Thromboprophylaxis in patients undergoing hemodialysis

Full Text

В мире число больных с хронической болезнью почек, нуждающихся в заместительной почечной терапии, составляет около 40 на 1 млн населения в год [1]. По данным регистра Общества трансплантологов, в нашей стране за последние годы производилось до 7,3 пересадок донорской почки на 1 млн населения в год [2]. Поэтому в России диализные методы и, в первую очередь, регулярный гемодиализ (ГД) остаются по-прежнему ведущими методами заместительной почечной терапии [1]. Для выполнения процедуры ГД используют артериовенозную фистулу. Считают, что она отличается самым низким уровнем осложнений [3, 4]. При невозможности формирования нативной артериовенозной фистулы применяют артериовенозные имплантанты, выполненные из синтетического или биологического материала, либо двухпросветные катетеры, при этом доля пациентов, у которых катетеры используются в качестве постоянного сосудистого доступа, растет. Центральные венозные катетеры, как туннельные, так и стандартные, устанавливаются у пациентов без постоянного доступа при потребности в срочном ГД [3]. По мнению членов рабочей группы KDIGO (2012 г.), продолжительность каждого сеанса ГД при трехразовой процедуре в неделю должна быть не менее 4 ч вне зависимости от достижения расчетной дозы диализа по показателю Kt/V [4, 5]. Контакт крови с диализной мембраной может вызывать активацию каскада свертывания и тромбоцитов. Поэтому для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе необходимо использовать антикоагулянты/антитромботические средства. Предупреждение тромбообразования крови в экстракорпоральной системе с использованием нефракционированного гепарина У пациентов без повышенного риска кровотечения может использоваться нефракционированный гепарин в низких дозах [6-8]. Гепарин, связываясь с рецептором антитромбина III, превращает его из медленного в быстрый инактиватор факторов свертывания, таких как фактор Хагемана и в меньшей степени факторы XIIa, XIa, IXa. Кроме того, гепарин ингибирует активность тромбина, для чего необходимо его одновременное связывание с рецептором антитромбина III и тромбина. Общепринятая тактика применения нефракционированного гепарина во время процедуры ГД традиционно включает следующую последовательность действий врача [4]. • После подключения сосудистого доступа к экстракорпоральной системе в артериальную линию крови вводят 25 МЕ/кг гепарина. Во время процедуры осуществляют постоянную инфузию гепарина со скоростью 1000 МЕ/ч в артериальную линию крови с помощью инфузомата. Рекомендуется добиться продления активированного частичного тромбопластинового времени или времени свертывания крови до 150% их додиализного значения [4, 6, 8]. • За 30-60 мин до окончания процедуры ГД инфузию гепарина прекращают. При оценке свертывания крови по активированному частичному тромбопластиновому времени риск кровотечения существенно ниже. В случае передозировки нефракционированного гепарина или активного кровотечения воздействие гепарина может быть нейтрализовано внутривенным введением протамина сульфата (1 мг протамина нейтрализует 90-115 МЕ - USP U гепарина) [4]. Лечение анемии препаратами эритропоэтина, повышающего уровень гемоглобина, требует увеличения дозы гепарина, необходимого для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральном контуре [9, 10-12]. Поэтому у больных, у которых начинают лечение ГД на фоне низкого гемоглобина, необходимо уделять особое внимание подбору доз гепарина. Пациентам, получающим препараты, которые снижают свертывание крови (ацетилсалициловая кислота), необходимо снижать дозы гепарина [4]. Предупреждение тромбообразования крови в экстракорпоральной системе с использованием низкомолекулярного гепарина Низкомолекулярный гепарин (НМГ), являющийся деполимеризованной фракцией гепарина, обладает способностью эффективно ингибировать фактор Xa. Поскольку размер молекул НМГ невелик в сравнении с нефракционированным гепарином, первый не способен формировать комплекс с антитромбином III, поэтому его воздействие на тромбин гораздо менее выражено в сравнении с нефракционированным гепарином. НМГ отличается от нефракционированного гепарина не только меньшим размером молекул, но и меньшим отрицательным зарядом [4, 8]. Это приводит к снижению связывания НМГ с плазменными белками и ухудшает биосовместимость. В большинстве исследований показано, что однократное болюсное введение НМГ обычно достаточно для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе [4, 6, 8] при продолжительности ГД до 4 ч. При увеличении продолжительности диализа многие исследователи рекомендуют повторное введение дополнительной дозы НМГ в виде болюса или постоянной инфузии [4, 6]. В дозировках, достаточных для предотвращения свертывания крови, НМГ может не предотвращать активацию тромбоцитов на ГД. У пациентов, получающих препараты, которые снижают свертывание крови (например, антитромбоцитарные агенты или антагонисты витамина К), следует подбирать дозу НМГ по индивидуальной схеме [4]. Преимущества НМГ при использовании его в качестве антикоагулянта на ГД по сравнению с обычным нефракционированным гепарином: 1. Удобство болюсного введения, позволяющего добиться сравнительного с постоянной инфузией нефракционированного гепарина антикоагуляционного эффекта во время процедуры ГД. По данным сканирующей электронной микроскопии при использовании в качестве антикоагулянта НМГ связанное с активацией диализной мембраной тромбообразование выражено меньше, чем при применении для этой цели нефракционированного гепарина. 2. НМГ оказывает не только антикоагуляционное действие, но также стимулирует дополнительную активность плазмы крови, что приводит к гидролизу триглицеридов и свободных жирных кислот. После перевода больных с нефракционированного гепарина на НМГ у всех отмечено существенное снижение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов при повышении уровня липопротеидов высокой плотности. 3. Пациенты, лечившиеся ГД с применением в качестве антикоагулянта НМГ, нуждались в использовании компонентов крови меньше, чем те, у которых диализ проводился с применением нефракционированного гепарина. 4. Дозозависимая супрессия метаболизма эндогенных минералокортикоидов при использовании НМГ выражена меньше, чем при применении нефракционированного гепарина. Поэтому у диализных больных, у которых антикоагуляция крови во время процедуры ГД проводится НМГ, отмечается более низкий уровень калия в плазме крови, чем у пациентов, у которых для этой цели применяется нефракционированный гепарин. Неудобством при использовании НМГ в сравнении с нефракционированным гепарином у диализных больных является большая стоимость наборов для измерения анти-Xa-активности, а также то, что их антикоагуляционное действие лишь отчасти может блокировать протамин сульфат [4]. В настоящее время в России в клинической практике применяется 5 препаратов НМГ (см. таблицу). НМГ выпускается в одноразовых шприцах, в зависимости от фирмы производителя содержащих 0,2-0,4 мл раствора для инъекций. Побочные эффекты введения гепарина в качестве антикоагулянта у пациентов на ГД включают тромбоцитопению, геморрагический синдром, аллергические реакции [4]. Индуцированная нефракционированным гепарином тромбоцитопения. Выделяют 2 типа гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ). ГИТ 1-го типа характеризуется умеренным снижением числа тромбоцитов в первые 5 дней после начала антикоагулянтной терапии гепарином и, как правило, не имеет клинических проявлений. ГИТ 2-го типа характеризуется выраженной тромбоцитопенией и тромбозом, в том числе артериальным. Почти у 60% больных с ГИТ 2-го типа с серологически подтвержденным диагнозом (повышенный уровень серотонина, агрегация тромбоцитов) выявляют антитела к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4. Число тромбоцитов может быстро снижаться, но обычно остается менее 20×109/л, поэтому тяжелое кровотечение развивается редко. По данным эпидемиологических исследований ГИТ 2-го типа наблюдается у 1-3% пациентов, получающих в качестве антикоагулянта на ГД нефракционированный гепарин [4, 6, 8]. Лечение ГИТ 2-го типа. Прежде всего следует отменить гепарин. Замена нефракцинированного гепарина на НМГ невозможна вследствие частой перекрестной реакции с антителами, индуцированными НМГ, и формированием гепарин-зависимых антител класса иммуноглобулинов (Ig)G. В качестве антикоагулянта у пациентов с подтвержденным ГИТ 2-го типа следует использовать низкомолекулярные гепариноиды (динапароид) или прямые ингибиторы тромбина (рекомбинантный гирудин или аргатробан). Динапароид состоит из смеси дерматансульфата и низкосульфатированного гепаринсульфата. Он обладает анти-Xa-активностью, но главное действие оказывает на тромбин и тромбоциты. Основным недостатком препарата являются необходимость определения анти-Xa-концентрации для мониторирования антикоагулянтной активности, длительный период полувыведения (25±100 ч) при почечной недостаточности, отсутствие