J.T, Newlands S.D. Head Neack Surg. Otolaryngology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
  12. Centor R.M, Witherspoon J.M, Dalton H.P et al. The Diagnosis of Strep Throat in Adults in the Emergency Room. Med Decis Making 1981; 1 (3): 239-46.
  13. Мальцева Г.С, Янов Ю.К., Косенко В.А. Патент РФ на изобретение №2361210/ 10.07.2009. Способ определения функциональной активности небных миндалин. http://www.freepatent.ru/patents/2361210
  14. Klug T.E. Incidence and microbiology of peritonsillar abscess: the influence of season, age, and gender. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33 (7): 1163-7.
  15. Swidsinski A, Goktas О, Bessler C, Loening-Baucke V et al. Spatial organisation of microbiota in quiescent adenoiditis and tonsillitis. J Clin Pathol 2007; 60 (3): 253-60.
  16. Galli J, Calò L, Аrdito F et al. Biofilm formation by Haemophilus influenzae isolated from adeno - tonsil tissue samples, and its role in recurrent adenotonsillitis. Acta Otorynolaryngol Ital 2007; 27: 134-8.
  17. Zautner A.E, Krause M, Stropahl G et al. Intracellular persisting Staphylococcus aureus is the major pathogen in recurrent tonsillitis. PLoS One 2010; 5 (3): e9452
  18. Thornton R, Richmond P, Vijayasekaran S et al. A New Disease Paradigm - Mucosal and stromal intracellular bacteria in the upper respiratory tract. Laryngoscope 2009; 119 (S3): 322.
  19. Kasenõmm P, Piirsoo A, Kull M et al. Selection of indicators for tonsillectomy in adults with recurrent tonsillitis. BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2005; 5: 7. http://www.biomedcentral.com/1472-6815/5/7
  20. Забиров Р.А., Султанова Н.В. Результаты использования споробактерина в комплексе консервативной терапии больных хроническим тонзиллитом. Рос. оториноларингология. 2008; 5 (36): 49-54.
  21. Лукань Н.В., Самбулов В.И., Филатова Е.В. Лечение больных хроническим тонзиллитом низкочастотным ультразвуком. Материалы XVIII съезда оториноларингологов России. Апрель 26-28, 2011, Санкт-Петербург.
  22. Тучина Л.Я. «Тонзиллярный душ» - новый способ консервативного лечения тонзиллита. Материалы XVIII съезда оториноларингологов России Апрель 26-28, 2011, Санкт-Петербург. http://doctor.by/lor-library/1186-18-sjezd-lor-rossii
  23. Woolford T.J, Hanif J, Washband S et al. The effect of previous antibiotic therapy on the bacteriology of the tonsils in children. Int J Clin Pract 1999; 53 (2): 96-8.
  24. Пальчун В.Т., Магомедов М.М., Лучихин Л.А. Оториноларингология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011; с. 273.
  25. Beinfield H. Breast Cancer: Revisiting Accepted Wisdom In The Management Of Breast Cancer. Part 1. http://www.healthy.net/images/Logo-New.jpg
  26. Pham V, Underbrink M. Laryngopharyngeal reflux. Emphasis on Diagnostic and Therapeutic Considerations. The University of Texas Medical Branch Department of Otolaryngology, 2009. http://www.utmb.edu/otoref/grnds/Laryng-reflux-090825/laryng-reflux-slides-090825.pdf

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах