Complicated skin and soft tissue infections: the modern features of antibiotic therapy

Full Text

Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) представляют собой широкий спектр инфекций, актуальных для клинической практики. Они варьируют от нетяжелых подкожных абсцессов до тяжелых некротических ИКМТ, требующих обширных санирующих операций и применения наиболее эффективных антибактериальных препаратов. У большинства пациентов ИКМТ наблюдаются в виде небольших абсцессов, импетиго, фурункулов, неосложненной рожи. Обычно такие инфекции ограничиваются по распространенности, являются поверхностными, имеют тенденцию к самоизлечению. В некоторых случаях они требуют только хирургического вмешательства (вскрытия и дренирования), применения антибиотиков внутрь или комбинации хирургического лечения и антибиотикотерапии. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ОИКМТ) протекают более тяжело, сложны для лечения, существенно чаще требуют хирургического лечения, могут представлять опасность из-за инвалидизации и гибели пациентов [1]. В соответствии с отечественной и международными классификациями, к ним относятся глубокие или некротические инфекции, требующие хирургического лечения: инфицированные язвы и термические повреждения, крупные абсцессы, распространенные флегмоны (целлюлит) или инфекции, протекающие на фоне тяжелой соматической патологии (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, заболевания периферических артерий) [2, 3]. Часто такие инфекции распространяются в глубину, вовлекая фасции и мышцы. Сравнительно недавно в клиническую практику был внедрен термин острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей (ОБИКМТ) с целью более детального определения: какой из антибиотиков должен быть использован по данному показанию [4]. Определение ОБИКМТ включает распространенный целлюлит/рожу, раневую инфекцию и инфекцию хирургического разреза (ИХР), крупные подкожные абсцессы с площадью поражения (эритема, отек или уплотнение) более 75 см2. В целом, ОБИКМТ объединяют группу среднетяжелых инфекций по сравнению с ОИКМТ, однако они способны по тяжести перекрывать друг друга. В плане оценочных критериев при испытании по этому показанию новых антибактериальных препаратов рекомендуется проводить дополнительную оценку клинических результатов в промежутке между 48 и 72 ч лечения. Распространенность и затраты Количество ОИКМТ существенно возрастает, имеются данные о 3-кратном увеличении в 1993-2005 гг. [5]. Эта тенденция сопровождается более частой госпитализацией, число пациентов с первичным диагнозом ИКМТ в 2000-2004 гг. увеличилось на 29% [6]. ИХР являются специфическим типом инфекций кожи, которые наблюдаются в области операции в течение 30 сут после ее проведения или 1 года после установки имплантата [7]. Имеются данные о возникновении ИХР у 2,6% оперированных пациентов [8]. Эти данные могут быть занижены из-за сложности выявления и регистрации таких инфекций на амбулаторном этапе лечения [9]. Предполагается, что около 50% ИХР не выявляются до выписки пациента из стационара [10]. ИХР разделяют на инфекции поверхностного или глубокого разреза, органа и пространства. По аналогии с другими инфекции поверхностного разреза характеризуются распространением на кожу и подкожную клетчатку, они редко приводят к развитию генерализованной воспалительной реакции [9, 10]. Инфекции глубокого разреза распространяются глубже и достигают фасций и мышц. Инфекции органа/пространства предполагают глубокие инфекции с вовлечением полостей, на которых производились манипуляции в процессе операции. Основными направлениями снижения ИХР были: своевременность и правильный выбор интраоперационной профилактики с помощью антибиотиков, ограничение профилактического применения антибиотиков 24 ч после операции, рационализация подходов к бритью области операции, контроль глюкозы крови во время операций на сердце, поддержание нормотермии при колоректальных операциях и другие, однако проведенные в последующем исследования не смогли подтвердить снижение количества инфекций [11, 12]. Это объясняется недостатками учета количества инфекций, упрощенными представлениями