Висмутсодержащие препараты в лечении больных с язвенной болезнью и эрадикационных схемах с учетом рекомендаций Маастрихт V

Аннотация

Язвенная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы, поэтому каждый практикующий врач должен быть в курсе последних рекомендаций диагностики и схем лечения данного заболевания. Мы поговорили с главным гастроэнтерологом Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ, доктором медицинских наук, профессором, заведующим кафедрой терапии и гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, - Минушкиным Олегом Николаевичем, проводившим исследование по оценке эффективности эрадикационного лечения больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с персистенцией Helicobacter pylori.

Полный текст

- Олег Николаевич, существуют ли стандарты диагностики и лечения язвенной болезни? - Для обеспечения современного уровня диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения, а также для сопоставления результатов ведения больных в разных лечебных учреждениях страны введены Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения (приказ Минздрава России от 1998 г. №125 с дополнениями от 9.11.2012 №773 нс.). В стандартах используется Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), введенная в Российской Федерации с 01.01.1998, и другие международные рекомендации для стран, входящих во Всемирную организацию здравоохранения. Согласно МКБ-10, выделяют: 1) язву желудка (язвенную болезнь желудка), включая язву пилорического и других отделов желудка (шифр К-25); 2) язву двенадцатиперстной кишки - ДПК (язвенную болезнь ДПК), включая пептическую язву всех отделов ДПК (шифр К-26); 3) гастроеюнальную язву, включая пептическую язву анастомоза желудка, приводящей и отводящей петель тонкой кишки, соустья с исключением первичной язвы тонкой кишки (шифр К-28). Язва (язвенная болезнь) желудка и ДПК может быть ассоциирована и не ассоциирована с Helicobacter pylori-инфекцией, что является важным, так как и диагностика, и лечение таких язв разные. Язвенная болезнь, ассоциированная с H. pylori, диагностируется и лечится согласно рекомендациям Маастрихт (I-V, 1996, 2000, 2005, 2010, 2016 г.). - Каковы основные рекомендации Маастрихт V в отношении язвенной болезни желудка и ДПК, ассоциированной с H. pylori? - Важно, что H. pylori-ассоциированный гастрит признан инфекционным заболеванием, и диагностика H. pylori при хроническом гастрите, так же как и у больных язвенной болезнью, - обязательна. Диагностика H. pylori осуществляется у: • больных с диспепсическими жалобами, так как диагноз истинной «функциональной» диспепсии может быть выставлен только при условии отсутствия H. pylori; • больных, которые длительно получают нестероидные противовоспалительные препараты (провокация язвы); • больных, нуждающихся в длительном приеме ингибиторов протонной помпы - ИПП (так как это приводит к миграции H. pylori из антрального отдела и распространению гастрита на тело желудка); • больных с высоким риском развития рака желудка. Диагностическим стандартом является морфологическое исследование биоптатов из антрума и тела желудка. Из неинвазивных тестов рекомендовано использовать уреазный дыхательный тест или определение моноклональных антител. Что касается терапии, то при установлении наличия H. pylori больные подлежат эрадикационному лечению, причем в зонах с высокой (более 15%) резистентностью к кларитромицину и метронидазолу необходимо использовать висмутсодержащую квадротерапию (которая в этой клинической ситуации становится терапией 1-й линии). Обращает на себя внимание и длительность терапии - она должна составлять не менее 14 дней. Отдельно выделены рекомендации при неэффективности терапии: • При неэффективности висмутсодержащей квадротерапии 1-й линии возможно использование препаратов висмута с другими антибактериальными препаратами (например, амоксициллин, тетрациклин, фуразолидон, рифабутин, левофлоксацин). • В случае неэффективности невисмутсодержащей квадротерапии рекомендовано использование висмутсодержащей (или фторхинилонсодержащей) 3- или 4-компонентной терапии. • После неудачного лечения препаратами 1, 2-й линии и при неэффективности фторхинолонов также показана висмутсодержащая квадротерапия, в том числе с использованием антибиотиков, не применяемых ранее. • У больных с аллергией на пенициллин показана терапия кларитромицином и метронидазолом или квадротерапия с висмутом. Таким образом, больные c H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка и ДПК, согласно рекомендациям всех Маастрихтских соглашений, подлежат эрадикационному лечению. При этом, согласно Маастрихт V, у больных в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину и нечувствительностью к метронидазолу необходимо использовать висмутсодержащую квадротерапию, которая в этой ситуации является терапией 1-й линии. - Почему так важно проведение эрадикации в случае обнаружения H. pylori? - По данным метаанализов, проведенных в разных странах, успешная эрадикация H. pylori: • снижает риск развития проксимального рака желудка на 34%; • предотвращает прогрессирование предраковых поражений; • вызывает обратное развитие атрофии желудка (при отсутствии кишечной метаплазии); • является выгодным методом с клинической и экономической точек зрения. - В упомянутых указаниях в эрадикационные схемы рекомендовано вводить препараты висмута. Чем это обусловлено? - Препараты висмута