Цереброваскулярные расстройства у женщин в перименопаузальный период

Полный текст

В общей популяции среди лиц среднего и пожилого возраста женщины составляют большинство. Несмотря на более высокую продолжительность жизни, старшие возрастные категории женской популяции, по сравнению с мужской, характеризуются более низкими показателями качества жизни. Одной из основных причин смертности и инвалидизации у женщин в развитых странах называют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), среди которых ишемическая болезнь сердца и инсульт занимают лидирующие положения [1]. У женщин 70 лет и старше около 54% всех случаев смертности и 39% случаев инвалидизации связаны с ССЗ, тогда как среди женщин 50-69 лет эти показатели существенно ниже (31 и 18% соответственно) [1]. У женщин возрастной категории 50-69 лет по показателю количества потенциальных лет жизни, утраченных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности DALY («Disability-adjusted life year»), инсульт занимает 3-е место [1]. В целом в женской популяции рост заболеваемости ССЗ наблюдается на 10 лет позже, чем у мужчин, и ассоциирован с наступлением перименопаузального периода [2]. Еще в 1970-х годах Фремингемское исследование показало, что менопауза является независимым фактором риска (ФР) ССЗ [3]. У женщин в климактерии на фоне возрастной перестройки организма появляются симптомы, указывающие на дефицит половых гормонов и снижающие качество жизни. Сочетание ССЗ и традиционных ФР, таких как артериальная гипертензия (АГ) и заболевания коронарных артерий, резко нарастают с началом менопаузы и продолжают увеличиваться весь менопаузальный период [2]. Эту закономерность связывают со снижением протективной роли репродуктивных стероидов у женщин в менопаузе [2] и возрастанием влияния других, связанных с дефицитом эстрогена и нарушением секреции прогестерона, метаболических нарушений, а также изменений стиля питания и образа жизни, которые характерны для этого периода жизни [3]. Наблюдается и более отчетливое влияние других традиционных ФР, таких как курение, снижение физической активности, дислипидемия и нарушения сна [4]. Сопоставление ключевых показателей заболеваемости, смертности, влияния традиционных ФР, а также исходов ССЗ выявляют значительные различия между женской и мужской популяциями в старших возрастных категориях [5]. Представленность ФР у мужчин и женщин, перенесших инсульт (%) [11] ФР инсульта Мужчины Женщины Заболевания сердца 18,1 15,3 АГ 46,3 51,4 Курение 36,5 12,8 СД 2 20,1 18,7 Фибрилляция предсердий 14,5 20,0 Инфаркт миокарда 12 7 Злоупотребление алкоголем 11 3 Заболевания периферических артерий 3,3 1,9 Репродуктивные факторы - ↑ Половые различия распространенности и клинических проявлений инсультов Каждый год в мире регистрируется 15 млн инсультов [6], несмотря на то что уже в период с 1970 по 1979 г. в развитых странах отмечалось снижение их числа на 42% [7]. Примечательно, что это снижение было более заметным в мужской популяции. Так, анализ данных Framingham Heart Study показал снижение этого показателя на 30,3% у мужчин и на 17,8% у женщин в период с 1950 до 2004 г. [8]. Более того, в некоторых исследованиях показано некоторое повышение частоты инсультов у женщин старшего возраста, что связывают с ростом распространенности ожирения и метаболического синдрома [6]. Между тем, хотя распространенность инсультов увеличивается с возрастом экспоненциально среди лиц обоих полов, более высокая частота инсультов в возрастной категории старше 85 лет среди женщин, по-видимому, непосредственно связана у них с более высокой продолжительностью жизни. По показателям смертности вследствие инсульта выявляются также очевидные половые различия. Так, по данным исследования ВОЗ, проведенного в 39 странах Европы и Центральной Азии [6], выявлены более высокие показатели смертности от инсультов среди женщин в сравнении с мужчинами, причем 60% случаев приходилось на возраст старше 75 лет и только 4% случаев наблюдалось среди лиц моложе 55 лет. Анализ базы данных Centers for Disease Control and Prevention WONDER в США показал схожие результаты. Так, у женщин в возрасте 45-74 лет уровень смертности от инсульта ниже, чем у мужчин этого возраста, и женщины заболевают инсультом вследствие тех же ФР, но существенно позже. Эти особенности связаны, несомненно, со снижением функциональной активности эстрогенов в менопаузе, а с другой стороны, обсуждается возможное участие и других факторов. Например, у женщин в возрасте 75 лет и старше на момент заболевания ниже уровень преморбидного функционирования, выше показатель мультиморбидности и существенно ниже уровень социальной поддержки [5], что может вносить ощутимый вклад в наблюдаемые половые различия исходов инсультов. Фундаментальным подходом в профилактике инсультов является борьба с ФР, соответственно, стратификация профилактических мероприятий по половым