о причинах развития инфекций и мерах профилактики, систематическом применении интраоперационной антибиотикопрофилактики [13, 14]. Несмотря на разнородность полученных данных необходимость интраоперационной антибиотикопрофилактики поддерживается большинством экспертов. ОИКМТ приводят к существенному росту затрат, что связано с удлинением продолжительности госпитализации и ростом летальности [8, 15]. При математическом моделировании показано, что продолжительность госпитализации увеличилась на 3,81 дня, стоимость госпитализации на 14 794 дол. США по сравнению с пациентами без ОИКМТ (p<0,0001). Летальность пациентов с ОИКМТ (5,4%) превышала таковую пациентов без инфекций (3,5%); p<0,0001. В исследовании, включившем 255 пациентов, атрибутивные затраты, связанные с ИХР, составили около 2 млн дол. США. Возбудители и чувствительность к антибиотикам Возбудителями ОИКМТ преимущественно являются грамположительные микробы, в основном Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes [3, 16]. Кроме грамположительных микробов в этиологический спектр инфекций входят грамотрицательные бактерии и смешанная флора. Возбудитель ОИКМТ определяется множеством факторов, связанных с пациентом (тяжесть, область поражения, клинические условия, факторы риска инфекций, географический регион) и микробом (вирулентность). Имеются данные оценки глобальной резистентности - проект AWARE (AWAreness during REsuscitation). Согласно этим данным, в 2008-2012 гг. наиболее частыми возбудителями были: S. aureus - около 50%, Enterococcus spp. - около 10%, грамотрицательные энтеробактерии - около 10% [17, 18]. Наиболее частыми возбудителями ИХР были: S. aureus (33%), коагулазонегативные стафилококки (11%), энтерококки (8%) и Escherichia coli (6%) [19]. Однако на этиологию ИХР могут оказывать влияние такие факторы, как инфицирование нормальной экзогенной грамположительной флоры эндогенной грамотрицательной флорой (Enterobacteriaceae) или нозокомиальными возбудителями, характерными для конкретных стационаров [16]. Отмечается рост резистентности к антибиотикам важнейших возбудителей ОИКМТ (S. aureus, S. pyogenes, Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Klebsiella spp.) [2, 7, 20]. С 1998 до 2004 г. количество возбудителей ИКМТ или ИХР, резистентных к 1 и более антибиотикам, увеличилось с 17 до 35% [20]. Известны 4 основных механизма резистентности: продукция ферментов, способных модифицировать или разрушать антибиотики, снижение пенетрации через бактериальную стенку, появление эффлюксных насосов, обеспечивающих удаление антибиотиков из микробной клетки, и изменение аффинности целей для антибиотиков внутри микробной клетки [21]. Примерами возбудителей ОИКМТ, обладающих всеми 4 механизмами резистентности, являются резистентные к метициллину S. aureus (MRSA). MRSA раньше преимущественно относили к возбудителям нозокомиальных инфекций. Однако в настоящее время в США и некоторых странах Западной Европы появились генетически отличные от предшествующих внебольничные штаммы (CA-MRSA), способные вызывать внебольничные инфекции [22-29]. Между 1998 и 2007 г. количество штаммов S. aureus, резистентных к метициллину, удвоилось. В 2007 г. в США около 60% S. aureus, выделенных при ОИКМТ, и 80% от всех MRSA-возбудителей ОИКМТ относились к фенотипу CA-MRSA [26]. Причем именно эти штаммы были причиной неэффективности лечения у 39% пациентов, инфицированных во внебольничной среде CA-MRSA, по сравнению с 16% - при инфицировании другими стафилококками (p<0,001) [29]. Другой причиной снижения эффективности лечения являются инфекции, вызванные смешанной грамположительной и грамотрицательной флорой [15]. При сравнении ОИКМТ, вызванных MRSA и не-MRSA, обнаружено, что летальность достоверно выше в группе пациентов с инфекциями, вызванными MRSA (8,7% и 5,5%; p<0,0001). Атрибутивный вклад в результаты и продолжительность лечения был изучен при сравнении пациентов с ИХР, вызванных MRSA, метициллин-чувствительными стафилококками (MSSA), и пациентами без инфекции [28]. Было обнаружено 12-кратное увеличение 90-дневной послеоперационной летальности у пациентов с ИХР, вызванными MRSA, по сравнению