рекомендовано вводить в эрадикационные схемы для повышения эффективности в связи с тем, что висмут является бактерицидным в отношении H. pylori. Механизм антибактериального действия висмутсодержащих препаратов связан не только с нарушением адгезии микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки, но и с нарушением синтеза аденозинтрифосфата в бактериальной клетке (как в вегетативной, так и в кокковой формах). Кроме того, препараты висмута показали свою высокую эффективность в лечении H. pylori-неассоциированной язвенной болезни ДПК. Согласно современным представлениям в этиопатогенезе язвенной болезни играет роль нарушение равновесия между «агрессивными» и «защитными» факторами. При язвенной болезни фиксируется дефицит «защитных» факторов при преобладании избытка «агрессивных» факторов. При этом препараты висмута воздействуют на оба звена: с одной стороны, подавляя факторы агрессии, а с другой - усиливая роль защитных факторов: • висмут в кислой среде образует нерастворимые соединения (оксихлорид и цитрат висмута) с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий (язва, эрозивный гастрит, трофические расстройства); • с белком образует хелатные соединения (защищающие эпителиоциты от соляной кислоты и желчных кислот); • стимулирует синтез простагландинов; • увеличивает секрецию бикарбонатов и слизи; • аккумулирует фактор роста в зоне повреждения слизистой; • улучшает регенерацию эпителия, участвует в восстановлении кровоснабжения. - В настоящее время вопросы диагностики и лечения заболеваний решаются с позиции доказательной медицины. Практикующий врач должен быть уверен в своих назначениях, подкрепленных клиническими исследованиями. С какими актуальными исследованиями Вы могли бы познакомить врачей клинической практики? - Совершенно верно, задача клинической науки заключается в том, чтобы установить эффективность и место препарата в клинической практике и познакомить с этими данными практикующих врачей. Поэтому мы обращаем свое внимание на препарат, появившийся на современном российском фармакологическом рынке, - генерик висмута трикалия дицитрата Новобисмол (компании АО "ФП" Оболенское"). - Не могли бы Вы подробнее рассказать об этом препарате и механизме его действия? - Активное вещество препарата Новобисмол - висмута трикалия дицитрат, содержится в препарате в количестве 304,6 мг, в пересчете на оксид висмута - 120 мг. По фармакологической группе относится к антисептическому кишечному и вяжущему средству. Препарат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и выводится преимущественно с калом, что делает возможным его использование при патологии всех отделов ЖКТ. Показания к применению: язвенная болезнь, ассоциированная и не ассоциированная с H. pylori; хронический гастрит и гастродуоденит, ассоциированный и не ассоциированный с H. pylori; функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями ЖКТ; синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с диареей. Противопоказаниями являются: почечная недостаточность, беременность, лактация, индивидуальная непереносимость. - Какие клинические исследования проводились с использованием данного препарата и каковы их результаты? - Первое отечественное исследование с использованием препарата Новобисмол было проведено В.Симаненковым, Н.Захаровой и И.Савиной. Обследованы 40 пациентов, страдавших язвенной болезнью желудка и ДПК, в возрасте от 40 до 65 лет. Инфицирование H. pylori подтверждалось двумя методами (быстрым уреазным тестом и бактериологическим исследованием). Пациенты были рандомизированы методом случайной выборки в 2 группы (по 20 человек). Все пациенты получали ИПП (40 мг 2 раза в день), кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Первая группа получала Де-Нол, 2-я - Новобисмол. Контроль эрадикации проводился 13С-мочевинным дыхательным тестом и иммунохроматографическим анализом качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах через 6-8 нед после окончания лечения. Группы были равнозначными. В исходной позиции клинические проявления в виде болей были у 30% 1-й группы и у 40% - 2-й; преобладали женщины, диспепсические проявления имели 85% больных. Проведенное лечение купировало клиническую симптоматику практически у всех больных. Эффективность эрадикации составила 86,8%. Статистических различий по этому показателю по группам не выявлено. Предпосылкой к включению препаратов висмута в эрадикационные схемы является высокая резистентность к кларитромицину, а висмут способен уничтожить как вегетативные, так и кокковые формы H. pylori (бактерицидное действие), а также обладает цитопротективным действием на слизистую оболочку. В целом авторы заключают, что предлагаемая схема лечения хорошо переносится, оба препарата висмута эффективны и безопасны, а процент эрадикации на требуемом уровне (86,8%). - Олег Николаевич, насколько нам известно, Вы также проводили исследование по оценке эффективности эрадикационной терапии с включением в схему лечения препарата висмута. Расскажите, пожалуйста, подробнее о самом исследовании и выводах, к которым Вы пришли в результате. - Да, совместно с другими сотрудниками кафедры гастроэнтерологии ФГБУ ДПО ЦГМА Управления делами Президента РФ, Т.Б.Топчий и А.М.