Complex therapy of irritable bowel syndrome

Full Text

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных заболеваний внутренних органов. Во всем мире, согласно обобщенным данным популяционных исследований, распространенность СРК колеблется в пределах между 10 и 25%. По нашим данным, в Санкт-Петербурге СРК страдают 8,4% взрослого населения. В целом в мире общая распространенность СРК у женщин на 67% выше, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст - 24-41 год [1, 7]. Симптомы СРК наблюдаются в течение долгого времени, могут налагаться на другие функциональные расстройства (overlap syndrome) и существенно ухудшают качество жизни больного. Патогенез СРК включает следующие факторы: • измененную моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); • висцеральную гиперчувствительность, расстройство взаимодействия в системе «головной мозг-кишка»; • вегетативные и гормональные изменения; • генетические факторы и факторы окружающей среды; • последствия перенесенных кишечных инфекций и психосоциальные расстройства [12]. Для установления диагноза СРК используют критерии диагностики Римского консенсуса IV (2016 г.). Официальная презентация Римских критериев IV состоялась 22 мая 2016 г. на 52-й Американской гастроэнтерологической неделе (г. Сан-Диего, США) [30, 31]. В новых согласительных документах по функциональным гастроинтестинальным заболеваниям изменено определение понятия «функциональные гастроинтестинальные расстройства» (ФГИР). Римские критерии IV определяют ФГИР как «расстройства взаимодействия желудочно-кишечного тракта - центральной нервной системы» - ЦНС (disorders of gut-brain interaction), «кишка-головной мозг», что нашло отражение в названии классификационных категорий (табл. 1). В Римских критериях 2016 г. сформулирована парадигма патогенеза ФГИР как следствие стрессового воздействия с нарушениями связей по оси «мозг-кишечник», в том числе на уровне иммунной регуляции. Ось «головной мозг-кишечник» представляет собой двунаправленную разветвленную коммуникационную сеть, которая посредством нейроиммуноэндокринных медиаторов осуществляет мониторинг и интеграцию функций кишечника, реализует связь эмоциональных и когнитивных центров с кишечными механизмами, координирует местные адаптивные реакции к стрессовым факторам любого рода. В свою очередь висцеротопические афферентные воздействия воспринимаются головным мозгом и оказывают влияние на ощущение боли, настроение и поведение человека. Под контролем этой разнонаправленной оси протекают все основные процессы, происходящие в кишечнике: моторика, секреция, всасывание, микроциркуляция, местная иммунная защита, пролиферация клеток. Патологическая активность данной системы и нарушения функциональных связей между ее структурами составляют патофизиологическую основу СРК. Важным звеном в патогенезе СРК является развитие каскада патологических взаимосвязей между ЖКТ и механизмами восприятия боли на всех уровнях от периферии до ЦНС, приводящее к сенсорно-моторной дисфункции кишечника, что в корреляции с нарушениями серотонинергической передачи приводит к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК. Серотониновые рецепторы, в частности 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая при патологии такие проявления, как абдоминальные боли, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, измененные сенсомоторные рефлексы. Патофизиологическую (морфологическую и биохимическую) основу развития симптомов СРК составляют: • нарушения синтеза мозговых и кишечных пептидов, генетическая предрасположенность к провоспалительному ответу; • повышенная проницаемость кишечного эпителиального барьера и избыточная рецепторная чувствительность слизистой оболочки; • трансформация иммунореактивности, энтероэндокринные изменения; • субклиническое (низкоактивное) местное воспаление; • нарушение системы распознавания эпителиоцитами сигналов со стороны кишечной микрофлоры. В Римских критериях IV общее определение СРК существенно не изменилось. СРК по-прежнему предлагается определять как хроническое функциональное расстройство кишечника, при котором боль в животе облигатно связана с дефекацией или изменениями характера и консистенции стула, и это отличает его от функциональной диареи или запора, где боли отсутствуют, и от функционального вздутия, которое не сопровождается модификациями характеристик испражнений. Основные изменения, внесенные в диагностические критерии СРК, представлены в табл. 2: 1. Термин «дискомфорт» изъят из нынешнего определения и из диагностических критериев СРК. Таким образом, в Римских критериях IV постулируется, что главный симптом СРК - боль в животе, связанная с дефекацией, в ассоциации с нарушением кишечного опорожнения, а не дискомфорт, вздутие, растяжение или другие ощущения пациента. 