Clinical aspects of application of candesartan

Full Text

Активное изучение различных звеньев ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ознаменовалось появлением новых классов препаратов. Первым препаратом, блокирующим РААС, стал неселективный пептидный антагонист рецептора к ангиотензину II (АТ II), получивший название «саралазин». Саралазин - пептид, структурно сходный с АТ II, действовал как конкурентный ингибитор АТ [11]. Препарат не получил распространения, так как вводился только парентерально, мог применяться короткими курсами и вызывал дозозависимый АТ II-подобный эффект. В то же время быстро набирали оборот исследования еще одного класса препаратов - ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В 1975 г. был синтезирован первый ИАПФ - каптоприл. Препарат был одобрен к клиническому применению. Клинико-фармакологические свойства сартанов позволили не только определить место препаратов в сердечно-сосудистом континууме, но и, опираясь на доказательную базу, оценить эффективность, безопасность и преимущества сравнительно молодого класса лекарств. Это способствовало обоснованному росту частоты назначений блокаторов рецепторов АТ II (БРА) пациентам кардиологического профиля [4]. В основе действия БРА лежат прямой и опосредованные механизмы [1, 3]. Прямой механизм антигипертензивного действия связывают с ослаблением эффектов АТ II, опосредуемых рецепторами АТ 1-го типа (АТ1-рецепторами). Блокада АТ1-рецепторов ведет к уменьшению вызываемой АТ II артериальной вазоконстрикции; снижается повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшается секреция таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении БРА ослабляет пролиферативные эффекты АТ II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток. К числу опосредованных механизмов БРА относят фармакологические эффекты, связанные с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов. Такая блокада ведет, в частности, к повышенному образованию АТ II и АТ(1-7). Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2- и АТх-рецепторов. При артериальной гипертензии (АГ) полезны по меньшей мере такие эффекты АТ II и АТ(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-рецепторами. В почках благоприятными являются эффекты БРА, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи [3]. Полагают, что эта способность в значительной мере определяется липофильными свойствами БРА. Благодаря способности проникать в головной мозг липофильные БРА при системном введении могут ослаблять прессорное действие АТ II и косвенным образом усиливать стимуляцию АТ2-рецепторов при помощи АТ II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Ряд авторов полагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебропротективного действия БРА, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии [3]. В структуру практически всех сартанов входит имидазоловое кольцо, обеспечивающее основной гипотензивный класс-эффект [9, 14, 28]. Класс-эффект препаратов связан с блокадой всех физиологически значимых влияний АТ II, реализуемых через AT1-рецепторы. Специфическое антагонистическое действие в отношении AT1-рецепторов по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению концентрации ренина и АТ II, снижению концентрации альдостерона в плазме крови. БРА не ингибируют АПФ и, следовательно, не оказывают влияния на метаболизм брадикинина, не вызывают кашель [14]. При применении препаратов в рекомендованных дозах концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется. Сартаны можно разделить на 2 группы: пролекарства с активными метаболитами и лекарство. К пролекарствам относятся лозартан, кандесартан, олмесартан и азилсартан. После приема препарата внутрь посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте кандесартана цилексетил быстро превращается в активное вещество кандесартан, азилсартан - в TAK-536, а олмесартана медоксомил - в олмесартан. В отличие от других пролекарств метаболизм лозартана происходит в печени. Только 14% лозартана превращается в активный метаболит EXP3174, несмотря на биодоступность препарата более 30%. С накоплением доказательной базы БРА изменили свой статус резервного лекарственного средства для лечения АГ, стали одним из основных классов лекарственных средств в кардиологии, доказавших свою эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, сердечной недостаточностью (СН), фибрилляцией предсердий, после перенесенного инфаркта миокарда, с хроническими заболеваниями почек [5]. Хотя все БРА имеют общий механизм действия, фармакологические особенности отдельных представителей этого класса препаратов обусловливают различия в их клинической эффективности. Одним из наиболее изученных БРА с широкой доказательной базой является