различиям является весьма перспективной. Традиционные ФР инсульта включают АГ, сахарный диабет типа 2 (СД 2), гиперлипидемию, мерцательную аритмию, курение, избыточный вес, метаболический синдром и заболевания коронарных артерий. Другими возможными ФР являются гипергомоцистеинемия и гиперкоагуляционные состояния. Модификация этих факторов позволила добиться стойкого снижения частоты инсультов за последние 40 лет. Между тем аккумуляция различных ФР более характерна для женщин, поскольку возраст возникновения инсульта у них выше, чем у мужчин [10]. У женщин по сравнению с мужчинами возникают позже не только инсульты, но и другие ССЗ, например АГ, а также центральное ожирение и гиперлипидемия аналогично дебютируют позже. Имеются также явные половые различие в профиле ФР между мужчинами и женщинами. Например, фибрилляция предсердий и АГ (артериальное давление более 140/90 мм рт. ст.) при инсультах более часто наблюдаются у женщин в сравнении с мужчинами (см. таблицу) [11], а АГ встречается чаще у более молодых мужчин. Половые, гормонально обусловленные факторы также связаны с риском инсульта, как у мужчин, так и у женщин. У женщин отмечено четкое влияние таких факторов, как использование оральных контрацептивов и большое количество беременностей, кроме того, увеличение риска инсульта значимо повышается в послеродовый и постменопаузальный периоды. Именно в менопаузе наблюдается чаще прибавка массы тела, рост числа метаболических расстройств и повышения уровня артериального давления, что является ФР инсульта [12]. У мужчин между тем доминируют такие ФР, как заболевания сердца, инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий, СД 2, злоупотребление алкоголем и курение [13]. При этом наблюдаемые различия касаются не только распределения ФР, но и степени их влияния. Например, даже если СД 2 более часто встречается у мужчин с инсультом, его относительный риск (ОР) у женщин выше (ОР 2,1-6,6 для женщин; ОР 1,3-2,3 для мужчин) [14]. Схожие различия наблюдаются в отношении влияния метаболического синдрома (ОР 1,3-3,1 для женщин; ОР 0,6-1,9 для мужчин) и курения (ОР 1,78-2,33 для женщин; ОР 1,66-2,00 для мужчин), эффект которых на риск инсульта выше у женщин [7]. В целом около 87% всех случаев острых нарушений мозгового кровообращения составляют ишемические инсульты. Ишемический инсульт и внутримозговое кровоизлияние наблюдаются чаще у мужчин (соотношение «мужчины : женщины» составляет 1,55 и 1,6 соответственно), тогда как субарахноидальное кровоизлияние более часто встречается у женщин (соотношение «мужчины : женщины» составляет 0,84) с незначительными вариациями этих показателей в зависимости от возраста [7]. В соответствии с данными NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale), доля тяжелых инсультов (>7 баллов по NIHSS) существенно больше у женщин (44%), чем у мужчин (36%) [15]. Более того, у пациентов женского пола выше частота госпитальных медицинских осложнений и смертельных исходов инсульта, а среди выживших женщин частота тяжелой инвалидизации также выше по сравнению с мужчинами. Это, по-видимому, связано с тем фактом, что женщины на момент возникновения инсульта старше по возрасту и чаще проживают в одиночестве, что приводит к отсроченной госпитализации [5]. Различия течения реабилитационного периода касаются всех ключевых сфер повседневного функционирования: принятия пищи, одевания, причесывания и перемещения с кровати на стул, что и обусловливает более высокую частоту случаев госпитализации в постинсультный период женщин по сравнению с мужчинами [16]. Динамика показателей теста Мини-ког в процессе терапии Кавинтоном [21]. Клинические наблюдения за пациентами в разные сроки восстановительного периода после инсульта выявляют и некоторые различия в эффектах лечебных воздействий у мужчин и женщин [15]. С одной стороны, это объясняется различиями доинсультного состояния. Как ранее отмечалось, женщины на момент инсульта старше по возрасту и чаще одиноки, поэтому у них в сравнении с мужчинами госпитализация после начала симптомов инсульта осуществляется значительно позже. Женщины в этом возрасте исходно имеют существенно худший уровень повседневного функционирования, и среди них существенно выше доля лиц, проживающих в специализированных учреждениях. Кроме того, имеются и некоторые особенности клинических проявлений инсультов у женщин. Женщины гораздо реже страдают дизартрией, атаксией или парестезиями, чем мужчины, но заметно чаще у них возникают проблемы с недержанием мочи, приступы потери сознания, а также разнообразные зрительные нарушения и дисфазия [15]. Клинические исследования острого и восстановительного периодов инсультов показывают, что влияние таких терапевтических стратегий, как тромболизис, хирургия каротидных артерий, реабилитационные программы и профилактические меры, осуществляемые в амбулаторном звене, также может различаться у