2. Изменена пороговая частота проявления симптомов, требуемая для соответствия критерию. Нынешнее определение включает изменение в частоте абдоминальной боли, утверждая, что пациенты должны иметь симптомы абдоминальной боли хотя бы 1 день в неделю в последние 3 мес. Необходимость в повышении частоты абдоминальной боли основана на данных из доклада о Римских нормативах, базирующихся на проверках информативности симптома. 3. Изменена трактовка связи боли с дефекацией. Фраза «улучшение после дефекации» изменена в новых диагностических критериях СРК на «связано с дефекацией», так как большой подкласс пациентов с СРК не отмечают улучшения в отношении абдоминальной боли после дефекации, а некоторые сообщают об ухудшении. 4. Удалена ассоциация абдоминальной боли на начальных этапах заболевания с изменениями частоты и формы стула в подразделах 2 и 3, так как не все пациенты с СРК сообщают, что абдоминальная боль прямо связана с изменениями частоты или формы стула. 5. Изменена идентификация клинических вариантов СРК. В Римских критериях IV сохранена, по существу, прежняя классификация субтипов СРК, но рекомендована их принципиально новая трактовка. В новой редакции Римских критериев при разделении на субтипы рекомендуется учитывать пропорцию измененного стула по Бристольской шкале (комковатый/твердый или неоформленный/жидкий) только в дни с по меньшей мере одним ненормальным кишечным выделением. Это, по мнению экспертов Римского фонда, позволит существенно уменьшить число больных с неклассифицируемым субтипом СРК. Исследователи и практические врачи при постановке диагноза CРК и разделении больных на клинические варианты должны руководствоваться Бристольской шкалой формы стула и использовать 1 и 2-й типы формы кала для идентификации запора и 6 и 7-й типы выделяемых испражнений - для идентификации диареи. При этом следует руководствоваться правилом 25% (табл. 3). Из-за характерной неустойчивости и непостоянства симптомов, как и прежде, эксперты рекомендуют термины «СРК с запором» или «СРК с диарей» заменять на «СРК с преобладанием запора» и «СРК с преобладанием диареи». В обновленных рекомендациях акцентируется внимание врачей на особенностях течения СРК: склонность к персистированию (от лат. рег-sisto - постоянно пребывать, оставаться) клинической картины (как правило, на протяжении первых 2 лет от начала заболевания), рецидивирующему течению с частыми обострениями (особенно в первые 3 мес после постановки диагноза), одновременное наличие (изначально или появление в последующем) симптомов иных функциональных заболеваний, потенциальная возможность трансформации СРК в клинику других ФГИР. В Римских критериях IV впервые официально утвержден термин «синдром перекреста функциональных нарушений» (overlap syndrome) - синхронное течение нескольких функциональных состояний. При этом подчеркивается, что у пациентов с исходно низким общим качеством жизни и повышенным уровнем жизненных стрессоров достоверно чаще возникает перекрест клинической симптоматики ФГИР взаимодействия ЖКТ-ЦНС. При постановке диагноза СРК, как и в предыдущих версиях, не только остается важным сопоставление соответствия выявленных симптомов Римским диагностическим критериям IV, но и обязательно должны быть исключены симптомы «тревоги». Они не претерпели существенных изменений по сравнению с Римскими критериями III. Анализируя распространенность, заболеваемость и обращаемость при СРК, эксперты Римского комитета вновь вернулись к анализу широко известного эпидемиологического «феномена айсберга» (Римские критерии II). Заключается он в том, что большинство людей с симптомами кишечной дисфункции либо никогда не обращаются за медицинской помощью, либо, однажды пройдя обследование и убедившись в отсутствии «серьезного» заболевания, в дальнейшем хорошо адаптируются к своему состоянию, самостоятельно справляются с проявлениями болезни при ее обострении. У таких лиц болезнь может существенно не влиять на качество жизни. Эта группа пациентов именуется как no consulters, в отечественной литературе - «не пациенты с СРК». В мире, по данным разных исследований, доля людей с таким поведением составляет от 10 до 30%. Те же, кто прибегает к консультативной помощи, отнесены в группу consulters, или «пациенты с СРК». Постановка диагноза СРК зависит от тщательно выверенной интерпретации временных соотношений абдоминальной боли с преобладающим типом изменений характеристики фекалий. При этом авторы Римских критериев IV подчеркивают, что, хотя основной целью разработки критериев было предоставление готовой, легко применимой в практической работе структуры постановки диагноза СРК, по-прежнему нет идеального специфического только для данного заболевания теста. Но есть много заболеваний, проявляющихся симптомами, которые могут имитировать СРК (например, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, лактозная или фруктозная непереносимость, микроскопический колит), проведение