Angiotensin II receptor antagonist - candesartan in the arsenal of therapist

Full Text

Важная роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний придается усиленной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ключевой ее компонент ангиотензин II (АТ II) является мощным вазоконстриктором, способствует задержке натрия и воды, повышению тонуса симпатической нервной системы. Усиление активности тканевой РААС во многом ответственно и за пролиферативные изменения в органах: гипертрофия миокарда, гломерулосклероз, ремоделирование сосудистой стенки и развитие атеросклероза. Ферментный каскад РААС присутствует как в крови, так и в тканях органов. Эффекторные пептиды циркулирующей и локальных РААС образуются под действием разных ферментов. Основным ферментом в каскаде образования АТ II в кровотоке является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). В тканях же (в сердце, сосудистой стенке, почках) образование АТ II происходит преимущественно без участия ренина и АПФ [1, 2]. Физиологические эффекты АТ II осуществляются при участии рецепторов АТ 1 и 2-го типа (АТ1- и АТ2-рецепторов). AT1-рецепторы участвуют в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций АТ II: действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция, повышение давления крови, повышение сократимости сердца, сосудистая и сердечная гипертония), почки (реабсорбция Na+, ингибирование выделения ренина), симпатическую нервную систему, надпочечники (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-рецептор также является посредником во влиянии АТ на клеточный рост, пролиферацию, воспалительные реакции и оксидативный стресс. Стимуляция же АТ2-рецепторов сопровождается эффектами, противоположными возбуждению AT1-рецепторов: вазодилатация, особенно выраженная в сосудах головного мозга и почек, антипролиферативное и антиапоптотическое влияние в гладких мышцах сосудов, угнетение роста кардиомиоцитов. На сегодняшний день создано несколько классов препаратов, действие которых направлено на снижение активности РААС. Имеется большая доказательная база их эффективности при лечении артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), в отношении кардио-, нефропротекции и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [3]. Невозможностью полной блокады образования AT II, участием альтернативных путей его образования (70-80% AT II синтезируется в органах и тканях с помощью других ферментов: химаза, катепсин и др.) объясняется возникновение феномена «ускользания» эффекта и недостаточной терапевтической эффективности при длительном лечении ингибиторами АПФ (ИАПФ). Эти факты служат обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность AT II независимо от пути его образования [3, 4]. Механизм антигипертензивного действия блокаторов рецепторов АТ (БРА) связан с ослаблением эффектов AT II, которые опосредуются AT1-рецепторами. Блокада АТ1-рецепторов ведет к уменьшению вызываемой АТ II артериальной вазоконстрикции; снижается повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшается секреция таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном применении БРА ослабляет пролиферативные эффекты АТ II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток [5]. Блокада РААС, достигаемая при помощи БРА, является максимально полной, так как предотвращает воздействие на специфические рецепторы AT II, продуцируемого не только по АПФ-зависимому, но и по альтернативным путям. Селективное воздействие на АТ1-рецепторы сочетается с сохранением метаболизма брадикинина, энкефалинов и других биологически активных пептидов, в то время как с повышением активности кининовой системы на фоне лечения ИАПФ связаны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Антагонистическое действие в отношении АТ1-рецепторов по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению концентрации ренина и АТ II. Реактивная гиперактивация РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов [5] вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- и АТХ-рецепторов, что сопровождается увеличением продукции оксида азота, артериальной вазодилатацией, увеличением натрийуреза, подавлением пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможением гипертрофии кардиомиоцитов [1, 2, 4, 7-10]. В настоящий момент одобрено к клиническому применению 8 препаратов по международным непатентованным названиям, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения: 1. Лозартан (Блоктран, Вазотенз, Зисакар, Карзартан, Козаар, Лозап, Лозарел, Лозартан, Лориста, Лосакор, Лотор, Презартан, Реникард). 