мужчин и женщин. Различаются и вторичные исходы инсультов, которые включают депрессию, зависимость, в том числе от лекарственных препаратов, алкоголя, повторные инсульты, и качество жизни в целом. P.Appelros и соавт. [17] и M.Reeves и соавт. [5] провели анализ современных исследований, посвященных половым различиям эффектов методов лечения инсультов и их исходов. Эти различия касались методов, применяемых как в острый период, так и в отдаленные сроки после инсульта. Например, у мужчин исходы тромболитической терапии были лучше по сравнению с женщинами, общая длительность пребывания в стационаре сосудистого центра - меньше. У женщин отмечается более медленное восстановление функциональной активности и хуже ответ на реабилитационные мероприятия. Заметные различия наблюдаются по эффективности каротидной хирургии. Мужчины чаще, чем женщины, подвергаются процедуре каротидной эндартерэктомии, и ее эффективность в долгосрочной перспективе у них выше. Кроме того, в женской популяции в качестве профилактики инсультов отмечается более редкое использование таких средств, как ацетилсалициловая кислота (АСК), варфарин, статины и др. [5]. Предполагается, что снижение риска ишемического инсульта при использовании АСК наблюдается у мужчин, но не у женщин [18], что связывают со свойством АСК более эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов у мужчин по сравнению с женщинами. А с другой стороны, у женщин с инсультами на фоне фибрилляции предсердий наблюдается более значительное снижение риска повторного инсульта, чем у мужчин после лечения варфарином [17]. По отношению к функциональным исходам после инсультов женщины страдают более тяжелыми инсультами, чем мужчины, что в результате выражается более низким качеством жизни (например, более грубые физические ограничения и худшие показатели психического здоровья) и более высоким уровнем зависимости в последующем. Кроме того, постинсультная депрессия чаще встречается у женщин, что может быть отнесено к наличию у женщин различных связанных с полом преморбидных факторов, более низким уровнем социальной поддержки и полиморбидностью, характерной для пожилого возраста [17, 19]. Между тем в отношении фармакотерапии хронических форм цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) наблюдается отчетливая положительная динамика у лиц обоих полов. Так, в исследовании, продемонстрировавшем высокую эффективность и безопасность препарата Кавинтон, среди 159 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью в возрасте от 35 до 65 лет было 113 (71,1%) женщин и только 46 мужчин [20]. В другом исследовании эффективности Кавинтона у пациентов с когнитивными расстройствами на фоне АГ среди 286 больных в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст составил 65,0 года) мужчин было 90 (31,1%) человек, а женщин - 196 (68,9%), т.е. женщины составляли значительное большинство [21]. В процессе 3-месячной терапии Кавинтоном в дозе 30 мг/сут (10 мг 3 раза в сутки) наблюдались значительная динамика двигательных, когнитивных нарушений, улучшение общих характеристик функционирования. Количественная оценка динамики когнитивных нарушений по данным теста Мини-ког показала улучшение исходных параметров в 5 раз (см. рисунок) [21]. Половые различия патофизиологии инсультов Изучение гендерных особенностей клинико-эпидемиологических характеристик инсультов привело к пониманию ключевой роли репродуктивных стероидов в патофизиологических механизмах острой ишемии мозга. В последние годы наблюдается все возрастающий интерес к нейропротективным механизмам половых гормонов у женщин. Половые гормоны, такие как эстроген, прогестерон и тестостерон, влияют как на физиологические процессы (например, сосудистую реактивность, скорость церебрального кровотока, проницаемость гематоэнцефалического барьера), так и патофизиологические механизмы мозгового кровообращения (например, развитие атеросклероза). Существует множество убедительных данных, демонстрирующих нейропротективные свойства эстрогена, особенно 17b-эстрадиола, у женщин в пременопаузальный период [22]. Гладкие мышцы сосудов и эндотелиальные клетки содержат специфические ядерные эстрогеновые рецепторы a и b, которые широко представлены в эндотелии и клетках гладких мышц церебральных артерий и которые, взаимодействуя с половыми стероидами, вызывают целый комплекс эффектов [23]. Среди этих эффектов особое значение имеет влияние на сосудистую реактивность посредством усиления функциональной активности эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), простаноидов (например, простагландина I2), обладающих вазодилатируюшими свойствами, и других факторов [23]. Синтез и высвобождение NO у женщин в сравнении с мужчинами происходят на более высоком функциональном уровне и демонстрируют четкие половые различия сосудистых реакций. Такой NO-зависимый механизм, как тонус гладкомышечных сосудистых