целенаправленного исследования обычно помогает в их распознавании. В то же время пациенты с типичными симптомами СРК при отсутствии тревожных признаков обычно не нуждаются в проведении дополнительных обследований или нужда в их проведении минимальная. Следует подчеркнуть, что позиция Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по этому вопросу принципиально отлична от описанной. В документах РГА неоднократно подчеркивается, что диагноз функционального расстройства пищеварительной системы - это всегда диагноз исключения. В качестве обоснования этой позиции приводятся данные, согласно которым у 1/4 пациентов при проведении дифференциально-диагностического поиска выявляются органические страдания ЖКТ. Диагностика СРК в соответствии с Римскими критериями IV базируется на 3 ключевых пунктах: 1) клиническая картина и анализ истории заболевания; 2) физикальный осмотр с соблюдением методологии пропедевтики; 3) проведение минимального количества лабораторных тестов и инструментальных исследований, индивидуализированных в соответствии с клиническими особенностями каждого пациента. Лечение больных с СРК остается очень сложной и индивидуализированной задачей. Это связано с многообразием факторов, приводящих к развитию заболевания, часто возникающими расстройствами психоэмоциональной сферы, наличием в большинстве случаев коморбидности за счет сопутствующих заболеваний и так называемого синдрома перекреста функциональных заболеваний, наиболее частым из которых является перекрест СРК и функциональной диспепсии, что вызывает необходимость одновременного назначения нескольких лекарственных препаратов [10, 12]. В свою очередь полифармакотерапия увеличивает вероятность нежелательных лекарственных взаимодействий и побочных реакций. В Римских критериях IV даны подробные рекомендации по лечению больных с СРК в зависимости от характера и тяжести симптомов, их корреляции с приемом пищи и дефекацией, наличием социальной дезадаптации и психологической коморбидности. Поэтому при планировании терапии рекомендуется выделять больных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением ФГИР. Легкое течение Пациенты с легкими и нечастыми симптомами составляют примерно 40% всех больных. Они чаще обращаются к врачу первичного звена, чем к гастроэнтерологу. Жалобы обычно ограничиваются гастроинтестинальной дисфункцией (диарея, запор), боль носит минимальный или легкий характер, у пациентов нет доминирующей психопатологической симптоматики, а качество их жизни, как правило, не страдает или меняется незначительно. Для купирования симптомов в периоде обострения назначаются миотропные спазмолитики, слабительные или антидиарейные средства по показаниям. Течение средней тяжести Таких пациентов несколько меньше - около 30-35%. Они чаще наблюдаются у гастроэнтерологов, отмечают ухудшение качества жизни, повседневной активности, обычно испытывают боль умеренной интенсивности и отмечают психологический дистресс, могут иметь сопутствующие заболевания, включая психопатологию, всегда нуждаются в назначении медикаментозного лечения, проводимого в зависимости от преобладающих симптомов (табл. 4). Пациентам рекомендуется ежедневный мониторинг симптомов в течение первых 2 нед терапии с целью идентификации возможных провоцирующих факторов и последующего воздействия на них. Кроме того, этим пациентам рекомендуется психотерапевтическое лечение, включая когнитивно-поведенческую терапию, релаксацию, гипноз и др. Тяжелое течение Около 20-25% больных имеют выраженные и нередко - рефрактерные симптомы. У них обычно имеется и зачастую доминирует психопатологическая симптоматика, существенно ухудшается качество жизни, они часто обращаются за консультациями к врачам разных специальностей и проводят множество ненужных диагностических исследований, ставят перед собой нереальные цели лечения. В таких случаях врач должен назначать дополнительные исследования в соответствии с объективными данными, а не по требованию больного, ставить реальные цели лечения (например, улучшение качества жизни, а не полное избавление от боли), усиливать ответственность больного за эффективность лечения и выполнение врачебных рекомендаций. Кроме того, обычно проводится психотерапевтическое лечение и назначаются антидепрессанты (трициклические или ингибиторы обратного захвата серотонина). Наибольший эффект оказывает мультидисциплинарный подход к ведению таких больных. В Римских критериях IV существенно расширен список лекарственных препаратов, рекомендуемых для лечения СРК. Появились препараты, селективно действующие на определенные клетки, участвующие в формировании симптомов заболевания. Но, к сожалению, многие из новых рекомендованных лекарственных средств пока недоступны к применению в России. Согласно Римским критериям IV одним из важнейших направлений лечения СРК является антибактериальная и спазмолитическая терапия. Впервые