эффективных нейтрализующих агентов, а также высокая стоимость динапароида. У больных с ГИТ 2-го типа также эффективен как антикоагулянт рекомбинантный гирудин - специфический ингибитор тромбина. Среди его недостатков отмечают сложность мониторинга антикоагулянтной активности, длительный период полувыведения у диализных больных. При ГИТ 2-го типа следует рассматривать возможность перевода пациента на лечение перитонеальным диализом. Описаны и другие побочные эффекты при использованин нефракционированного гепарина у пациентов на регулярном ГД [4, 13],Гиперчувствительность. Описано несколько случаев реакции гиперчувствительности с генерализованным поражением кожи при введении нефракционированного гепарина для антикоагуляции крови во время процедуры ГД. При иммунологическом исследовании у этих больных определяются IgA- и IgG-антитела к гепарину или примесям в растворе, образующимся при производстве гепарина [4, 13]. Острый некроз кожи. Описаны случаи острого некроза кожи после введения диализным больным гепарина. Это достаточно редкое осложнение, которое также отмечено у нескольких пациентов. Протекает, как правило, без развития тромбоцитопении. Некроз кожи отличается плохим прогнозом даже после отмены гепарина. При побочных эффектах нефракционированного гепарина у пациентов на регулярном ГД необходима замена его низкомолекулярным гепарином [4, 13]. Предупреждение тромбообразования у диализных больных с повышенной опасностью кровотечения При высоком риске кровотечения (множественная травма, ранний послеоперационный период, желудочно-кишечное кровотечение) используют регионарную антикоагуляцию цитратом, которая достигается дозированным (с помощью инфузомата) введением в артериальную магистраль тринатриевого цитрата, который связывает ионизированный кальций и угнетает каскад свертывания крови в диализаторе [4, 10-12]. Поступление кальция и магния из диализирующего раствора в кровоток диализатора предупреждают, используя бескальциевый и безмагниевый диализат. Восстановление свертывающей способности крови, оттекающей из диализатора, достигается путем возмещения в ней концентрации кальция и магния, для чего раствор, содержащий кальций и магний, дозированно (с помощью второго инфузомата) вводят в венозную магистраль. Следует соблюдать осторожность при введении кальция в венозную магистраль, чтобы не спровоцировать острую гиперкальциемию, которая может привести к опасной для жизни аритмии. Регионарную гепаринизацию, при которой в артериальную магистраль вводят гепарин, а в венозную протамина сульфат, быстро нейтрализующий гепарин, не рекомендуют составители Европейских рекомендаций по оптимальной практике ГД (часть 1), поскольку после введения протамина сульфата часто развивается «синдром отдачи» вследствие более короткого периода полувыведения протамина сульфата в сравнении с гепарином [5]. При высоком риске кровотечения возможно также вместо нефракционированного гепарина введение в качестве антикоагулянта простациклина (0,4-0,5 нг/кг в минуту), при этом риск кровотечения существенно меньше. Однако следует учесть, что применение простациклина опасно у больных с гипотензией в связи с выраженным сосудорасширяющим эффектом простациклина [4]. Таким образом, современная фармацевтическая промышленность выпускает большое количество препаратов для антикоагулянтной терапии, в том числе и для больных на регулярном ГД. Среди средств антикоагуляции крови у пациентов на регулярном ГД наиболее перспективно применение препаратов НМГ, характеризующихся хорошим профилем эффективности и безопасности. Сведения об авторах Милованов Юрий Сергеевич - д-р мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail:yuriymilovanov@mail.ru Добросмыслов Игорь Александрович - врач-нефролог, зав. отд-нием «Искусственная почка» Университетской клинической больницы №3 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Милованова Светлана Юрьевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. научно-исследовательского отд. здоровьесберегающих технологий Научно-технологического парка биомедицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Список исп. литературыСкрыть список Литература/References 1. Бикбов Б.Т., Томилина

About the authors

Yu. S Milovanov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. A Dobrosmyslov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S. Yu Milovanova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: yuriymilovanov@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files