с пациентами без инфекций и 3-кратное увеличение по сравнению с ИХР, вызванными MSSA. В подобном исследовании обнаружено, что ИХР, вызванные MRSA, требовали дополнительно 5,5 дней госпитализации и затрат в 24 113 дол. США по сравнению с ИХР, вызванными MSSA [29]. Указанные выше негативные результаты могут быть связаны с наличием у MRSA гена, определяющего продукцию токсина - лейкоцидина Panton-Valentine (PVL). Ген PVL ассоциируется с инвазивными и рецидивирующими инфекциями, экспрессируется обычно у S. aureus, вызывающих ИКМТ. В одном из исследований было показано, что 98% MRSA и более 40% MSSA, выделенных от пациентов с ИКМТ, несут гены PVL [30]. Данные метаанализа, посвященного изучению распространенности генов PVL у S. aureus и основанного на 41 исследовании ИКМТ, указывают на то, что у пациентов с абсцессами или фурункулами вероятность выделения штаммов-продуцентов PVL выше в 10 раз по сравнению с S. aureus, вызывавших пневмонию, бактериемию или поражение костей и мышц [30]. Также было показано, что наличие PVL у возбудителей ИКМТ существенно чаще требовало хирургического лечения. Причем необходимость хирургического лечения при ИКМТ, вызванных S. aureus, несущих ген PVL, возникала вне зависимости от наличия или отсутствия резистентности к метициллину. Энтерококки представляют существенную часть возбудителей ОИКМТ [31, 32]. В 1998-2004 гг. выделение Enterococcus spp. от пациентов с ИКМТ возросло с 8,3 до 9,8%, при этом резистентность к ванкомицину увеличилась с 8,6 до 14,8%. Факторами риска появления инфекций, вызванных резистентными к ванкомицину энтерококками (VRE), являются: продолжительная госпитализация, пожилой возраст, тяжелая хроническая патология, межбольничные переводы, продолжительное применение антибиотиков (ванкомицина, цефалоспоринов III поколения, метронидазола и других антибиотиков с антианаэробной активностью). Метаанализ 13 клинических исследований показал высокий риск смерти, связанный с инфекциями, вызванными VRE, по сравнению с чувствительными к ванкомицину энтерококками (относительный риск 2,57; 95% доверительный интервал 2,27-2,91) [32]. Грамотрицательные возбудители, такие как Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, существенно менее часто бывают возбудителями ИКМТ по сравнению с грамположительными микробами [20]. Однако быстрый рост резистентности грамотрицательной флоры, например продукции β-лактамаз расширенного спектра у E. coli и Klebsiella spp., существенно снижает эффективность традиционных режимов лечения ИКМТ. С 1998 по 2004 г. количество штаммов с этим фенотипом резистентности увеличилось среди E. coli с 3,5 до 12,8%, а Klebsiella spp. - с 4,9 до 16,3%. Абсолютное количество P. aeruginosa - возбудителей ИКМТ - снизилось, однако вклад полирезистентных штаммов увеличился с 1,3 до 3,9% [20]. Современные подходы к лечению Эффективность лечения ИКМТ заключается в разумной комбинации хирургических методов и антибактериальной терапии (АБТ) [3]. Важными этапами лечения являются: правильная диагностика, определение границ поражения, правильное получение (не с поверхности раны, контаминированной клинически не значимой флорой) образцов для микробиологического исследования и определения чувствительности. Назначение антибиотиков должно быть своевременным с учетом наиболее вероятных возбудителей. В зависимости от особенностей клинического случая выполняется хирургическое дренирование и санация очага. Во время операции необходимо получить биопсийные образцы тканей из раны, допускается исследование аспирата из шприца, полученного при пункции абсцесса, предпринимая все меры для снижения вероятности контаминации образца. Результаты посева и данные исследования чувствительности к антибиотикам должны быть получены и проанализированы врачом как можно раньше для снижения вероятности неадекватности стартового режима или успешного перехода на целенаправленную терапию. Важно не останавливаться на достигнутом и продолжать последующий мониторинг пациента после операции круглосуточно, особенно в случаях некротических инфекций, для того чтобы убедиться в адекватности хирургической обработки и отсутствия дальнейшего