Общие принципы и основные рекомендации по ведению и лечению пациентов с подагрой по материалам обновленных европейских рекомендаций

Полный текст

Подагра - системная тофусная болезнь, характеризующаяся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия, у лиц с гиперурикемией - развитием воспаления, обусловленного внешнесредовыми и/или генетическими факторами; считается наиболее частой причиной развития артрита [1, 2]. Несмотря на большое количество международных и национальных рекомендаций по диагностике, лечению подагры, внедрение в практику новых подходов и применение современных противоподагрических препаратов, число больных хронической тофусной подагрой не только не уменьшается, а резко увеличивается, превышая распространенность ревматоидного артрита. Патология все чаще встречается у женщин в постменопаузе и у лиц пожилого возраста [3]. Наиболее эффективным инструментом оптимизации современных методов лечения является внедрение в клиническую практику стандартов, базирующихся на научно обоснованных рекомендациях, согласованных ведущими экспертами. В течение двух последних десятилетий случился перелом в изучении подагры: на рынке лекарственных средств появилось много новых фармацевтических препаратов и новых данных относительно применяемых методов лечения, что стало толчком для проведения систематического обзора литературы и обновления рекомендаций 2006 г. В июле 2016 г. в журнале «Annals of the Rheumatic Diseases» были опубликованы международные критерии, созданные рабочей группой Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism - EULAR), состоящей из врачей 12 европейских стран, где были сформулированы 3 общих принципа и окончательный набор из 11 рекомендаций по лечению подагры, имеющие высокие уровни доказательности [4]. Общие принципы ведения пациентов включают: полную информированность о патофизиологии заболевания, наличии эффективных методов лечения, связанных сопутствующих заболеваниях, принципах лечения приступа острого подагрического артрита и лечения, направленного на растворение кристаллов моноурата натрия путем непрерывного пожизненного снижения уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови ниже целевого уровня [5, 6]. Каждый пациент должен получить рекомендации относительно образа жизни: • снижение массы тела (при необходимости); • отказ от алкоголя (особенно пива и крепких алкогольных напитков) и подслащенных напитков; • избегать переедания, избыточного потребления мяса и морепродуктов; • употреблять нежирные молочные продукты; • регулярная физическая активность, систематические обследования с целью выявления сопутствующих заболеваний и факторов кардиоваскулярного риска, включая почечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, инсульт, атеросклероз периферических артерий, ожирение, гиперлипидемию, гипертонию, диабет и курение [7-10]. В основных рекомендациях экспертов по ведению пациентов с подагрой показано, что наиболее эффективным является раннее начало лечения острого приступа или обострения хронического суставного синдрома, а терапией 1-й линии острого приступа подагры служит колхицин, который назначают в течение первых 12 ч с момента приступа. В Европе колхицин выпускают по 1 мг, поэтому для лечения обострения рекомендуется применение 1 мг колхицина с последующим приемом через 1 ч 0,5 мг в 1-й день. Фармакокинетическое исследование показало, что сильные ингибиторы Р-гликопротеина и/или изофермента CYP3A4, такие как циклоспорин, кларитромицин, верапамил и кетоконазол, при одновременном назначении с колхицином увеличивают концентрацию колхицина в плазме крови, повышая риск серьезных побочных эффектов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс колхицина снижен и его не следует им назначать, поскольку снижение дозы может стать причиной неправильного терапевтического применения. Кроме того, в некоторых странах пациентам с тяжелой почечной недостаточностью колхицин противопоказан [11-13]. Препаратами выбора являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), но у 90% и более пациентов имеется по крайней мере одно противопоказание к их назначению. При необходимости НПВП назначают в комбинации с блокаторами протонной помпы. Собственный опыт особое место в лечении хронического суставного синдрома отводит мелоксикаму. Препарат характеризуется высокой обезболивающей и противовоспалительной активностью при относительно удовлетворительном профиле безопасности и переносимости [14]. Для купирования обострений можно рекомендовать преднизолон внутрь в дозе 30-35 мг в день в течение 3-5 дней и рассматривать внутрисуставные инъекции кортикостероидов после аспирации синовиальной жидкости [15-17]. У пациентов с частыми обострениями подагры и при наличии