2. Эпросартан (Теветен). 3. Валсартан (Валаар, Валз, Валсафорс, Вальсакор, Диован, Нортиван, Тантордио, Тарег). 4. Ирбесартан (Апровель, Ибертан, Ирсар, Фирмаста). 5. Кандесартан (Ангиаканд, Атаканд, Гипосарт, Кандекор, Кандесар, Ордисс). 6. Телмисартан (Микардис, Прайтор). 7. Олмесартан (Кардосал, Олиместра). 8. Азилсартан (Эдарби). На основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех сартанов общих классовых эффектов. Главным из них является стабильный и длительный контроль артериального давления (АД). Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты сартанов: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART), нефропротекция (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DETAIL), нейропротекция (MOSES, ACCESS), улучшение гликемического контроля (VALUE, LIFE, ALPINE, NAVIGATOR). Хотя все БРА имеют общий механизм действия, структурные различия химической формулы обусловливают фармакологические особенности отдельных представителей этого класса препаратов, различия в их клинической эффективности. Сартаны можно разделить на 2 группы: пролекарства с активными метаболитами и лекарства. К пролекарствам относятся лозартан, кандесартан, олмесартан и азилсартан. После приема препарата внутрь посредством гидролиза в желудочно-кишечном тракте кандесартана цилексетил быстро превращается в активное вещество кандесартан, азилсартан - в TAK-536, а олмесартана медоксомил - в олмесартан. В отличие от других пролекарств метаболизм лозартана происходит в печени. Все БРА обладают высокой избирательностью действия на АТ1-рецепторы по сравнению с их влиянием на АТ2-рецепторы. Показатель селективности к AT1-рецепторам у кандесартана составляет более 10000:1, у лозартана - 1000:1, телмисартана - 3000:1 и ирбесартана - более 1000:1. Фармакологические характеристики БРА по сродству, силе связывания и характеру взаимодействия с AT1-рецепторами имеют тесную связь с эффективностью [11]. Кандесартан прочно связывается с AT1-рецепторами и медленно диссоциирует из образовавшейся связи с ними. Даже избыточное количество АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с AT1-рецепторами [12, 13]. Такой тип связи с рецептором получил название необратимой блокады AT1-рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ1-рецепторами. По способности вытеснять АТ II из связи с AT1-рецепторами человека кандесартан также превосходит другие БРА. Сродство кандесартана к AT1-рецепторам оказалось примерно в 80 раз выше, чем лозартана, и в 10 раз выше, чем его активного метаболита (ЕХР-3174) [14]. P.Vanderheyden и соавт. [15] установили, что диссоциация полувыведения из АТ1-рецепторов составляет 152 мин для кандесартана, 5 мин - для лозартана и 31 мин - для EXP-3174. Сила же вытеснения АТ II у разных БРА убывает в такой последовательности: кандесартан > ЕХР-3174 > ирбесартан > лозартан [16]. Эффективность в лечении АГ. Антигипертензивные эффекты кандесартана были изучены в 14 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 4 до 12 нед [14]. Ежедневные дозы составили от 2 до 32 мг/сут у пациентов с исходным уровнем диастолического АД от 95 до 114 мм рт. ст. В большинстве исследований кандесартан назначался в качестве монотерапии, но кроме этого были изучены эффекты добавления к кандесартану гидрохлоротиазида или амлодипина. Эти исследования включали в общей сложности 2350 больных, рандомизированных в группу приема одной из указанных доз кандесартана, и 1027 - в группу плацебо. Высокое сродство к рецепторам, прочность связывания кандесартана с AT1-рецепторами, его медленная диссоциация из связи с ними и повторное связывание обеспечивают выраженное и длительное антигипертензивное действие [13]. Кандесартан дозозависимо подавляет прессорные эффекты инфузии АТ II. Через 1 нед приема 8 мг кандесартана 1 раз в сутки прессорный эффект подавляется примерно на 90% на пике