кандесартана цилексетил. Кандесартана цилексетил является пролекарством. В организме при всасывании из желудочно-кишечного тракта гидролизуется до активного вещества кандесартана. По химической структуре кандесартана цилексетил так же, как и первый БРА лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако он обладает более высокой липофильностью. Биодоступность кандесартана цилексетила при приеме внутрь составляет 42% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема и пропорционально возрастает при повышении дозы в диапазоне 2-32 мг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 99,8%. Период полувыведения препарата составляет 9 ч. Кандесартан метаболизируется в печени (20-30%) при участии цитохрома CYP2C с образованием неактивного метаболита. Медленно выводится с мочой (33%) и желчью (67%), в основном в неизмененном виде. Кандесартан дозозависимо подавляет прессорные эффекты инфузии АТ II. Через 1 нед приема 8 мг кандесартана 1 раз в сутки прессорный эффект подавляется примерно на 90% на пике концентрации препарата в крови и приблизительно на 50% - через 24 ч после последнего приема. Кандесартан прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно высвобождается из образовавшейся связи с ними. Даже избыточное количество АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с AT1-рецепторами [19, 26]. Такой тип связи с рецепторами получил название непреодолимой (необратимой) блокады AT1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. По способности вытеснять АТ II из связи с AT1-рецепторами кандесартан превосходит другие БРА. Сродство кандесартана к AT1-рецепторам оказалось примерно в 80 раз выше, чем лозартана, и в 10 раз выше, чем его активного метаболита (ЕХР-3174) [8, 24]. Установлено, что диссоциация полувыведения из АТ1-рецепторов составляет 152 мин для кандесартана, 5 мин - для лозартана и 31 мин - для EXP-3174. Сила же вытеснения АТ II у разных БРА убывает в такой последовательности: кандесартан > ЕХР > 3174 > ирбесартан > лозартан [36]. Высоким сродством к рецепторам, прочностью связывания кандесартана с AT1-рецепторами, его медленной диссоциацией из связи с ними и повторным связыванием объясняется более выраженное и более длительное действие кандесартана [26]. АГ является одним из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) изучали способность кандесартана (8-16 мг 1 раз в сутки) и ИАПФ эналаприла (10-20 мг 1 раз в сутки) уменьшать массу миокарда у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В обеих группах достигнуты целевые уровни систолического и диастолического артериального давления (АД), при этом нормализация массы миокарда ЛЖ отмечена у большего числа пациентов в группе кандесартана по сравнению с группой эналаприла (36,3 и 28,6% соответственно) [12]. В проспективном многоцентровом рандомизированном открытом с параллельными группами исследовании CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) сравнивали эффективность кандесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у пациентов с АГ. Оба препарата обеспечивали одинаковое снижение частоты сердечно-сосудистых событий, однако у пациентов с исходной ГЛЖ кандесартан приводил к достоверно более выраженному по сравнению с амлодипином уменьшению массы миокарда ЛЖ. Кроме того, количество новых случаев сахарного диабета (СД) было достоверно меньшим среди пациентов, принимавших кандесартан [29]. В исследовании SARA прием кандесартана также способствовал уменьшению выраженности электрокардиографических признаков ГЛЖ у больных АГ, в том числе с сопутствующим метаболическим синдромом [16]. Способность БРА уменьшать ГЛЖ была также впервые показана с использованием кандесартана при необструктивной гипертрофической кардиомиопатии - заболевании, медикаментозное лечение которого считается крайне малоэффективным. Действенность кандесартана оказалась максимальной у носителей отдельных генетических детерминант гипертрофической кардиомиопатии - мутаций генов ss-миозина и сердечного миозинсвязывающего протеина С [30]. Эффективность кандесартана у пациентов пожилого возраста с мягкой и умеренной АГ оценена в проспективном двойном слепом рандомизированном с параллельными группами исследовании SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), проведенном в 527 центрах в 15 странах. При применении кандесартана отмечено достоверное по сравнению с плацебо снижение частоты случаев нефатального инсульта на 27,8% и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений - на 10,9% [25]. В исследовании SCOPE было показано, что у больных АГ в возрасте старше 70 лет терапия БРА кандесартаном в дозе 8-16 мг/сут достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении БРА у больных изолированной систолической АГ. В этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% [17]. Длительное лечение кандесартаном позволяло замедлить развитие мнестико-интеллектуальных нарушений - снижения внимания, кратковременной памяти. Отмечалась тенденция к увеличению скорости запоминания [33]. К преимуществам кандесартана в лечении АГ относится большая длительность его антигипертензивного действия. Это особенно важно для реальной клинической практики, так как препарат сохраняет свою эффективность даже при пропуске приема очередной дозы [6]. В исследовании на группе из 312 больных АГ было проведено изучение длительности антигипертензивного действия кандесартана в дозе 8 и 16 мг/сут в монотерапии и сочетании с 12,5 мг гидрохлоротиазида. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового пропуска приема лекарства. Такой длительный перерыв в приеме препарата по данным суточного мониторирования не сопровождался значимым повышением АД [37]. Высокая длительность действия препарата позволяет эффективно контролировать с его помощью ночное АД. На группе из 254 больных АГ проанализировали влияние терапии кандесартаном в дозе 8 мг/сут на уровень ночного АД. Контроль за АД осуществлялся по данным суточного мониторирования. Оказалось, что терапия кандесартаном вызывает достоверное снижение уровня ночного АД и коррелирующее с ним снижение уровня мозгового натрийуретического пептида. Ночное АД снижалось одинаково при назначении кандесартана в утренние и вечерние часы [34]. В открытом исследовании оценили влияние кандесартана на утренний подъем АД. Препарат назначался больным, имеющим нормальные значения АД в течение дня и выше 135/85 мм рт. ст. - в утреннее время. При отсутствии антигипертензивной терапии больные получали кандесартан или амлодипин. При лечении БРА терапию меняли на кандесартан. Оказалось, что кандесартан лучше, чем амлодипин и другие БРА, предотвращает раннее утреннее повышение АД. Кроме того, при лечении кандесартаном отмечалась тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений [7, 27]. Для лечения АГ могут быть использованы и высокие дозы кандесартана - до 32 мг/сут. В открытом исследовании, проводившемся на группе из 253 больных АГ II стадии, изучили эффективность применения кандесартана в дозе 32 мг/сут в монотерапии и сочетании с диуретиком. Монотерапия позволила нормализовать АД у 53,2% больных, комбинированная терапия - у 70,6%. Такая высокая доза препарата при этом хорошо переносилась [22]. Терапия кандесартаном позволяет увеличить толерантность больных АГ к физической нагрузке. На группе из 154 нелеченых больных АГ с ГЛЖ в плацебо-контролируемом исследовании оценили влияние терапии кандесартаном на толерантность больных к физической нагрузке. Доза препарата титровалась до достижения 32 мг/сут. На фоне лечения увеличилась доля больных, достигавших субмаксимальной частоты сердечных сокращений при нагрузочном тесте, увеличилось потребление кислорода, возросла общая продолжительность нагрузки [13]. Одним из показаний для назначения кандерсартана является разной степени выраженности хроническая СН. Эффективность и безопасность БРА у таких пациентов была оценена в ходе исследования СHARM-Alternative. Более 2 тыс. пациентов с застойной СН - ЗСН (класс II или III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA) были рандомизированы для лечения кандесартаном (целевая доза 32 мг в день, средняя доза 23 мг в течение 6 мес) или плацебо. Наиболее частыми причинами непереносимости ИАПФ были кашель (72%), симптомная гипотензия (13%) и нарушение функции почек (12%). Приблизительно 1/2 пациентов получали базисную терапию b-адреноблокаторами и 1/4 - спиронолактоном. Средняя продолжительность наблюдения составила 34 мес. Статистический анализ позволил сделать вывод о снижении смертности от сердечно-сосудистых причин на 33% и частоты госпитализаций - на 40% среди пациентов, получавших кандесартан [18]. Аналогичные результаты получены при метаанализе 24 исследований эффективности применения сартанов у пациентов с систолической ЗСН даже у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда. Показано, что при непереносимости ИАПФ и переводе пациентов с ИАПФ на БРА в группе пациентов, получавших БРА, достоверно снизились смертность от любой причины (относительный риск - ОР 0,83) и частота госпитализаций, связанных с ЗСН (ОР 0,64). Кроме того, сартаны показали аналогичную эффективность в сравнении с ИАПФ в отношении промежуточных и конечных точек исследования [23]. С большой долей вероятности можно предположить, что описанные позитивные эффекты являются класс-эффектами сартанов. Но степень влияния на проявления ЗСН зависит от конкретного препарата. Подтверждением данного факта являются опубликованные в 2011 г. результаты наблюдения более чем за 30 тыс. пациентами Шведского