Современные подходы к лечению подагры

Аннотация

В статье обобщены сведения о современной тактике лечения подагры на основании последних рекомендаций Ассоциации ревматологов России, Европейской лиги по борьбе с ревматизмом, Американской коллегии ревматологов. Представлены алгоритмы лечения острого подагрического артрита и уратснижающей терапии. Особое внимание уделено селективному ингибитору ксантиноксидазы - фебуксостату, который превосходит аллопуринол по эффективности и безопасности.

Полный текст

Подагра - системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1]. Эпидемиология и факторы риска Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительной распространенности подагры. Так, в странах Европы подагра встречается у 0,9-2,5% населения [2], в США - у 4%, в то время как гиперурикемией страдают 21% [3]. Более низкая заболеваемость подагрой в Российской Федерации (0,3%), по-видимому, объясняется поздней диагностикой [4]. Имеются гендерные и возрастные особенности заболевания, которое преимущественно поражает мужчин зрелого и пожилого возраста и женщин в периоде постменопаузы. Заболеваемость подагрой неуклонно растет на протяжении последних 50 лет во всем мире, особенно в странах с развитой экономикой [5]. При этом имеются существенные географические и этнические различия в заболеваемости подагрой, связанные с генетическими факторами. К внешнесредовым факторам риска развития подагры относятся социально-экономические, диетические факторы, коморбидность, прием определенных медикаментов (диуретиков и др.), алкоголя, которые влияют на уровень мочевой кислоты и образование кристаллов моноурата натрия [1, 5]. Рост заболеваемости подагрой происходит параллельно популяционному росту частоты ожирения, артериальной гипертензии, хронической почечной недостаточности, наличие которых ассоциируется с повышенным риском развития заболевания [6]. Результаты многоцентрового российского исследования подтверждают тесную связь подагры с метаболическим синдромом, который встречается у 57% больных подагрой и ассоциирован с наличием ишемической болезни сердца, сахарным диабетом типа 2, инфарктом миокарда, сердечной и почечной недостаточностью [7]. Главным предиктором развития подагры является гиперурикемия. При превышении определенного уровня содержания мочевой кислоты в сыворотке крови (>400 ммоль/л) происходит насыщение тканей моноуратом натрия, создаются условия для его кристаллизации и, следовательно, развития подагры [8]. С образованием кристаллов начинается субклиническое воспаление, следствием которого являются постепенное образование костных эрозий и деструкция мягких тканей, таких как почечная паренхима. До развития клинически видимых тофусов эти изменения могут быть обнаружены только с помощью современных визуализирующих методов: двойной энергетической компьютерной томографии, компьютерной томографии или ультрасонографии [9]. Редкие приступы острого артрита могут создавать видимость благополучия, в то время как в межприступный период продолжается процесс повреждения тканей, обусловленный персистирующим отложением кристаллов моноурата натрия и воспалением (асимптоматический период). Хроническая подагра в типичных случаях развивается спустя годы после острых приступов и характеризуется исчезновением межприступных периодов, свободных от боли. Подагра развивается только у 22% лиц с асимптоматической гиперурикемией. К факторам риска развития подагры относятся возраст, диетические пристрастия и коморбидные заболевания, такие как почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гиперинсулинемия и ожирение [10]. В свою очередь, возникновение и течение подагры даже при небольшой длительности усугубляет течение артериальной гипертензии и увеличивает риск развития атеросклероза [11]. В организме поддерживается динамический баланс уратов, который определяется, с одной стороны, потреблением пуринов с пищей и эндогенным их синтезом, с другой - распадом и выведением через почки и кишечник. Снижение почечной экскреции является причиной гиперурикемии в ~90% случаев. У здоровых лиц ~10% мочевой кислоты, отфильтрованной гломерулами, экскретируется в мочу. Остальное количество реабсорбируется органическими ионными транспортерами, такими как транспортер уратов URAT-1, который играет наиболее важную роль в регулировании уровня мочевой кислоты [9]. Принципы терапии Образование кристаллов - обратимый процесс, что означает возможность контроля заболевания. Кристаллы могут растворяться, когда уровень мочевой кислоты снижается ниже точки супернасыщения сыворотки уратами, т.