концентрации препарата в крови и приблизительно на 50% через 24 ч после последнего приема. По данным суточного мониторирования АД эффект кандесартана в дозе 2-32 мг перед приемом следующей дозы составил приблизительно 8-12/4-8 мм рт. ст. У этих пациентов не отмечался эффект гипотензии первой дозы. Отчетливый антигипертензивный эффект проявлялся в течение первых 2 нед от начала лечения, а его реализация в полном объеме наступала через 4 нед. При приеме кандесартана внутрь в дозе 16 мг/сут антигипертензивный эффект через 24 ч составляет более 80% по отношению к пику действия и сохраняется в течение 36-48 ч [17, 18]. Антигипертензивный эффект был аналогичен у мужчин и женщин, а также у больных старше и моложе 65 лет. Преимущество кандесартана в снижении утреннего АД при приеме 1 раз в день в сравнении с другими антигипертензивными препаратами выявлено в ряде исследований [19, 20]. Проспективное рандомизированное открытое исследование DOHSAM [19] было проведено с целью оценки влияния кандесартана на уровень раннего утреннего АД у пациентов с АГ в сравнении с антагонистом кальция амлодипином и другими БРА. Согласно полученным результатам уровень утреннего АД в группе кандесартана по сравнению с группой амлодипина статистически значимо снизился через 9 и 12 мес наблюдения. При переводе пациентов, ранее принимавших валсартан в дозе 80 мг/сут, лозартан в дозе 50 мг/сут, телмисартан в дозе 40 мг/сут и олмесартан в дозе 20 мг/сут, на терапию кандесартаном в дозе 8 мг/сут отмечалось (за исключением олмесартана) статистически значимое снижение утреннего систолического и диастолического АД через 3, 6, 9 и 12 мес лечения [19]. Таким образом, особенности фармакокинетики и фармакодинамики определяют антигипертензивную эффективность кандесартана в отношении коррекции повышенного АД в ранние утренние часы и обеспечивают его способность снижать риск развития ССО, учитывая значение повышения утреннего АД как дополнительного маркера осложнений АГ. Все исследования показали значительный дозозависимый антигипертензивный эффект кандесартана, эквивалентный другим основным классам антигипертензивных препаратов, достаточную продолжительность действия, а также профиль безопасности, аналогичный плацебо, при применении у пациентов с мягкой и умеренной АГ [21]. В лечении больных АГ важны не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной целью терапии. В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) изучали способность кандесартана (8-16 мг 1 раз в сутки) и ИАПФ эналаприла (10-20 мг 1 раз в сутки) уменьшать массу миокарда у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В обеих группах достигнуты целевые уровни систолического и диастолического АД, при этом нормализация массы миокарда ЛЖ отмечена у большего числа пациентов в группе кандесартана по сравнению с группой эналаприла (36,3 и 28,6% соответственно) [22]. В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании CASE-J (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) сравнивали эффективность кандесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у пациентов с АГ. Оба препарата обеспечивали одинаковое снижение частоты сердечно-сосудистых событий, однако у пациентов с исходной ГЛЖ кандесартан приводил к достоверно более выраженному по сравнению с амлодипином уменьшению массы миокарда ЛЖ. Кроме того, количество новых случаев сахарного диабета (СД) было достоверно меньшим среди пациентов, принимавших кандесартан [23]. В исследовании SARA прием кандесартана также способствовал уменьшению выраженности электрокардиографических признаков ГЛЖ у больных АГ, в том числе с сопутствующим метаболическим синдромом [24]. Эффективность кандесартана у пациентов пожилого возраста с мягкой и умеренной АГ оценена в проспективном двойном слепом рандомизированном с параллельными группами исследовании SCOPE (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), проведенном в 527 центрах в 15 странах. При применении кандесартана отмечено достоверное по сравнению с плацебо снижение частоты случаев нефатального инсульта на 27,8% и тяжелых ССО - на 10,9% [25]. Важной характеристикой действия кандесартана у пожилых является отсутствие нежелательного эффекта ортостатической гипотонии, к которой склонны пациенты этой возрастной группы и которой могут способствовать некоторые другие антигипертензивные препараты. Сравнительное исследование влияния разных схем антигипертензивной терапии на частоту развития ССО было проведено под эгидой японского института сердца HIJ-CREATE (In the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Heart Disease) [26]. В исследование включены 2049 больных АГ с ангиографически доказанной ишемической болезнью сердца и уровнем АД≥140/90 мм рт. ст. Они были рандомизированы в группы приема кандесартана (n=1024) или медикаментозного лечения не-БРА, в том числе ИАПФ (n=1025). Срок наблюдения составлял 4,2 года. Никаких существенных отличий не было выявлено между группами в частоте возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или СН. У больных с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин) кандесартан был достоверно более эффективен в предупреждении ССО и смерти, чем другой лечебный режим. Эффективность в лечении ХСН. Наибольшая доказательная база для оценки эффективности кандесартана была получена в исследовании CHARM [27]. Программа CHARM включала три отдельных исследования: CHARM-Added (n=2548), в котором больные с СН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ<40% (в среднем 28%), принимавшие терапию ИАПФ, дополнительно к этому лечению были рандомизированы в группы приема кандесартана и плацебо; CHARM-Alternative (n=2028), в котором больные с СН с ФВ ЛЖ<40% (в среднем 30%), не переносившие ИАПФ, были рандомизированы в группы приема кандесартана и плацебо; CHARM-Preserved (n=3025), в котором больные с СН с ФВ ЛЖ>40% (в среднем 54%), принимавшие ИАПФ или не принимавшие их, были рандомизированы в группы приема кандесартана и плацебо. Первичной точкой всей программы была общая смертность, а для всех составных исследований - сердечно-сосудистая смерть или госпитализация вследствие обострения СН. Срок наблюдения в среднем составлял 37,7 мес. Доза кандесартана постепенно увеличивалась до 32 мг/сут; 63% больных получали целевую дозу препарата. На протяжении наблюдения 886 (23%) пациентов в группе кандесартана и 945 (25%) в группе плацебо умерли (нестандартизированное СР 0,91; 95% доверительный интервал 0,83-1,00; p=0,055). В исследовании CHARM-Added в группе кандесартана первичная конечная точка - смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализация по поводу СН - была меньше на 15% (p=0,010) [28]. В CHARM-Alternative в группе кандесартана та же самая точка была меньше на 23% (p<0,0001) [29]. В CHARM-Preserved в группе кандесартана наблюдалась недостоверная тенденция к снижению - на 11% (p=0,051) [30]. Не было ни одного важного расхождения относительно эффективности кандесартана в разных подгруппах пациентов. Достоверно больше пациентов прекратили прием кандесартана, чем плацебо, из-за проблем с функцией почек, гипотензии и гиперкалиемии. Авторы исследования считают, что применение БРА кандесартана в виде монотерапии высокоэффективно при СН с систолической дисфункцией ЛЖ. В то же время в группе больных с сохраненной функцией ЛЖ эффективность применения кандесартана остается менее доказанной. Заслуживает внимания достоверное снижение риска развития фибрилляции предсердий как на фоне лечения кандесартаном АГ с сохранной функцией ЛЖ [31, 32], так и у пациентов с ХСН: на 19% при сохранной систолической функции ЛЖ и на 22% - при сниженной фракции выброса [33]. Эффективность БРА при заболеваниях почек и для предотвращения их прогрессирования и улучшения выживания в настоящий момент не вызывает сомнения. Благоприятными являются эффекты БРА, связанные как с блокадой АТ1-рецепторов, так и стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада АТ1-рецепторов в эфферентных (выносящих) артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них гидравлического давления, а стимуляция АТ2-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока. Показана способность кандесартана уменьшать протеинурию и тормозить ухудшение фильтрационной функции при хроническом заболевании почек IV-V стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2) [10]. Эффективность кандесартана сравнивали с лизиноприлом и периндоприлом в одном исследовании у взрослых