регистра сердечной недостаточности. Оказалось, что в группе пациентов, получавших кандесартан, риск смерти был ниже в сравнении с группой пациентов, получавших лозартан (скорректированный ОР 1,43) [15]. Эта разница прослеживалась как при фракции выброса ЛЖ<40%, так и при фракции выброса ЛЖ≥40%. Возможно, различия в результатах объясняются улучшенной фармакокинетикой кандесартана по сравнению с лозартаном. Одним из важных препарат-специфических аспектов применения сартанов является снижение частоты развития СД типа 2. БРА являются частичными агонистами PPAR-g (peroxisome proliferatoractivated receptor-g - рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом) - центрального регулятора метаболизма инсулина и глюкозы, повышающего чувствительность тканей к инсулину. Вследствие стимулирующего эффекта повышается плазменный уровень адипонектина, уменьшается выраженность жирового стеатоза печени, дислипидемии. Кроме того, описаны противовоспалительные эффекты сартанов, реализующиеся посредством снижения уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли a и интерлейкина-6 в плазме пациентов, страдающих СД типа 2 в сочетании с АГ [38]. Наиболее полно изучены данные эффекты для телмисартана (ONTARGET, 2008), ирбесартана (IRMA, 2001; IDNT, 2003), валсартана (NAVIGATOR, 2010), высоких доз лозартана (RENAAL, 2001; RASS, 2009). Оценено влияние кандесартана на течение диабетической ретинопатии, нефропатии (DIRECT-Prevent 1, DIRECT-Protect 1, DIRECT-Protect 2, 2008) [10, 20]. Открытие органопротективных свойств сартанов дало толчок к развитию нового направления - синтезу препаратов БРА с минимальными гипотензивными и максимальными органопротективными функциями. Проходит этап доклинической апробации дериват БРА - R-147176 с высоким аффинитетом к АТ2-рецепторам, влиянием на гликемический профиль, выраженной ренопротекцией при низком гипотензивном потенциале [21]. У больных СД типа 2 проанализировали влияние терапии кандесартаном в дозе 12 мг/сут на маркеры системного воспаления и повреждения эндотелия. Через 6 мес отмечено достоверное снижение уровня адипонектина и ингибитора активатора плазминогена. Динамика маркеров была независимой от степени снижения АД, но более выраженной оказалась у больных с пульсовым АД<60 мм рт. ст. [32]. В большом исследовании по изучению эффективности кандесартана в профилактике диабетической ретинопатии оценили влияние данного препарата на это заболевание. В исследовании приняли участие 1905 больных СД типа 2 без микроальбуминурии и с ретинопатией 1-2-й степени. Больные имели или нормальное АД, или контролируемую медикаментозной терапией АГ. Наблюдение и лечение кандесартаном продолжались 4,7 года. За это время среднее значение систолического АД у больных с исходно нормальным АД было около 128 мм рт. ст., у больных АГ - 136 мм рт. ст. Снижение риска микро- и макроваскулярных осложнений составило 15%. При отдельном анализе эффективности кандесартана у больных с нормальным и повышенным АД оказалось, что снижение риска макрососудистых осложнений у больных с нормальным АД было недостоверным [35]. Кандесартан может применяться и у больных со снижением скорости клубочковой фильтрации, в том числе у получающих гемодиализ. Для этих категорий больных рекомендуется начало терапии с более низких доз кандесартана (4 мг/сут) с обязательным контролем уровня калия крови и клиренса креатинина. Есть исследования эффективности и безопасности кандесартана у больных, перенесших трансплантацию почки. Эффективность лечения связывается со снижением АД и уменьшениемпротеинурии на фоне хорошей переносимости препарата [31]. Таким образом, кандесартан, являясь современным лекарственным средством, эффективен и безопасен для лечения больных АГ, хронической СН и другой сердечно-сосудистой патологией. Однако долгое время этот препарат редко применялся в нашей стране из-за высокой стоимости. С появлением генериков использование кандесартана в широкой клинической практике стало более доступным. Одним из таких генериков является препарат Гипосарт (производитель - фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату [2]. Последний факт дает нам основание экстраполировать те эффекты, которые получены при изучении оригинального препарата, на Гипосарт. В настоящее время мы можем предложить нашим пациентам качественное лечение по доступной цене. Профиль «концентрация в плазме-время» кандесартана у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения продемонстрирован в виде графиков для средних значений (линейная шкала, см. рисунок).

About the authors

Yu. V Rybachkova

Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: julia3111@mail.ru
150000, Russian Federation, Yaroslavl, ul. Revoliutsionnaia, d. 5

References

Supplementary files