распространения инфекции. В 2009 г. Общество хирургических инфекций США разработало рекомендации по лечению тяжелых ИКМТ [9]. Согласно этому документу у исходно здоровых пациентов с неосложненными ИКМТ высокая эффективность лечения достигается вскрытием, дренированием очага и (в зависимости от выраженности локального воспаления, эритемы, отечности) АБТ препаратами для приема внутрь - может быть назначена или нет. При ОИКМТ ситуация становится более тяжелой и всегда требуется эмпирическая АБТ, активная в отношении наиболее вероятного возбудителя. Изучение анамнеза, клинических данных и локализации очага способны помочь в выборе эмпирического режима АБТ. В 2014 г. Американское общество инфекционных болезней (АОИБ) дополнило существующие рекомендации по лечению ИКМТ [2]. Необходимо оценивать совокупность данных: причину и условия возникновения инфекции, клинические данные с оценкой тяжести инфекции, вероятность выявления определенного возбудителя, данные локального мониторинга резистентности флоры. Пациенты с признаками генерализованного воспаления нуждаются в лабораторном исследовании, которое включает посев крови и исследование выделенной флоры на чувствительность, развернутый анализ крови, исследование креатинина, бикарбоната, креатинфосфаткиназы и С-реактивного белка. Роль прокальцитонина при ОИКМТ пока не определена. При тяжелой инфекции требуется госпитализация пациента. Окраска образца по Граму, результаты посева и данные чувствительности должны быть использованы для оптимизации лечения. В 2011 г. АОИБ разработало специальные рекомендации по лечению инфекций, вызванных MRSA [33]. При возникновении ОИКМТ пациенты нуждаются в госпитализации, хирургическом лечении и назначении АБТ широкого спектра с наличием активности против MRSA в ожидании данных посева. Неэффективность начального режима АБТ госпитализированных пациентов с ОИКМТ повышала тяжесть, летальность, продолжительность госпитализации и материальные затраты [34]. При исследовании более 47 тыс. пациентов с ОИКМТ у 23% начальный режим лечения был неэффективным, это привело к повышению риска госпитальной летальности (1,7%) по сравнению с успешной терапией (0,5%); p<0,01. Неэффективность терапии приводила к удлинению внутривенного введения антибиотиков на 5,7 дня, удлинению госпитализации на 5,4 дня и дополнительным затратам 5285 дол. США. В другом исследовании при сравнении адекватной и неадекватной АБТ ИХР (в течение 24 ч после идентификации возбудителя) было показано, что адекватная терапия была достоверно менее продолжительней (7 и 15 дней соответственно; p<0,001), а общие затраты ниже, более чем в 2 раза (7897 и 17 553 дол. США соответственно; p<0,001) [35]. Потенциал антибактериальной терапии Выбор правильной терапии является краеугольным камнем успешного лечения ОИКМТ [35, 36]. Широкий спектр потенциальных возбудителей, эмпирическая терапия с широким спектром активности, необходимость учета локальных микробиологических данных рекомендуется принимать во внимание при выборе режима АБТ ОИКМТ [1, 2, 7, 16, 33]. Появление полирезистентных штаммов также должно учитываться при выборе начального режима АБТ. Выбор эффективных режимов АБТ инфекций, вызванных резистентными возбудителями, включая MRSA, остается ограниченным [36, 37]. Подавление грамположительных возбудителей, включая MRSA, является необходимым в эмпирических режимах лечения ОИКМТ [33, 38, 39]. Активность в отношении грамотрицательных и анаэробных микробов необходима при подозрении на полимикробные инфекции [7]. Выбор эмпирической терапии для подавления грамположительной флоры (включая MRSA) достаточно широк: ванкомицин, цефтаролин, даптомицин, линезолид, тедизолид, телаванцин, тигециклин [40]. Если исключается из спектра патогенов MRSA и требуются препараты широкого спектра против MSSA, то могут применяться имипенем, меропенем, эртапенем, пиперациллин-тазобактам, тикарциллин-клавуланат или левофлоксацин [7]. При менее тяжелых инфекциях могут применяться препараты для приема внутрь. Ванкомицин Гликопептид ванкомицин наиболее часто применялся для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительной флорой, в отсутствие альтернативных