Чеботаревой, мы оценивали эффективность эрадикационного лечения больных с язвенной болезнью ДПК, ассоциированной с персистенцией H. рylori. Изучены 20 больных (13 мужчин, 7 женщин), средний возраст 42,6±12,7 года (от 18 до 76 лет); у 10 - язвенная болезнь впервые установленная, 10 - страдали язвенной болезнью от 5 до 11 лет. В диагностике H. pylori использованы морфологический метод и быстрый уреазный тест. В качестве контроля за эффективностью лечения использованы неинвазивные методы (изучение антигена H. pylori в кале и С-13-мочевинный уреазный дыхательный тест, который проводили через 6 нед после окончания лечения). Необходимым условием отбора больных в группу исследования явилась отмена ИПП не менее чем за 2 нед до диагностики. Эрадикационное лечение - рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, в качестве препарата висмута использован Новобисмол 240 мг 2 раза. Эрадикационное лечение проводилось 14 дней. Язвенная болезнь у изученных больных находилась в стадии обострения. Все больные имели клинические проявления: боли - у 100% больных (у 60% - умеренные, у 40% - слабые); у всех больных имелся симптомокомплекс желудочно-кишечной диспепсии (кишечная диспепсия была представлена преимущественно запорами). Исходная диагностика H. pylori была морфологической - оценивалась степень обсемененности слизистой [при этом у 60% больных обсемененность была высокой (+++) и у 40% - умеренной (++)]. Клинические проявления были купированы у всех больных к 10-му дню лечения. Эрадикация была достигнута у 90% (18) больных. Ответить на вопрос, была ли какая-либо динамика степени обсемененности слизистой у 2 больных (у которых эрадикация не была достигнута), - нельзя, так как тесты эрадикации (неинвазивные) не позволяют это сделать. Заключая тему, посвященную оценке эрадикации больных с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью с введением в комплекс лечения препаратов висмута, следует отметить ее высокую эффективность. В указанный срок использования препарата каких-либо побочных эффектов, заставляющих изменить характер лечения, не встретилось. Субъективная переносимость лечения хорошая. - Практикующий врач должен быть уверен не только в эффективности препарата, но и в его безопасности, чтобы верно подобрать схему лечения. Существуют ли исследования, направленные на оценку не только эффективности, но и безопасности препарата Новобисмол? - Да, А.И.Павлов, С.М.Кириллов, Д.С.Пономаренко и соавт. из ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского» (Москва) провели исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности препаратов коллоидного висмута Новобисмол и Де-Нол в лечении H. pylori-ассоциированной язвенной болезни. Обследованы 212 пациентов: 83 - с язвенной болезнью желудка, 129 - с язвенной болезнью ДПК. Все пациенты были разделены на 2 группы: 103 получали Де-Нол, 109 - Новобисмол. Наличие H. pylori определяли при помощи: гистологического исследования (диагностика, степень обсемененности H. pylori); уреазного теста - определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка; дыхательного уреазного теста с применением мочевины, меченной изотопами 13С или 14С, - только для контроля эрадикации H. pylori через 1,0-1,5 мес после окончания лечения. Диспепсический синдром характеризовался изжогой, тошнотой, горечью во рту, запахом изо рта, отрыжкой. На фоне лечения болевой абдоминальный синдром значительно снижался уже на 3-и сутки и полностью купирован при язвенной болезни желудка на 6-е сутки, при язвенной болезни ДПК - на 7-е. Ночные боли купированы на 7-е сутки при язвенной болезни желудка, при язвенной болезни ДПК - на 8-е. Явления диспепсии на фоне лечения значительно уменьшались на 3-6-е сутки у всех пациентов с язвенной болезнью. Полностью прекратились на 10-е сутки при язвенной болезни желудка и на 11-е сутки - при язвенной болезни ДПК. Контроль эпителизации (рубцевания) язвенных дефектов осуществлялся при помощи контрольных эзофагогастродуоденоскопий. Динамика рубцевания язвенных дефектов в 1 и 2-й группах достоверно не различалась (р<0,05). Эрадикационную терапию по квадро-схеме проводили всем пациентам, у которых выявлялся H. pylori. По парамедицинским причинам из-за низкой комплаентности пациентов контроль эрадикации H. pylori был проведен в 1-й группе у 36 пациентов, во 2-й группе - у 41 пациента, т.е. от 38,3 до 41,0%. У всех пациентов, прошедших контроль, была достигнута 100% эрадикация. В обеих группах пациентов, использовавших препараты коллоидного висмута, отсутствовали достоверные различия по срокам рубцевания язвенных дефектов, динамике болевого и диспепсического синдромов, эрадикации H. pylori. При применении препаратов Новобисмол и Де-Нол серьезных побочных эффектов не выявлено. - Подводя итог перечисленных исследований, какие можно сделать общие выводы? - Результаты проведенных исследований показывают высокую эффективность эрадикации с включением в схему лечения висмутсодержащих препаратов, восстанавливая дисбаланс факторов агрессии и факторов защиты и стимулируя регенерацию слизистой. Отечественный препарат - висмута трикалия дицитрат Новобисмол - обладает протективными эффектами в отношении слизистой оболочки желудка (стимулирует синтез простагландинов и осаждает эпидермальный фактор роста в зоне повреждения), что и стимулирует цитопротективные эффекты. Эффективность препарата Новобисмол не уступает европейскому препарату Де-Нол, который давно присутствует на фармакологическом рынке. Это важное обстоятельство, тем более что оно усиливается и экономическими предпочтениями. - Олег Николаевич, благодарим Вас за интересную беседу!