для лечения СРК рекомендованы антибактериальные препараты. Так, для стартового лечения СРК с преобладанием диареи широко применяются невсасывающиеся антимикробные препараты. Их преимуществами по сравнению с системными антибиотиками являются: возможность непосредственного воздействия на бактериальный агент при низком риске развития резистентности штаммов; минимальное влияние на нормальную микрофлору; незначительная частота развития системных побочных реакций; отсутствие лекарственного взаимодействия, так как они не оказывают влияния на ферменты системы цитохрома Р450. Основной группой препаратов для лечения болевого синдрома СРК по-прежнему остаются гладкомышечные релаксанты. В Римских критериях IV рекомендуются следующие спазмолитические средства: дицикломин, отилония бромид, мебеверин и масло перечной мяты. Спазмолитики используются для лечения боли в животе и спазмов при всех клинических вариантах СРК. Метаанализ с участием 12 разных спазмолитиков показал, что этот класс препаратов лучше, чем плацебо, для профилактики рецидивов симптомов СРК. Следует отметить растущий интерес к изучению влияния на клинические проявления СРК так называемой комплементарной и альтернативной медицины и, в частности, фитотерапии, в качестве основной или дополнительной терапии заболевания. При этом эффективность современной фитотерапии оценивается по критериям «медицины, основанной на доказательствах» (Evidence-based medicine - EBM) [3, 20]. Многофакторность СРК послужила основанием для разработки уникального комбинированного фитопрепарата Иберогаст® (Iberogast®), в состав которого включено 9 экстрактов травяных растений. Иберогаст® первоначально использовался для лечения функциональной диспепсии в Германии. В последующем данный фитопрепарат стал с успехом применяться при СРК [22, 26]. В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности Иберогаста при overlap syndrome. При разработке данного фитопрепарата была впервые реализована идея мультитаргетности (многоцелевого воздействия). Необходимо подчеркнуть, что при проведении мультитаргетной терапии речь идет не просто о суммации лечебных эффектов отдельных лекарственных растений, но и об их синергизме и взаимопотенцировании. Иберогаст® существует на европейском рынке уже более 30 лет и представляет собой фиксированную комбинацию растительных компонентов - препарат SWT 5. В его состав входят 15 мл экстракта иберийки горькой (1:2, экстрагент этанол 50%) и экстракты (1:3, экстрагент этанол 30%) корня дягиля лекарственного (10 мл), расторопши пятнистой (10 мл), плодов тмина обыкновенного (10 мл), чистотела майского (10 мл), ромашки аптечной (20 мл), солодки голой (10 мл), мелиссы лекарственной (10 мл) и мяты перечной (5 мл) на 100 мл раствора [24]. Согласно данным многочисленных клинических исследований, действие препарата является высокоэффективным и хорошо переносимым. При этом эффективность данного фитопрепарата при лечении СРК и функциональной диспепсии подтверждена на высшем уровне клинических доказательств. В качестве примеров приведем результаты ряда клинических исследований, посвященных изучению клинической эффективности указанного препарата при СРК. Первая работа проведена в Германии у 208 пациентов с СРК с разными вариантами течения синдрома. Дизайн исследования полностью отвечал критериям EBM. Это было 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В этой работе продемонстрировано, что применение препарата значительно улучшало состояние пациентов с СРК и существенно влияло на болевой абдоминальный синдром, уменьшая его (рис. 1) [15]. Правомерность концепции мультитаргетного лечебного эффекта препарата подтверждает рис. 2. Сочетание 9 лекарственных растений оказалось достоверно более эффективным, чем влияние отдельных компонентов. Отдельно нужно отметить доказанную безопасность Иберогаста. Все токсикологические исследования были проведены в соответствии с текущими международными рекомендациями (ICH, OECD, FDAJap. MWDH) для авторизации на рынке медицинских препаратов (New chemical entity - NCE). Данные исследования не выявили каких-либо токсических или мутагенных эффектов, еще раз подтверждая безопасность препарата. Иберогаст® является единственным безрецептурным фитопрепаратом немецкого фармакологического рынка, одобренным для лечения СРК и функциональной диспепсии, а также внесенным в Рекомендации Немецкого общества пищеварительных и метаболических заболеваний (Die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten - DGVS) [3, 6]. Эффективность и безопасность Иберогаста в лечении функциональных заболеваний ЖКТ были доказаны в большом числе и других клинических исследований с высоким уровнем доказательности на более чем 7 тыс. взрослых участниках. Суммируя их результаты, можно констатировать следующее: данное лекарственное средство характеризуется выраженной эффективностью при лечении