больных АГ с СД типа 2. При эквивалентной антигипертензивной эффективности степень снижения протеинурии в сравниваемых группах была одинакова. Частота отмены вследствие побочных эффектов была самой низкой в группе лизиноприла. Различие между группами кандесартана и периндоприла по количеству побочных эффектов и частоте отмены было недостоверным. Имеются данные двух исследований, в которых сравнивали эффективность кандесартана с ИАПФ при хроническом заболевании почек без СД. В первом из них эффективность кандесартана сравнивали с лизиноприлом. При эквивалентном уменьшении АД снижение протеинурии также было аналогичным. При этом частота гиперкалиемии в группе кандесартана была достоверно меньше по сравнению с лизиноприлом [34]. Результаты исследования SMART показали дозозависимость антипротеинурического эффекта кандесартана, достигающего максимума при применении его в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную, но тем не менее оказывающейся сравнительно безопасной [35]. В исследовании CALM (The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria) у 199 больных АГ с СД типа 2 кандесартан в дозе 16 мг 1 раз в день был столь же эффективен, как и терапия лизиноприлом в дозе 20 мг 1 раз в день в плане как снижения АД, так и уменьшения микроальбуминурии [36]. Имеются данные исследований, в которых эффективность кандесартана и ИАПФ сравнивали у больных с диабетической нефропатией [37]. В первом из них препаратом сравнения был лизиноприл. При эквивалентном уменьшении АД не выявлено существенной разницы в степени снижения соотношения альбумин/креатинин, а также частоте отмены вследствие побочных эффектов, в том числе кашля, головокружения, слабости. В другом исследовании кандесартан сравнивали с рамиприлом. Эффективность лечения была одинаковой в обеих группах: не было достоверной разницы в динамике содержания креатинина, его клиренса, экскреции альбумина с мочой. Также не выявлено различий в частоте побочных эффектов и случаев отмены препарата из-за их появления. Результаты некоторых исследований указывают на то, что существуют механизмы предотвращения инсультов, не зависящие от непосредственного снижения АД. По-видимому, они связаны с уменьшением отрицательного влияния на организм РААС. АТ II, стимулируя гипертрофию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и вызывая ремоделирование сосудов головного мозга, нарушает эндотелийзависимое расслабление сосудистой стенки, ускоряет развитие и прогрессирование цереброваскулярных заболеваний у пациентов с АГ. Антигипертензивные препараты, блокирующие эффекты РААС, такие как ИАПФ и БРА, могут оказывать церебропротективное действие вне их влияния на уровень АД. Метаанализ 26 проспективных рандомизированных исследований, включавших более 200 тыс. пациентов без симптомов СН (у 7 тыс. из которых зафиксировано острое нарушение мозгового кровообращения), позволил F.Boutitie и соавт. сделать вывод о том, что препараты, потенциально снижающие уровень АТ II (b-адреноблокаторы и ИАПФ) на 17%, повышают риск развития инсульта по сравнению с антигипертензивными препаратами, повышающими уровень циркулирующего АТ II (тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и БРА) [38]. Предположительно это может быть обусловлено тем, что БРА, проникая через гематоэнцефалический барьер, косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-рецепторов при помощи АТ II, который в избытке образуется в головном мозге в условиях блокады АТ1-рецепторов. Заключение Кандесартан является одним из эффективных препаратов среди представителей класса БРА. В крупных рандомизированных клинических исследованиях получены доказательства эффективности и безопасности кандесартана и показаны преимущества его применения. Преимуществами кандесартана в лечении больных АГ являются фармакологические характеристики, продолжительность антигипертензивного действия, органопротективные эффекты, высокая безопасность и хорошая переносимость. Доказательства эффективности кандесартана в снижении риска ССО у пациентов с АГ существенно расширяют возможности применения препарата в повседневной клинической практике.

About the authors

A. A Kirichenko

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files