элементов, участвует в ауторегуляциии мозгового кровообращения и представляет собой важное свойство церебральной циркуляции, защищающее от флюктуаций кровотока и перепадов давления. Эстроген также модулирует сосудистую реактивность и гемостатические механизмы за счет выстраивания баланса циклооксигеназ-зависимых простаноидов, вазоконстрикторного простагландина H2 и вазодилатирующего простациклина (простагландина I2) [23]. В процессе формирования инсульта эти механизмы способствуют поддержанию более высокого уровня церебральной перфузии у женщин во время и после окклюзии церебрального сосуда, приводя к меньшему объему инфаркта. Среди множественных эффектов эстрогенов, участвующих в патофизиологии инсульта, показаны снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера, компонентов оксидативного стресса, а также стимуляция нейрогенеза и ангиогенеза [14]. Кроме того, существуют убедительные данные, что эстрогены подавляют различные аспекты атерогенеза: противодействуют пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и аккумуляциии липопротеинов, нивелируют эффекты слипания моноцитов посредством модификации экспрессии молекул адгезии и NO, ингибируют дифференциацию моноцитов, предотвращают процессы слипания тромбоцитов и тромбообразование [11]. Прогестерон также имеет различные нейропротективные свойства [24]. Так же как эстрогены, прогестерон в культуре тканей у человека ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, что важно в развитии атерогенеза, подавляет воспалительные реакции, некоторые компоненты оксидативного стресса и процессы формирования отека. Эксперименты со стареющими крысами выявили, что после овариоэктомии лечение прогестероном, как до окклюзии средней мозговой артерии, так и во время реперфузии, снижало у них объем экспериментального инсульта [25]. Эти и многие другие данные указывают на ведущую роль в половых различиях патофизиологии инсульта репродуктивных стероидов, которые имеют важные нейропротективные свойства. С этим фактом связаны данные, демонстрирующие резкое нарастание риска инсульта среди постменопаузальных женщин [19], что скорее связано со снижением их уровней во время менопаузы. Перименопауза, как известно, оказывает множественные эффекты на физиологию женщины и сопровождается значительным ростом у них заболеваемости инсультами и другой сосудистой патологии [24]. В формировании половых различий патофизиологии инсультов принимают участие и другие механизмы, не связанные с влиянием репродуктивных гормонов. Определенные геномные факторы могут вносить вклад в эти различия за счет влияния на механизмы формирования АГ, усиления воспалительных реакций, дизрегуляцию гематоэнцефалического барьера и экстрацеллюлярного матрикса, апоптоза и ионного дисбаланса, которые протекают интенсивнее у постинсультных больных мужского пола [26]. Кроме того, выявлен полиморфизм гена Hind III Y-хромосомы, ассоциированного с АГ и метаболизмом липопротеидов низкой плотности, важного маркера атеросклероза у мужчин [26]. Хорошо известны и особенности анатомии сосудистой системы у мужчин и женщин. Женщины имеют меньшие размеры артерий и сердца, прежде всего из-за меньших размеров тела, а больший размер тела у мужчин связан с относительным увеличением размеров левого желудочка, который коррелирует с увеличением риска инсульта. Половые различия эпидемиологии и патофизиологии инсульта могут быть связаны с различными демографическими факторами, факторами стиля жизни, такими как уровень физической активности, паттерны диеты, курение, и другими поведенческими факторами, которые могут вносить различный вклад в повышение риска инсульта у мужчин и женщин. Таким образом, клинические, эпидемиологические и клинико-экспериментальные исследования показывают существенные отличия ФР, течения и исходов ЦВЗ в женской популяции. Женщины пременопаузального возраста характеризуются меньшей уязвимостью к формированию ЦВЗ по сравнению с мужчинами такого же возраста. Между тем после наступления менопаузы эти соотношения принципиальным образом меняются в сторону заметного увеличения заболеваемости инсультами у женщин в постменопаузальном периоде. Эта закономерность выражается в более высокой представленности множественных ФР, а также в существенно большем числе случаев тяжелых и фатальных инсультов среди женщин пожилого возраста. Кроме того, у женщин старших возрастных категорий значительно чаще развиваются стойкие резидуальные постинсультные состояния, прежде всего депрессия и тревога, значительно ухудшающие качество жизни. Более углубленные исследования гендерных аспектов ЦВЗ позволят оптимизировать превентивные стратегии у женщин разных возрастных категорий.

Об авторах

Г. Р Табеева

ФГБОУ ВО Первый Московский государственный университет им. И.М.Сеченова Минздрава России

Email: grtabeeva@gmail.com
д-р. мед. наук, проф., ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы