Differential diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy

Full Text

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) характеризует прогностически неблагоприятное течение хронической болезни печени с наличием гепатоцеллюлярной недостаточности, утратой функциональной активности церебральных структур, что клинически проявляется развитием нейропсихических расстройств в виде нарушения поведения, интеллекта, сознания, сна, формирования тревожно-депрессивных состояний, изменения личности, часто обратимых в начальной стадии и необратимых при четкой манифестации клиники [4]. В связи с этим в ведении таких больных очень важным являются ранняя диагностика и своевременная активная терапия. По данным многочисленных исследований, у 70-85% больных с циррозом печени и у 25-40% с формированием портосистемных шунтов обнаруживаются симптомы ПЭ разной степени выраженности - от минимальных (у 72-84% больных) до клинически выраженных (у 38-47% больных), в тяжелых случаях наступают кома и смерть больного. Выживаемость при 0 и I стадии ПЭ приближается к 100%, ухудшаясь по мере прогрессирования заболевания; при II стадии - составляет 60-75%, при III-IV - около 30% и лишь 10-20% пациентов остаются в живых после первого эпизода ПЭ IV стадии - печеночной комы. Тенденция к увеличению частоты заболеваемости печени ставит ПЭ на одно из ведущих мест современной гепатологии и определяет ее медико-социальную значимость [7, 13]. На фоне хронического скрытого воспалительного процесса, протекающего бессимптомно, единственным клиническим проявлением долгое время является лишь ПЭ. Клиническое течение ПЭ характеризуется, как и течение основного заболевания, стадийностью и прогрессированием патологических изменений (табл. 1). Первая стадия ПЭ характеризуется появлением у больных общей слабости, головной боли, суетливости, возбуждения и эйфории, шума в ушах, мелькания «мушек» перед глазами, эмоциональной лабильности, нарушением координации мелких движений/почерка, больным сложно выполнять простые умственные задания - сложение, вычитание. Вторая стадия ПЭ проявляется апатией, тоской, заторможенностью, повышенной сонливостью, агрессивностью, могут появляться галлюцинации, бред, отмечается дезориентация во времени и пространстве. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) определяются резкое замедление ритма, амплитуды волн, появляются устойчивые тета- и дельта-волны. При третьей стадии ПЭ определяются нарушение сознания в виде оглушенности, повышение сухожильных рефлексов, наличие патологических рефлексов (Гордона, Бабинского, Россолимо), ригидность скелетной мускулатуры. При ЭЭГ исчезают альфа- и бета-волны, регистрируются лишь гиперсинхронные трехфазные тета-волны. Четвертая стадия является наиболее тяжелой степенью ПЭ, при которой сознание полностью утрачено, зрачки расширены и не реагируют на свет, сухожильные рефлексы исчезают, нередко выявляются патологические рефлексы Бабинского, Гордона, Жуковского, в отдельных случаях - хватательный и хоботковый рефлексы. На ЭЭГ доминируют гиперсинхронные дельта-волны, в заключительной стадии рисунок ЭЭГ приближается к изолинии [21]. Кроме того, выделяют несколько типов ПЭ в зависимости от основных патоморфологических признаков поражения печени и течения патологического процесса (табл. 2). Тип А обусловлен фульминантной гепатоцеллюлярной недостаточностью, проявляющейся быстро прогрессирующим нарушением сознания с возможным развитием комы, судорожным синдромом, и характеризуется высокой летальностью, причиной которой являются отек головного мозга, гипоксия и вклинение мозга, что является проявлением тяжелого повреждения астроцитов. Тип В развивается при портосистемном шунтировании крови без признаков печеночно-клеточной недостаточности. Тип С выделяют при циррозе печени, при котором симптомы ПЭ, степень их выраженности достаточно вариабельны и развиваются в строгой зависимости от основного патологического процесса в печени. По течению ПЭ типа С выделяют эпизодическую, латентную (ЛПЭ) и персистирующую энцефалопатию. Эпизодическая ПЭ (спонтанная, рецидивирующая) развивается быстро, в течение короткого промежутка времени, ее триггерными факторами могут стать желудочно-кишечные кровотечения, прием пищи с повышенным содержанием белка, нарушения водно-электролитного обмена, инфекции, прием психотропных лекарственных препаратов. Эпизодическая ПЭ может развиться однократно или иметь рецидивирующий характер, быть непродолжительной с временным интервалом 6 мес или меньше, с постепенным началом от слабовыраженных симптомов [18]. Минимальная ПЭ (ЛПЭ) характеризуется отсутствием видимых клинических проявлений и требует использования дополнительных диагностических тестов для ее верификации. Результаты психометрических и нейрофизиологических тестов являются скринингом в диагностике скрытых функциональных расстройств центральной нервной системы. Нарушения показателей тестов указывают на наличие ЛПЭ и могут длительное время служить единственным клиническим признаком патологии печени [14, 25]. Наличие ЛПЭ зачастую сопряжено с ослаблением концентрации внимания, небольшой гипокинезией, расстройствами функции письма, изменениями кратковременной слухоречевой памяти, психомоторным замедлением и неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, приводящей к увеличению числа несчастных случаев, в частности дорожно-транспортных происшествий. Это служит показанием к проведению ЭЭГ с целью установления изменений корковой мозговой деятельности, однако данные изменения носят неспецифический характер и могут быть обусловлены не только развитием ПЭ, но и приемом лекарственных препаратов или гипонатриемией [1, 15]. Персистирующая ПЭ характеризуется наличием изменчивых поведенческих реакций, периферической невропатии, экстрапирамидных расстройств, мозжечковой дегенерации, нарушений сна, а также постепенным нарастанием/прогрессированием постоянно присутствующей неврологической симптоматики, несмотря на медикаментозную терапию. Учитывая трудности в распознавании ПЭ и отсутствие специфичности в клинике разнообразных психических и неврологических расстройств, особенно у коморбидных больных, бывает трудно дифференцировать ПЭ от других причин поражения центральной нервной системы, сопровождающихся изменением психического состояния: метаболических, опухолевых, инфекционных, лекарственных, наркотических, травматических, токсических или алкогольных, цереброваскулярных и др. В диагностическом поиске основными критериями дифференциального диагноза служат данные опроса пациента и анамнез, определяющие ведущие и сопутствующие факторы повреждения мозга. Осмотр позволяет установить наличие «печеночных знаков», более выраженных у пациентов при манифестации признаков «большой» печеночной недостаточности (желтуха, печеночный запах, признаки портальной гипертензии и коагулопатии и др.). Их наличие может указывать на преобладание печеночного механизма развития энцефалопатии [12]. Однако нельзя исключать и смешанного характера развития энцефалопатии, особенно при алкогольной болезни с поражением мозга и печени. С другой стороны, энцефалопатия Вернике, встречающаяся при алкоголизме и дефиците витамина В1 (тиамина), отличается от ПЭ, включая помимо атаксии делирий и глазодвигательные нарушения (офтальмоплегия). Кроме того, могут возникать трудности при дифференциальной диагностике на фоне гипогликемии, кетоацидоза, гиперосмолярной комы и лактоацидоза у пациентов с диабетической полинейропатией. На фоне приема нейролептиков, бензодиазепинов и опиоидов может развиться лекарственная энцефалопатия. Электролитные нарушения в виде гипонатриемии и гипокалиемии могут также приводить к нарушению сознания. Необходимо отметить, что сходные с ПЭ нейропсихические проявления могут наблюдаться и при поражении почек. Так, астериксис (хлопающий тремор), часто присутствующий на ранних стадиях ПЭ, не является патогномоничным симптомом, так как может наблюдаться при уремии [20]. В настоящее время отсутствуют стандартизированные критерии, позволяющие дифференцировать ПЭ от других причин развития энцефалопатий и сопутствующих неврологических расстройств. Помимо оценки клинических данных ведущую роль в диагностике ПЭ играет оценка функционального психического состояния. Для выявления ПЭ наиболее часто применяют психометрические тесты на цифровую последовательность и тест линий с регистрацией времени выполнения теста и числа допущенных ошибок, а также аналитические тесты психоэмоционального состояния пациента с оценкой уровня тревоги и депрессии. Для оценки психоэмоционального статуса применяют тесты Mini-Mental State Examination (краткая шкала оценки когнитивного состояния), шкалы Conn, Гамильтона (оценка депрессии) и Спилбергера-Ханина (шкала тревоги). При нарушении оптико-пространственной деятельности, проявляющейся в конструктивной апраксии, пациент неспособен скопировать простой узор из спичек или специальных палочек. Все эти тесты позволяют выявить скрытые дисфункции мозговой деятельности и определить уровень таких нарушений. Среди инструментальных методов обследования выделяют наиболее специфичный для диагностики ПЭ метод вызванных потенциалов. Данный метод оценивает функциональное состояние и проводимость афферентных путей между стимулированными периферическими нервными окончаниями в коре головного мозга. У ряда пациентов с выраженной энцефалопатией выявляются изменения слуховых и зрительных вызванных потенциалов мозгового ствола, соматосенсорных вызванных потенциалов. Нейрофизиологические исследования, такие как ЭЭГ, являющаяся «золотым стандартом» в определении ЛПЭ и оценке ее степени тяжести, позволяют обнаружить изменения в деятельности коры головного мозга при минимальных расстройствах. Нейровизуализация с применением компьютерной или магнитно-резонансной томографии выявляет изменения от отека астроглии и/или коры головного мозга до атрофических поражений [23]. Ключевую роль в формировании ПЭ, независимо от патофизиологических механизмов, играет гипераммониемия, что также является особенностью этой патологии. Печень служит основным источником аммиака в организме - до 80% аммиака поступает при элиминации путем синтеза мочевины в оринитиновом цикле и 20% за счет синтеза глутамина в печени, мышцах и головном мозге. Кроме того, аммиак в достаточном количестве образуется вследствие дезаминирования аминокислот при гидролизе белка в печени и действия протеолитической микрофлоры кишечника на пищевой белок и мочевину [3]. При снижении способности печени обезвреживать аммиак в орнитиновом цикле и глутаминсинтетазной реакции, а также в результате портосистемного шунтирования крови развивается гипераммониемия. Содержание аммиака в системе кровообращения увеличивается до токсического уровня и составляет более 45 мкмоль/л. Аммиак при повышении концентрации в крови проникает через гематоэнцефалический барьер, уменьшает образование и использование астроцитами аденозинтрифосфата, стимулирует транспорт ароматических аминокислот внутрь клетки, увеличивает аффинность постсинаптических 5-НТ1-серотониновых рецепторов, повышает продукцию g-аминомасляной кислоты [4, 5]. Ароматические аминокислоты нарушают адекватную синаптическую передачу за счет угнетения активности тирозин-3-монооксигеназы, участвующей в синтезе дофамина и норадреналина, и образования ложных нейротрансмиттеров b-фенилэтаноламина, тирамина и октопамина, сходных по строению с истинными нейромедиаторами, но менее активных, а также накопления в клетках головного мозга продукта метаболизма триптофана - серотонина [6]. Аммиак оказывает нейротоксический эффект прежде всего на астроциты, которые тесно связаны с функционированием нейронов. В астроцитах аммиак обезвреживается в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина, накопление которого вызывает повышение осмолярности и отек клеток. Развитие ПЭ также обусловлено процессами жизнедеятельности аммониегенной грамотрицательной микрофлоры, продуцирующей помимо аммиака другие нейротоксические метаболиты, такие как меркаптан, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы и др. В частности, кишечная палочка и клостридии продуцируют аммиак, амины, нитрозоамины, фенолы, крезолы, индолы, вторичные желчные кислоты, агликины; бактероиды и стрептококки - нитрозоамины, вторичные желчные кислоты; протей - аммиак, амины, индол. Бактериальные эндотоксины проникают через гематоэнцефалический барьер, в частности через эндотелиальные клетки и астроциты, активируют высвобождение провоспалительных цитокинов, вызывая отек и функциональные нарушения астроглии. Увеличение концентрации аммиака способствует усилению чувствительности серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения. Вследствие обезвреживания аммиака отмечается повышение концентрации глутамина, что приводит к росту осмотического давления в астроцитах головного мозга и набуханию нейроглиальных клеток и является морфологическим субстратом для развития ПЭ. В свою очередь, меркаптаны и фенолы, образующиеся в кишечнике, ингибируют Na+/K+-аденозинтрифосфатазу в мембранах нервных клеток и увеличивают транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, тем самым усиливая