функциональных заболеваний ЖКТ (СРК и функциональная диспепсия); эквивалентной эффективностью по отношению к болевому синдрому и нарушениям транзита в сравнении с прокинетическими препаратами. Переносимость препарата не отличается от плацебо, у данного фитопрепарата отличный профиль безопасности. Для него также характерно раннее и прогнозируемое начало действия - устранение симптомов в течение 15-30 мин после приема. Это имеет и существенное практическое значение, поскольку расширяет сферу применения препарата, позволяя использовать его не только в режиме курсовой терапии, но и в режиме «по требованию» [10]. Как отмечалось выше, в Рекомендациях РГА подчеркивается, что диагноз СРК - это диагноз исключения. Процесс дифференциальной диагностики может протекать достаточно длительное время. В связи с этим перед клиницистом встает неизбежный вопрос об оптимальной, безопасной и эффективной терапии на этапе диагностического поиска. Представляется, что применение Иберогаста в этой ситуации является оптимальным решением, поскольку купирование симптоматики приведет к улучшению самочувствия пациента и в то же время не будет создавать препятствия для дальнейшей дифференциальной диагностики. Указанные клинические эффекты Иберогаста обусловлены следующими ключевыми механизмами действия препарата: 1. Влияние на серотониновые (5-HT3 и 5-HT4), мускариновые (М3) и опиоидные рецепторы сопровождается нормокинетическим влиянием на моторику ЖКТ. Показано, что этот препарат обладает спазмолитическим действием и тем самым устраняет гиперкинез/гипертонус. Кроме того, препарат активирует желудочно-кишечную мускулатуру и нормализирует кишечный транзит, действует прокинетически при гипокинезе, снижает гиперчувствительность, уменьшая возбудимость нервных волокон и снимая боль. 2. Цитопротективные эффекты опосредованы влиянием на простагландиновую систему (в частности, Иберогаст® повышает концентрацию простагландина Е2 в желудке). 3. Просекреторный эффект Иберогаста проявляется в основном благодаря экстракту дягиля лекарственного и в меньшей степени - экстрактам мяты перечной и мелиссы. Их эффекты основаны на активации cAMP- и Са2+-активируемых Сl--каналов, что оказывает положительное влияние на нормализацию запоров [29]. 4. Антиоксидантные эффекты Иберогаста обусловлены наличием в его составе растительных флавоноидов и фенол-карбоновых кислот. К примеру, антиапоптотический эффект оказывается посредством влияния веществ из экстракта дягиля лекарственного на уровень экспрессии антиапоптотических белков семейства Всl [30]. 5. Иберогаст® обладает ветрогонным действием. Доказано, что сочетание экстрактов мяты перечной и тмина обыкновенного обеспечивает максимальную эффективность в снижении газообразования в кишечнике [31]. 6. Противовоспалительный эффект Иберогаста основан на способности веществ экстракта мяты перечной снижать уровень провоспалительных цитокинов и интерлейкина-8 [32]. 7. Выявлено значительное влияние Иберогаста на микробиом кишечника. В экспериментах in vitro было показано, что препарат снижает активность микроорганизмов из числа условно-патогенной микрофлоры кишечника [33]. Помимо перечисленных, Иберогаст® обладает рядом других не менее важных эффектов, влияющих на функционирование кишечника (табл. 5). Выводы • Суммируя материалы статьи, нужно отметить, что СРК является широко распространенным функциональным расстройством ЖКТ, имеющим биопсихосоциальный многофакторный генез. • Диагноз СРК базируется на наличии Римских критериев IV, однако их наличие не исключает углубленной дифференциальной диагностики. Практический врач всегда должен помнить, что СРК - это диагноз исключения. • Лечение СРК является многоуровневым и обращенным к разным звеньям оси «мозг-кишка». Необходимость полифармакотерапии создает предпосылки для нежелательных лекарственных взаимодействий и увеличения количества нежелательных эффектов. • Одной из реальных возможностей оптимизации лечения является применение лекарственных средств с мультитаргетным (многоцелевым) действием. • Приведенные клинические данные позволяют утверждать, что арсенал терапевтов и гастроэнтерологов пополнился высокоэффективным и безопасным комбинированным фитопрепаратом для лечения функциональных расстройств ЖКТ. • При этом речь идет как об изолированных расстройствах отдельных зон пищеварительного тракта (в данной статье анализировались особенности СРК), так и о синдромах перекреста, или наложения.

About the authors

V. I Simanenkov

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: visimanenkov@mail.ru
191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

Z. R Sundukova

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zarina.sundukova@gmail.com
191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

O. I Solovyeva

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

References

Supplementary files