препаратов. Однако в последние годы обнаружено несколько обстоятельств и особенностей ванкомицина, способствующих снижению его клинической эффективности. Обычно считается, что MRSA должны быть чувствительными к ванкомицину с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 2 мкг/мл. У ванкомицина уже было обнаружено «смещение МПК», что обозначает снижение чувствительности некоторых штаммов S. aureus к ванкомицину, несмотря на то что они трактовались как «чувствительные», согласно экспертной оценке [41, 42]. Более того, имеются данные о том, что это приводит к снижению клинической эффективности (далее - клиническая эффективность и число излеченных пациентов) лечения инфекций, вызванных штаммами с повышенной МПК ванкомицина [43-45]. В 2006 г. были приняты стандарты, снизившие точку отсечения чувствительности S. aureus к ванкомицину с 4 до 2 мкг/мл, на основании данных, указывающих на то, что подавление штаммов S. aureus существенно ухудшается при МПК ванкомицина равной 2 мкг/мл и более. Одновременно с этим увеличилось выявление «гетерорезистентных» S. aureus, т.е. появление внутри колоний субклонов, отличающихся очень высокой резистентностью [46]. Другой проблемой ванкомицина является его медленная бактерицидная активность по сравнению с нафциллином (оксациллином) [47]. В одном исследовании обнаружена достоверная корреляция между неэффективностью лечения, связанной с высокими МПК ванкомицина, и сниженным киллингом in vitro (менее эффективный киллинг MRSA к 72 ч экспозиции) [44]. Ванкомицин представляет крупную гидрофильную молекулу, которая плохо пенетрирует в различные ткани [41]. Тем не менее резистентные к ванкомицину S. aureus (VRSA) встречаются редко и обычно у пациентов с тяжелой хронической патологией, чаще с терминальной почечной недостаточностью [48]. Не имеется рандомизированных проспективных исследований пациентов с ОИКМТ или ОБИКМТ, показавших преимущество другого антибиотика по сравнению с ванкомицином. Сравнительно недавно проведен метаанализ антибиотиков для лечения госпитализированных пациентов с инфекциями, вызванными MRSA, показавший, что ни цефтаролин, ни даптомицин, ни линезолид, ни телаванцин, ни тигециклин не оказались эффективнее ванкомицина [49]. При этом необходимо принимать в расчет, что современные сравнительные исследования обычно проводятся в дизайне «не хуже препарата сравнения», каковым в большинстве случаев и оказывался ванкомицин. Статистическая мощность исследований в таком дизайне не способна по определению показать преимущество одного препарата перед другим. Цефтаролин Цефтаролин является активной формой цефтаролина фосамила с широким спектром активности in vitro против грамположительных микробов, включая MRSA, и большинства грамотрицательных возбудителей. Цефтаролин разрешен для лечения ОБИКМТ в большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию. Цефтаролин обладает высокой аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) S. aureus, особенно ПСБ2а, который определяет активность в отношении MRSA [41]. Проведено 3 клинических исследования по изучению цефтаролина у пациентов с ОИКМТ в сравнении с комбинацией ванкомицина и азтреонама, показана равная эффективность [42, 43]. Даптомицин Относится к группе циклических липопептидов с быстрым бактерицидным эффектом in vitro в отношении грамположительных возбудителей, включая MRSA и VRE, и не активный в отношении грамотрицательных бактерий. Разрешен для лечения пациентов с ОИКМТ. В двух исследованиях III фазы проведено его сравнение с ванкомицином и устойчивыми к пенициллиназе пенициллинами, показана равная эффективность [44]. В одноцентровом исследовании проведено сравнение даптомицина с ванкомицином на 3 и 7-е сутки лечения [45]. На 3-и сутки клиническая эффективность достигала 90% у пациентов, получавших даптомицин, и у 70%, получавших ванкомицин, однако клиническая эффективность к 7-м суткам оказалась равной. Линезолид Линезолид относится к группе оксазолидинонов, имеются формы для внутривенного введения и приема внутрь, активен в отношении грамположительных бактерий, не активен в отношении грамотрицательных. Разрешен для применения у