нейротоксичность аммиака. Механизм нейротоксичности коротко- и среднецепочечных жирных кислот, образующихся из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечника и вследствие неполного распада их в печени при печеночно-клеточной недостаточности, также связывают с торможением Na+/K+-аденозинтрифосфатазы нейронов. Жирные кислоты тормозят синтез мочевины в печени, чем также способствуют гипераммониемии [2]. Таким образом, гипераммониемия играет ключевую роль в патогенезе ПЭ. Однако гипераммониемия является причиной развития энцефалопатии и при врожденных дефектах синтеза мочевины, синдроме Рейно, терапии с использованием глутаминазы или аспарагиназы, которые клинически имеют нейропсихическую симптоматику, сходную с таковой при ПЭ, что также обусловливает необходимость дифференцированного подхода к ведению пациентов с ПЭ [20]. Учитывая патогенез развития ПЭ, приоритетными в лечении становятся препараты, воздействующие на орнитиновый цикл. Одним из таких лекарственных средств является L-орнитин-L-аспартат, стимулирующий обезвреживание аммиака в печени путем нормализации цикла синтеза мочевины [13, 26]. Основные составляющие препарата L-орнитин-L-аспартат, встраиваясь на ключевых этапах в реакции орнитинового цикла, способствуют восстановлению циклического процесса на этапах синтеза цитруллина, аргинин-сукцината и глутамина. L-орнитин стимулирует карбамоилфосфатсинтетазу и орнитинкарбамоилтрансферазу, а также сам является акцептором карбамоильной группы при образовании цитруллина. Орнитин, кроме всего, способствует выработке инсулина и соматотропного гормона и применяется в качестве корригирующей добавки к препаратам для парентерального питания у пациентов с белковой недостаточностью [9]. L-аспартат участвует в синтезе аргинин-сукцината и активирует глутаматсинтетазу при образовании глутамина [8, 11]. Кроме того, L-орнитин-L-аспартат ингибирует катаболизм белка в мышцах, нормализует соотношение содержания аминокислот крови и вызывает выраженный антиоксидантный эффект [5]. Согласно результатам многочисленных исследований, применение L-орнитин-L-аспартата в сравнении с рифаксимином и лактулозой в большей степени продемострировало улучшение клинических и лабораторных показателей при лечении ПЭ у пациентов с разными заболеваниями печени [17, 19]. При нарушении функции печени уже на начальных этапах развивается гиперазотемия, что ведет к токсическому повреждению клеток мозга, и идеальный препарат при заболеваниях печени должен обладать помимо гепатопротекторной активности еще и гипоазотемическим свойством. Таким новым оригинальным отечественным препаратом является Орнилатекс (L-орнитин-L-аспартат), производитель - ЗАО «ФармФирма “Сотекс”». Лекарственная форма Орнилатекса представлена концентратом для приготовления внутривенной инфузии, что увеличивает биодоступность активного вещества и позволяет его использовать на разных стадиях заболевания [9]. Орнилатекс благодаря комплексному механизму действия способствует ускорению метаболизма аммиака, оказывая тем самым защитное действие на печень и клетки головного мозга. При сравнении Орнилатекса с препаратами гепатотропного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, Фосфоглив) основным является факт отсутствия у последних эффекта нейтрализации аммиака. Кроме того, в 2016 г. в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России ведущими онкологами была проведена наблюдательная программа, в которой участвовали пациенты с онкологическими заболеваниями, получающими химиотерапию. По окончании программы было отмечено положительное влияние Орнилатекса на функцию печени у этих больных [9]. В результате специалистами Российского общества клинической онкологии препарат Орнилатекс включен в клинические рекомендации по поддерживающей терапии в онкологии в раздел «Коррекция гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией». Орнилатекс, являясь единственным отечественным препаратом с выраженным гипоазотемическим действием при заболеваниях печени и способствуя купированию прогрессирования симптомов ПЭ, оказывается наиболее выгодным и может применяться как замена более дорогостоящей импортной терапии.

About the authors

E. S Viuchnova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: es.vyuchnova@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. M Babina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files