NSAIDs: safety from the point of evidence-based medicine

Abstract

Prescribing of NSAIDs in modern clinical practice is a routine procedure. However, all aspects of NSAIDs safety are often not assessed. The article highlights the main aspects of safe prescription of NSAIDs, which every doctor should be guided in his practice.

Full Text

В настоящее время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой основной инструмент для снижения боли в клинической практике. Они применяются при суставных, висцеральных болях, головной и зубной боли, травмах, в онкологии и ряде других ситуаций. Широкое безрецептурное назначение НПВП приводит к бесконтрольному их приему среди населения, что в ряде случаев делает невозможным профилактику и своевременное выявление нежелательных лекарственных реакций. Бесконтрольный прием НПВП вызывает не только множество проблем с безопасностью, но и зачастую приводит к абузусной головной боли. Так у пациентов с мигренью и тяжелыми симптомами головной боли применение НПВП способствовало прогрессированию абузусной головной боли, хотя у пациентов с легкими и умеренными симптомами мигрени прием НПВП в ряде случаев приводил к улучшению симптоматики [1]. При оценке безопасности НПВП следует особенно уделить внимание ряду аспектов безопасности: • Сердечно-сосудистая безопасность. • Безопасность со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). • Гепатотоксичность. • Нефротоксичность. При длительном приеме НПВП следует соблюдать «золотое правило» их назначения: «Назначать НПВП в минимально эффективной дозе и на минимально короткий срок». Именно это позволит минимизировать риск осложнений. В данной статье мы хотим сделать прежде всего акцент на безопасность применения НПВП в клинической практике. В целом селективность НПВП в отношении циклооксигеназы (ЦОГ)-2 может определять риск тех или иных осложнений. Для всех НПВП является обязательным ингибирование ЦОГ-2. Ингибирование ЦОГ-1 - это «побочный эффект». Селективность некоторых НПВП представлена на рис. 1. Сердечно-сосудистая безопасность НПВП Вначале стоит отметить, что простагландин I2 (простациклин - ПГI2), продуцируемый эндотелием, ингибирует агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. В эндотелиальных клетках экспрессируются обе изоформы ЦОГ, но продукция ПГI2 обусловлена в основном активностью ЦОГ-2. ПГI2 сдерживает прогрессирование атеросклероза, тромбоза, гипертонии и сердечного фиброза. С другой стороны, тромбоксан A2 (TхA2) в основном продуцируется тромбоцитами посредством ЦОГ-1 и является мощным антиагрегантным медиатором тромбоцитов. Кроме того, он вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток. Синтез TхA2 может опосредовать развитие тромбоза, атеросклероза, изменений артериального давления (АД) и сердечного фиброза. Таким образом, ПГI2 может противодействовать эффектам TхA2 и других медиаторов с аналогичными эффектами, а угнетение синтеза ЦОГ-2 может приводить к повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [3-5]. С другой стороны, повышение риска ССО при применении НПВП может происходить из-за ослабления эффекта статинов. Известно, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы снижают их эффект [6, 7]. Кроме того, высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) могут ингибировать активность ЦОГ-2 и снижать кардиопротективный эффект статинов. Так, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что назначение розувастатина до экспериментальной ишемии предплечья снижает выраженность эндотелиальной дисфункции, а при назначении одновременно с розувастатином целекоксиба - нивелировало данный эффект [8]. В то же время применение НПВП наряду с ингибированием синтеза ПГI2 может приводить к задержке натрия и воды. Так, в небольшом метаанализе было показано, что назначение НПВП приводит к повышению АД в среднем на 5 мм рт. ст., но разница оказалась статистически значимой только у пациентов, принимающих гипотензивную терапию [9]. Коксибы по сравнению с неселективными НПВП статистически значимо повышают АД, и эффект наиболее выражен у эторикоксиба и рофекоксиба, в то время как влияние целекоксиба на АД сведено к минимуму [10]. В крупном метаанализе по оценке сердечно-сосудистой безопасности, выполненном в 2011 г. S.Trelle и соавт., охватившем 31 исследование и 116 429 пациентов, было оценено влияние многих НПВП на развитие таких ССО, как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, сердечно-сосудистая смерть и смерть по любой причине, по сравнению с плацебо. Как оказалось, наиболее безопасны в отношении развитии ИМ напроксен, диклофенак и эторикоксиб, в то время как рофекоксиб и люмиракоксиб были наиболее опасны. По влиянию на риск инсульта наибольшей безопасностью обладали целекоксиб и рофекоксиб, в то время как диклофенак, ибупрофен и люмиракоксиб достоверно повышали риск инсульта. Сердечно-сосудистая смертность статистически значимо увеличивалась на фоне приема ибупрофена, диклофенака, эторикоксиба, рофекоксиба, а