пациентов с осложненными и неосложненными ИКМТ, инфекциями, вызванными резистентными к ванкомицину энтерококками. Он показал несколько более высокую по сравнению с ванкомицином или оксациллином эффективность при ИКМТ, при инфекциях, вызванных MRSA в сравнении с ванкомицином [46-48]. Телаванцин Относится к липогликопептидам с бактерицидной активностью против грамположительных микробов, включая резистентных возбудителей, и не активен против грамотрицательных бактерий [49]. Телаванцин показал клиническую эффективность у пациентов с ОИКМТ [50, 51]. Однако нефротоксичность препарата ограничивает его применение. Тигециклин Относится к глицилциклинам с широким спектром активности против грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий. Разрешен для применения у пациентов с ОИКМТ, создает высокие концентрации в коже и мягких тканях пациентов с ОИКМТ [52, 53]. Имелось беспокойство относительно риска повышенной летальности (абсолютные различия - 0,6%) при назначении тигециклина [54, 55], однако метаанализ 8 опубликованных рандомизированных контролированных исследований не выявил достоверных различий между тигециклином и препаратами сравнения в отношении общей летальности или летальности, вероятно, связанной с исследованным препаратом [56]. Однако из-за указанных обстоятельств тигециклин рекомендуется применять в тех ситуациях, когда не имеется альтернативных препаратов. Тедизолид Является новым оксазолидиноном, активным против грамположительных бактерий, включая MRSA и штаммы резистентные к ванкомицину и линезолиду, имеются формы для внутривенного введения и приема внутрь. Механизм действия связан с подавлением трансляции при взаимодействии с комплексом инициации бактериальных 23S рибосом. В предрегистрационных исследованиях тедизолид применяли в дозе 200 мг в день в течение 6 сут, этот режим показал равную эффективность с линезолидом в дозе 600 мг через 12 ч (10 дней) в лечении ОБИКМТ [57, 58]. В первом сравнительном исследовании тедизолид и линезолид применяли внутрь, во втором - внутривенно с возможностью перехода на прием внутрь. Препараты для приема внутрь Современные рекомендации по лечению инфекций, вызванных MRSA, указывают, что эмпирическая терапия должна основываться на эпидемиологических данных, свидетельствующих о высокой вероятности возникновения инфекций CA-MRSA, особенно у амбулаторных пациентов с гнойным целлюлитом [33]. Обычно при неосложненных и нетяжелых инфекциях, вызванных предположительно CA-MRSA, могут применяться клиндамицин, доксициклин, миноциклин, триметаприм/сульфаметоксазол. Линезолид не рассматривается в качестве препарата выбора для лечения этих инфекций в первую очередь из-за высокой цены. Указанные препараты активны in vitro и могут применяться для лечения или долечивания пациентов с ОИКМТ. Выбор препаратов может определяться данными микробиологического исследования конкретного пациента или данными его исследования в стационаре, потому что чувствительность разных штаммов MRSA может варьировать в отношении указанных препаратов. Выбор клиндамицина в отношении резистентных к эритромицину и чувствительных к клиндамицину штаммов имеет определенный риск из-за возможности возникновения индуцибельной резистентности [33]. Для этих резистентных к макролидам штаммов рекомендуется проведение исследования D-зоны для выявления индуцибельной резистентности. Заключение Эффективное лечение ОИКМТ требует точной диагностики, хирургической обработки или дренирования, эмпирической терапии препаратами с широким спектром активности в отношении грамположительной флоры. Хотя грамположительные возбудители занимают доминирующее положение, грамотрицательные микробы и анаэробы также могут участвовать при некоторых видах инфекции и ее локализации. Резистентные к метициллину S. aureus также способны вызывать ОИКМТ примерно в половине случаев. Однако новейшие антибиотики, активные против MRSA, в настоящее время широко используют для лечения ОИКМТ только в условиях хирургических отделений.

About the authors

V. B Beloborodov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vb_beloborodov@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files