Alfacalcidol is the optimal vitamin D preparation for the treatment of osteoporosis in patients older than 45 years

Full Text

Начало ΧΧӀ в. в России ознаменовано изданием целой серии клинических рекомендаций (руководств) для врачей общей практики и узких специалистов. Целью создания таких пособий являлось совершенствование диагностики, профилактики и лечения заболеваний с позиций доказательной медицины. По мнению большого числа врачей, клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение», впервые изданные в 2005 г. под редакцией Л.И.Беневоленской и О.М.Лесняк, дополненные и переработанные в 2009 и 2012 г., были одним из лучших среди аналогичных руководств [1, 2]. Коллективный труд и участие большого числа авторитетных специалистов из разных областей медицины, занимающихся проблемой остеопороза (ОП), - основная отличительная черта существующих клинических рекомендаций по ОП. Основу рекомендаций составили существующие международные руководства, адаптированные с учетом российской специфики, а также рекомендации экспертов Российской ассоциации по ОП, участвовавших в работе. Как известно, ОП - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, для которого характерны уменьшение костной массы и нарушение микроархитектоники костной ткани, а также снижение прочности кости и повышение риска возникновения переломов. Именно переломы, связанные с ОП, представляют огромную социальную и экономическую проблему, являются причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ОП как заболевание, которое можно не только своевременно распознать, но и предотвратить. ОП встречается во всех возрастных группах, ассоциируется с целым рядом заболеваний внутренних органов, прежде всего ревматическими и эндокринными, диагносцируется как у женщин, так и у мужчин. В ходе эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране в 1990-х годах, было установлено, что 30% женщин и 24% мужчин в возрасте 50 лет и старше болеют ОП [1]. Увеличение продолжительности жизни и как следствие постарение населения, коморбидные состояния, малоподвижный образ жизни и многое другое поставили ОП в число приоритетных медико-социальных и медико-экономических проблем. Например, при ревматоидном артрите ОП и переломы включены в число 10 основных коморбидных состояний, основанных на распространенности, смертности и предотвращаемости наряду с кардиоваскулярными, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, депрессией и тревогой, ожирением и серьезными инфекциями, а также амилоидозом, курением и заболеваниями легких [3]. Предотвращаемость - оправданная надежда и небеспочвенное ожидание решения проблемы ОП и переломов. Успехи в изучении факторов риска и различных звеньев патогенеза заболевания, разработанные методы первичной и вторичной профилактики болезни, алгоритм оказания помощи больным в клинической практике, совершенствование способов лечения с использованием различных групп лекарственных препаратов позволяют с оптимизмом смотреть в будущее. Не вызывает сомнений, что проживание в северных широтах, дефицит потребления продуктов, содержащих витамин D, возраст старше 65 лет, нарушение функции почек, ожирение и другие коморбидные состояния являются причиной гиповитаминоза D, который рассматривается как фактор развития ОП и повышения риска падений и переломов. С позиций доказательной медицины для лечения ОП могут использоваться только те препараты, клиническая эффективность которых доказана в отношении снижения риска переломов. Лечение должно проводиться в рекомендованном режиме не менее 3-5 лет, поэтому очень важно добиться понимания значимости длительной терапии и приверженности лечению ОП. Стабилизация или увеличение минеральной плотности кости (МПК) рассматривается как хороший эффект терапии. Потеря МПК или возникновение нового перелома могут свидетельствовать о плохой приверженности пациента рекомендованному лечению. Решение о начале лечения ОП у мужчин и женщин старше 40 лет может быть принято по результатам индивидуальной оценки 10-летнего абсолютного риска переломов методом FRAX. Использование FRAX особенно рекомендуется в тех случаях, когда проведение денситометрии невозможно (из-за отсутствия оборудования или высокой стоимости исследования) или когда при денситометрии была выявлена остеопения. Тем, кто не знаком с принципами работы и интерпретацией результатов FRAX, можно посмотреть интернет-ссылку www.shef.ac.uk/FRAX/index. jsp?lang=rs. В тех случаях, когда отсутствуют клинические проявления ОП (низкоэнергетические или спонтанные переломы), по данным денситометрии отсутствуют критерии ОП (T-критерий ниже -2,5 СО) или нет возможности для проведения денситометрии, но при этом по оценке FRAX выявлен высокий риск возникновения перелома, рекомендуется ставить диагноз «вероятный ОП» (М 81.8) и назначать антиостеопоротическое лечение. При медикаментозной терапии ОП препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть 1000-1500 мг (безопасная доза). Суточное потребление витамина D колеблется от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожирения. При этом людям старше 65 лет при снижении клиренса креатинина менее 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендуются активные метаболиты или аналоги витамина D. Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм нативного витамина: D2 и D3, которые обладают мощным регулирующим влиянием на кальций-фосфорный обмен и другими важными биологическими функциями [1]. Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых растениях, яичном желтке. Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения b-диапазона и тепла и практически не зависит от поступления извне. На его синтез влияют такие факторы, как пигментация кожи человека, широта расположения региона проживания, продолжительность дня, время года, погодные условия и площадь кожного покрова, не прикрытого одеждой. Известно, что примерно 80% витамина D в организме образуется эндогенно, и только около 20% поступает из экзогенных источников (питание и биологически активные добавки). Поэтому зимой в странах, расположенных в северных широтах, в период с октября по март, когда большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, синтез витамина D практически отсутствует. В этих широтах отмечается большое число людей с дефицитом витамина D [1, 4]. Также было установлено, что с возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, а после 65 лет она может снизиться более чем в 4 раза [5, 6], что также вызывает дефицитные состояния. Говоря о метаболизме витамина D, необходимо отметить, что после синтеза в толще кожи он гидроксилируется в печени до неактивного метаболита - 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D]. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D. Далее, для проявления физиологической активности, 25(ОН)D метаболизируется в почках до активной формы - 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D], называемой также D-гормоном или кальцитриолом. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывает влияние как уровень самого D-гормона, так и концентрация кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. Измерение в плазме крови 1,25(OH)2D не может являться индикатором запасов витамина D, поскольку вещество имеет короткий период полураспада (менее 4 ч) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [7]. К тому же концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке крови обычно не снижается до тех пор, пока дефицит витамина D не достигнет критических значений [2, 6, 7]. По мнению диетологов, физиологическая потребность в витамине D для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, а для лиц старше 60 лет - 15 мкг/сут. Однако среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточную потребность в витамине, создавая его дефицит [8]. Дефицит витамина D определяется по уровню 25(OH)D в сыворотке крови при значениях менее 20 нг/мл; уровень 25(OH)D более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как недостаточность витамина D, а более 30 нг/мл - как оптимальный уровень витамина D [9-11]. При рахите и остеомаляции уровни 25(OH)D чаще всего бывают менее 5-10 нг/мл. При этом, как правило, вторичный гиперпаратиреоз не развивается. Возможно, низкое потребление кальция также является одним из факторов, влияющих на развитие клинических проявлений костной патологии на фоне дефицита витамина D. В кишечнике витамин D3 регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция - процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона. В почках он, наряду с другими кальциемическими гормонами, регулирует реабсорбцию кальция в петле нефрона. Также D-гормон повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и количество остеокластов, что стимулирует костную резорбцию, хотя есть исследования, показывающие, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. D-гормон способствует формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани. Недостаточное образование витамина D может привести к снижению уровня 1,25(ОН)2D, что вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение 1,25(ОН)2D в свою очередь может вызвать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Развившийся в результате вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, что, в свою очередь, приводит к ОП и повышению риска развития переломов. Уменьшение содержания D-гормона ведет к нарушению функции нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальцийзависимыми процессами. Рецепторы к 1,25(ОН)2D присутствуют в мембране мышечных клеток, где и регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D. Таким образом, недостаточность D-гормона вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и как следствие повышает риск падений, прежде всего у пожилых пациентов. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение риска падений при приеме препаратов витамина D по сравнению с пациентами в группе контроля [12]. Для профилактики и лечения ОП и дефицитных состояний витамина D широко используется как нативный витамин D, так и химически синтезированные лекарства, являющиеся его аналогами. Эта группа препаратов относится к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных средств для лечения состояний, связанных с нарушением кальций-фосфорного обмена, а также заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как первичный и вторичный ОП, рахит, остеомаляция. Учитывая, что применение препаратов нативного витамина D и его аналогов при лечении ОП довольно продолжительно, большое внимание уделяется именно хорошей переносимости и безопасности данных лекарственных средств. При индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2-4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, например гиперкальциемии, что связано с одним из основных механизмов их действия - усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. При индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко [13, 14]. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7-10 дней, а затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови [16]. Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) от его нативной формы является отсутствие II этапа активации витамина D3 - 1a-гидроксилирования в почках. Известно, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается на 1% ежегодно, следовательно, отсутствие почечного метаболизма может быть особенно важно для терапии пациентов старше 45 лет, а также для тех, кто страдает различными хроническими заболеваниями почек [16]. Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии ОП в сочетании с другими антирезорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях, риск развития переломов. Помимо этого показанием к назначению активных метаболитов витамина D являются выраженная гипокальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в том числе ее терминальная форма, а также хроническая болезнь почек с СКФ<60 мл/мин, высокий риск падений у пожилых пациентов. [2, 17]. В ряде исследований активные метаболиты витамина D продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином D для снижения риска падений у пациентов с ОП [16], особенно при снижении СКФ [18], при компенсации дефицита 25(ОН)D у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [19] и диабетической нефропатией [20]. Назначая препараты нативного витамина D в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний или сопутствующей терапии лекарственными средствами, влияющими на эффективность витамина D, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания витамина D в кишечнике, его метаболизма в печени или почках, в том числе из-за снижения клиренса креатинина. При этом активные метаболиты витамина D, такие как альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®), имеют преимущества по сравнению с нативными формами, так как для превращения в активную форму (D-гормон) нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения СКФ [16, 21]. Широкому применению кальцитриола в клинической практике мешает высокий риск развития гиперкальциемии (до 40%). Препарат связывается с рецепторами 1,25(ОН)2D3 в кишечнике сразу после приема, происходит быстрая абсорбция кальция, а следовательно, повышается риск острой гиперкальциемии. Применение альфакальцидола сопровождается меньшим числом побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. В отличие от кальцитриола после поступления в организм он не оказывает немедленного эффекта на всасывание кальция в кишечнике, его действие осуществляется после этапа гидроксилирования в печени [15]. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола у пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5-1 мкг/сут, препарат может быть назначен 1 раз в день [13]. Таким образом, препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при разных типах и формах ОП, снижают риск падений, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормональной терапии) и солями кальция. Благодаря активной форме и как следствие отсутствию почечного метаболизма альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D в лечении ОП при схожем профиле безопасности. Альфакальцидол в виде монотерапии входит в клинические рекомендации по лечению ОП, в отличие от нативного витамина D. Широкие возможности подбора индивидуальных доз препарата Альфа Д3-Тева® (альфакальцидол) позволяют свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.

About the authors

I. S Dydykina

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: dydykina_is@mail.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

P. S Kovalenko

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: polina_dydykina@mail.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

A. A Kovalenko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexsey-kovalenko@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files