минимальной была на фоне приема напроксена. Риск смерти по любой причине был статистически значимо выше при приеме диклофенака и рофекоксиба [11]. В другом метаанализе, охватившем 23 исследования с 2000 по 2010 г. и включающем более 450 тыс. пациентов, было показано, что наименьшим риском развития ССО обладает напроксен и целекоксиб (рис. 2) [12]. Важно отметить, что в 2015 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration - FDA) опубликовало предупреждение о сердечно-сосудистых рисках при приеме НПВП [13]. Основные его положения следующие: • Риск ИМ или инсульта существует уже с первых недель применения НПВП. Риск может увеличиться при более длительном использовании НПВП. • Риск выше при применении НПВП в высоких дозах. • НПВП могут увеличивать риск ИМ или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и без нее или факторов риска ССО. • В целом пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска имеют более высокий риск развития ИМ или инсульта при приеме НПВП, чем пациенты без факторов риска. • Пациенты, принимающие НПВП после 1-го ИМ, имеют более высокий риск смерти в 1-й год после ИМ по сравнению с пациентами, которые не получали НПВП после 1-го ИМ. • При применении НПВП существует повышенный риск сердечной недостаточности. Безопасность со стороны ЖКТ Прежде всего стоит отметить, что кровотечения при приеме НПВП имеют право возникать не только в верхних, но и нижних отделах ЖКТ. Так, в работе N.Nagata и соавт. было показано, что при приеме НПВП риск кровотечений из толстой кишки увеличивается в 2,3 раза, в то время как при назначении коксибов - в 2,8 раза. Назначение НПВП на фоне приема низких доз АСК приводит к увеличению такого риска в 4,3 раза [14]. При изучении распространенности кровотечений из верхних отделов ЖКТ отмечено, что в среднем кровотечение развивается у каждого 5-го пациента с изначально неповрежденной слизистой. При этом до 80% кровотечений протекает практически бессимптомно, что связано с анальгетическим эффектом НПВП [15, 16]. В метаанализе оценивался риск кровотечений или перфораций при применении различных НПВП. Оказалось, что наиболее безопасными в данном случае являются целекоксиб (относительный риск - ОР 1,42) - рофекоксиб (ОР 2,12) - ибупрофен (ОР 2,23). Наибольшим же риском обладали кеторолак (ОР 14,54) - пироксикам (ОР 8,00) - кетопрофен (ОР>5,14) [17]. Снизить риск осложнений со стороны ЖКТ при длительном назначении НПВП может ирадикация Helicobacter pylori и назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) [18]. Суммируя все данные по сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной безопасности, в качестве краткого пособия для клинициста можно привести рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов по профилактике НПВП-зависимых язвенных осложнений (табл. 1) [19]. Гепатотоксичность Одной из главных проблем применения НПВП является гепатотоксичность. В метаанализе по материалам 7 статей, охватившем 396 392 пациентов, был оценен риск развития гепатотоксичности на 100 тыс. пациенто-лет (табл. 2). Наименьшим риском развития гепатотоксичности обладают напроксен и целекоксиб, а наибольшим - ибупрофен и нимесулид. При этом авторы отмечают, что ни в одном источнике не зафиксировано смертей на фоне развития гепатотоксичности [20]. В другом метаанализе рассматривались случаи гепатотоксичности по данным FDA и базы данных Всемирной организации здравоохранения. Всего рассмотрено 343 792 случая. Наибольшее число обращений было по поводу применения нимесулида, бромфенака, диклофенака и сулиндака [21]. Важно, что при ревматоидном артрите применение НПВП сопровождается повышением риска развития гепатотоксичности в 10 раз по сравнению с применением их при остеоартрозе [22]. Нефротоксичность Нефротоксичность также достаточно характерное явление для НПВП. Это связано с ингибированием синтеза в почках ПГI2 и ПГЕ2, которые играют роль в расширении сосудов почек и обладают натрийуретическими свойствами [23]. Было показано, что длительный прием НПВП повышает риск образования камней в почках и желчных путях [24]. В когортном исследовании, оценивавшем влияние приема НПВП на функцию почек с позиции риска развития хронической болезни почек (ХБП), оценены 158 510 пациентов. Среди них у 1989 развилась ХБП на фоне приема НПВП. Как оказалось, высокий риск развития ХБП отмечался у пациентов, получающих мелоксикам (ОР 1,98), пироксикам (ОР 1,95) или кеторолак (ОР 2,54) более 90 дней. При этом наиболее высокий риск - после 1 года приема НПВП [25]. В другом метаанализе была показана связь между приемом НПВП и острым поражением почек (ОПП). Проанализировано 28 992 случая ОПП, риск развития которого представлен на рис. 3. Как видно, наибольший риск ОПП отмечается при приеме мелоксикама, пироксикама и индометацина. При назначении целекоксиба и рофекоксиба риск ОПП минимальный [26]. При каждом назначении НПВП специалист должен помнить об описанных осложнениях и во избежание их применять НПВП рационально. Сведения об авторах