е. ниже 6,8 мг/дл (400 мкмоль/л). Чем ниже уровень мочевой кислоты, тем быстрее растворятся депозиты кристаллов и тофусы. Поэтому цель терапии подагры - снизить уровень мочевой кислоты ниже точки супернасыщения сыворотки уратами, иногда значительно ниже [9]. Ассоциация ревматологов России рекомендует целевой уровень ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л) [12]. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology - ACR) и Европейская лига по борьбе с ревматизмом (European League Against Rheumatism - EULAR) также рекомендуют целевой уровень менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) [2, 12, 13] и более низкий - менее 5 мг/дл (300 мкмоль/л) для больных с тяжелой подагрой (тофусы, хроническая артропатия, частые приступы) [2, 13]. Рис. 1. Рекомендации по купированию острого приступа подагры [2]. Рис. 2. Управление гиперурикемией у пациентов с подагрой в соответствии с рекомендациями EULAR [2]. *Сильные CYP3A4 ингибиторы или ингибиторы P-гликопротеина - циклоспорин, кларитромицин, кетоконазол и ритонавир. Лечение подагры в соответствии с современными рекомендациями направлено на улучшение исходов заболевания. Для этого необходимо [12, 13]: • купирование и предотвращение развития приступов подагрического артрита; • индуцирование разрешения тофусов на фоне длительной терапии; • эффективное управление коморбидными заболеваниями, которые поддерживают гиперурикемию. Алгоритм лечения приступа подагрического артрита в соответствии с рекомендациями EULAR представлен на рис. 1 [2]. Алгоритм управления гиперурикемией у больных подагрой включает следующие этапы: 1. Постановка диагноза в соответствии с классификационными критериями диагностики подагры ACR/EULAR (2015 г.) [14]. 2. Общие рекомендации по ведению пациентов с подагрой [2]: а) обучение пациента, включающее информацию о патофизиологии заболевания, наличии эффективных методов лечения, коморбидных заболеваниях, принципах лечения острых атак и устранения кристаллов мочевой кислоты путем снижения ее уровня ниже целевого на протяжении всей жизни; б) рекомендации пациенту относительно образа жизни: снижение массы тела, если необходимо - отказ от алкоголя (особенно пива и крепких алкогольных напитков), подслащенных напитков; избегать переедания и избыточного потребления мяса и морепродуктов. Поощряется употребление молочных продуктов низкой жирности. Следует рекомендовать регулярную физическую активность; в) систематическое обследование каждого пациента с подагрой с целью диагностики коморбидных заболеваний и кардиоваскулярных факторов риска, включая почечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, инсульт, атеросклероз периферических артерий, ожирение, гиперлипидемию, артериальную гипертонию, диабет и курение, что является неотъемлемой частью управления подагрой. 3. Коррекция сопутствующей терапии: отмена петлевых и тиазидных диуретиков по возможности; при артериальной гипертензии предпочтительны лозартан и антагонисты кальция, при гиперлипидемии - статины и фенофибрат [2]. 4. Определение показаний к уратснижающей терапии [2]: • повторяющиеся атаки острого артрита (≥2 в год); • тофусы; • уратная артропатия; • и/или камни в почках; • сразу после постановки диагноза в особых группах пациентов: пациенты молодого возраста (<40 лет), или пациенты с очень высоким уровнем мочевой кислоты (>8 мг/дл; 480 мколь/л), и/или пациенты с коморбидными заболеваниями (почечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность). 5. Определение целевого уровня мочевой кислоты [2]. При лечении уратснижающими препаратами рекомендуется поддерживать уровень мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л) у большинства пациентов. Мочевая кислота ниже 5 мг/дл (300 мкмоль/л) рекомендуется для более быстрого растворения кристаллов пациентам с тяжелой подагрой (тофусы, хроническая артропатия, частые атаки) до полного растворения кристаллов и прекращения подагры. Уровень мочевой кислоты ниже 3 мг/дл не рекомендуется сохранять в течение длительного периода. 6. Назначение уратснижающих препаратов [2]. Все уратснижающие препараты начинают применять с низкой дозы и затем титруют до достижения целевого уровня мочевой кислоты. Мочевую кислоту поддерживают на уровне ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л) на протяжении жизни. 7. Профилактика приступов острого подагрического артрита при инициации уратснижающей терапии [2]. Должна быть обсуждена с пациентом и рекомендуется в течение 6 мес после начала уратснижающей терапии. Предпочтение отдается колхицину в дозе 0,5-1 г в день, доза должна быть уменьшена при почечной недостаточности. В случаях почечной недостаточности и при лечении статинами пациент и врач должны иметь настороженность в отношении потенциальной нейротоксичности и/или мышечной токсичности при применении колхицина в качестве средства профилактики. Следует также избегать назначения вместе с колхицином сильных ингибиторов P-гликопротеина и/или ингибиторов CYP3A4. Если колхицин плохо переносится или противопоказан, следует рассмотреть применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в низких дозах при отсутствии противопоказаний. Схема применения уратснижающей терапии представлена на рис. 2 [2]. В качестве уратснижающей терапии 1-й линии применяют ингибиторы ксантиноксидазы - аллопуринол или фебуксостат [2, 13]. Ксантиноксидаза является ключевым ферментом пуринового обмена, с помощью которого из гипоксантина образуется ксантин и затем из последнего также под влиянием ксантиноксидазы - мочевая кислота [8]. Побочным продуктом этих превращений являются реактивные формы кислорода, способные вызвать оксидативный стресс и повреждение тканей, в частности сосудистого эндотелия. Ингибиторы ксантиноксидазы, снижая уровень мочевой кислоты, уменьшают оксидативный стресс и связанную с ним эндотелиальную дисфункцию, которая лежит в основе метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний [15], как правило, сопутствующих подагре и прогрессирующих на ее фоне. Имеются клинические исследования, подтверждающие благоприятное действие ингибиторов ксантиноксидазы на сердечно-сосудистую систему и почки, что явилось основанием для экспертов EULAR рекомендовать возможно более раннее назначение уратснижающей терапии этими препаратами [2]. Первым препаратом этой группы был аллопуринол, который представляет собой изомер гипоксантина и метаболизируется в оксипуринол, который ответственен за большинство эффектов, связанных с обменом мочевой кислоты и метаболизмом пуринов [16]. Аллопуринол снижает концентрацию уратов в крови, моче и общую продукцию пуринов. Имеются клинические исследования, подтверждающие кардиопротективные эффекты аллопуринола [2, 15]. Аллопуринол применяется в мире уже в течение более 40 лет и до недавнего времени был единственным препаратом для лечения подагры в РФ. Аллопуринол рассматривается в целом как достаточно безопасный препарат с хорошей переносимостью. Вместе с тем применение аллопуринола ограничено у ряда пациентов в связи с его побочными эффектами и особенностями действия [15]. Во-первых, это непереносимость препарата вследствие реакций гиперчувствительности (встречаются редко, менее чем у 2% пациентов, но могут быть фатальными), а также других побочных эффектов, таких как диарея, боль в эпигастрии, кожная сыпь, головная боль, головокружение, сонливость. Во-вторых, недостаточный контроль заболевания у пациентов с почечной недостаточностью, у которых используются более низкие дозы аллопуринола. Но, несмотря на это, побочные эффекты наиболее часто встречаются именно у данных пациентов. В-третьих, у ряда пациентов аллопуринол неэффективен даже при использовании максимальной дозы. В связи с этим возникла необходимость в создании нового препарата аналогичного механизма действия, но лишенного указанных недостатков. Фебуксостат в отличие от аллопуринола является непуриновым селективным ингибитором ксантиноксидазы. В исследованиях in vitro было показано, что он на 2-3 порядка сильнее, чем аллопуринол, ингибирует ксантиноксидазу. В отличие от аллопуринола фебуксостат не действует на другие ферменты пуринового метаболизма, что позволяет считать его селективным ингибитором ксантиноксидазы. Фебуксостат отличается благоприятным профилем фармакокинетики [17]. Препарат быстро и хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (абсорбция составляет 84%) и на 99% связывается с белками плазмы. Фебуксостат имеет двойной путь выведения: выводится преимущественно через печень, в основном минуя связывание с цитохромом Р450, и через почки, где препарат экскретируется в основном в конъюгированном виде. Благодаря этим особенностям не требуется изменения дозы у пожилых пациентов, пациентов с умеренным нарушением функции печени и с умеренной почечной недостаточностью. Достоинством препарата является также отсутствие серьезных реакций взаимодействия с другими препаратами. Результаты исследований Преимущества фебуксостата перед аллопуринолом подтверждены рондомизированными контролируемыми многоцентровыми клиническими исследованиями II-IV фазы (FACT, APEX, CONFIRMS и др.), ряд которых включал пациентов из РФ. Была показана большая эффективность фебуксостата в суточной дозе 80 и 120 мг перед аллопуринолом в дозе 300 мг/сут. Отмечены хороший профиль безопасности и отличная переносимость фебуксостата, в том числе у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, благодаря преимущественно печеночному метаболизму препарата. Побочные эффекты наблюдались нечасто и включали, главным образом, повышение трансаминаз, гастроинтестинальные расстройства и кожную сыпь. Несмотря на сообщения о возможности перекрестных кожных реакций на фебуксостат и аллопуринол, последние данные это не подтверждают. Поэтому на сегодняшний день аллергические реакции на аллопуринол не являются противопоказанием для назначения фебуксостата, но требуется более тщательное наблюдение за этими пациентами [2]. В клинических исследованиях были продемонстрированы более высокая эффективность и лучшая переносимость фебуксостата по сравнению с аллопуринолом у пациентов с гиперурикемией и подагрой, в особенности у пациентов с почечной недостаточностью, у которых риск побочных эффектов был достоверно ниже при применении фебуксостата [15]. Фебуксостат применяется в Европе, Великобритании и США с 2008 г. и в настоящее время разрешен к применению в РФ. Препарат показан для лечения подагры при противопоказаниях или недостаточной эффективности аллопуринола, который рассматривается как препарат 1-й линии в лечении подагры [2]. В США оба ингибитора ксантиноксидазы - аллопуринол и фебуксостат - рассматриваются как препараты 1-й линии [13]. Начальная доза фебуксостата - 40 мг 1 раз в день, через 2 нед дозу рекомендуется увеличить до 80 мг в день, если не достигнут целевой уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Общая тактика применения фебуксостата не отличается от таковой при лечении аллопуринолом. Лечение не рекомендуется начинать на фоне острого подагрического приступа. Рекомендуется проводить профилактику острого подагрического артрита в течение первых 6 мес после начала лечения фебуксостатом или после последней подагрической атаки, по принципу - что дольше. В качестве средств профилактики используются НПВП, ингибиторы циклооксигеназы-2 или колхицин. Уровень мочевой кислоты в период титрования препарата рекомендуется мониторировать каждые 2-5 нед, наряду с клиническим анализом крови, печеночными тестами и креатинином. После достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови контроль лабораторных показателей рекомендуется проводить каждые 6 мес при отсутствии изменений в дозе препарата [9]. Помимо ингибиторов ксантиноксидазы для лечения подагры могут использоваться урикозурические препараты (пробенецид и бензбромарон), однако эти препараты отсутствуют в РФ. Урикозурическим эффектом обладают также лозартан и фенофибрат, которые рекомендуется включать в лечение подагры по показаниям. При рефрактерной к лечению подагре в Европе и США используют пеглотиказу - рекомбинантную уриказу для парентерального введения (в РФ не зарегистрирована). Таким образом, современные методы лечения подагры позволяют управлять этим заболеванием при достижении целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на основе обучения пациентов и применения ингибиторов ксантиноксидазы. Появление фебуксостата открывает новые возможности в лечении подагры у широкого круга пациентов, в том числе с ограничениями или противопоказаниями к применению аллопуринола.