противопоказаний к применению колхицина, НПВП, кортикостероидов (перорально и в виде инъекций) препаратами выбора могут быть блокаторы интерлейкина-1 (ИЛ-1). Противопоказанием для применения ИЛ-1 является текущая инфекция. После купирования обострения блокаторами ИЛ-1 уратснижающая терапия должна быть скорректирована для достижения целевой концентрации МК в крови [18, 19]. Профилактическую терапию обострений суставного синдрома при подагре следует проводить в первые 6 мес уратснижающей терапии. Профилактика обострений артрита с помощью колхицина в низкой дозе (0,5 мг в день) или НПВП в низкой дозе (напроксен, 250 мг 2 раза в день) в течение первых месяцев более эффективна, чем профилактика острых приступов в течение 8 нед без увеличения количества нежелательных явлений. Пациенты и врачи должны принимать во внимание потенциальную нейротоксичность и/или мышечную токсичность колхицина в профилактических дозах при лечении статинами или при нарушении функции почек [20-23]. Назначение уратснижающей терапии должно обсуждаться с каждым пациентом. Такая терапия показана всем лицам с обострениями заболевания 2 раза в год и чаще, имеющими тофусы, уратную артропатию и/или камни в почках. Уратснижающую терапию рекомендуется начинать сразу же с момента установления диагноза у пациентов до 40 лет, и/или у пациентов с высоким уровнем МК в сыворотке крови - более 8 мг/дл (480 мкмоль/л), и/или с такими сопутствующими заболеваниями, как почечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и др. [6, 24-26]. Целевым уровнем следует считать МК менее 6 мг/дл (360 ммоль/л), т.е. ниже точки супернасыщения моноурата натрия, и его необходимо поддерживать на протяжении всей жизни. С целью растворения всех имеющихся тофусов у пациентов частыми обострениями, хронической артропатией необходимо стремиться к сывороточной концентрации МК менее 5 мг/дл (300 ммоль/л). Не рекомендовано поддерживать уровень МК 3 мг/дл в долгосрочной перспективе. Уратснижающую терапию следует начинать с низких доз с последующей титрацией. Эффективная уратснижающая терапия предупреждает повторное появление тофусов после растворения всех кристаллов [27]. У больных с нормальной функцией почек аллопуринол рекомендован как препарат 1-й линии. Стартовая доза 100 мг в день, с дальнейшим повышением на 100 мг каждые 2-4 нед до достижения целевого уровня МК в сыворотке. Если не удается достичь нужного уровня МК, следует заменить аллопуринол на фебуксостат или урикозурические препараты (пробенецид или бензбромарон) или комбинировать аллопуринол и урикозурик. Если отмечается непереносимость аллопуринола, то начинать терапию можно с фебуксостата или урикозурических препаратов [28-30]. Пациентам, страдающим почечной недостаточностью, дозу аллопуринола подбирают под контролем клиренса креатинина. Если не удается достичь целевого уровня МК в сыворотке крови, больному назначают фебуксостат или бензобромарон в комбинации с аллопуринолом или без него, за исключением пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [31-34]. У пациентов с тяжелым микрокристаллическим артритом, сопровождающимся развитием тофусов, приводящим к инвалидизации и низкому качеству жизни, невозможности достижения требуемого уровня МК при приеме любых доступных препаратов или их комбинаций, в максимальной дозе, показано назначение пеглотиказы [35-37]. В случае развития подагры у лиц, находящихся на терапии петлевыми или тиазидными диуретиками, при возможности нужно произвести смену мочегонного. У больных подагрой, страдающих артериальной гипертензией, следует назначать лозартан или блокаторы кальциевых каналов, у больных с гиперлипидемией - статины или фенофибрат [38-40]. Регулярное определение расчетной скорости клубочковой фильтрации рекомендуется контролировать наряду с уровнем МК в сыворотке крови. Обсуждение Фактором риска подагры считают особенности питания. Алкоголь, подслащенные напитки, продукты, богатые фруктозой, апельсиновый и яблочный соки, красное мясо - увеличивают риск подагры. Употребление молочных продуктов, в частности, обезжиренного молока и низкокалорийного йогурта, кофе и вишни, по данным эпидемиологических исследований, наоборот уменьшает риск подагры и снижает частоту подагрических приступов. Было показано, что снижение массы тела за счет соблюдения диеты или проведения бариатрической хирургии эффективно для снижения уровня МК в сыворотке крови, а регулярная физическая активность способствует снижению повышенного риска смертности, связанного с хронической гиперурикемией [41-43]. Также к модифицирующим факторам риска подагры относятся мужской пол, пожилой возраст, избыточная масса тела, метаболический синдром (гиперинсулинемия), прием диуретиков, низких доз ацетилсалициловой кислоты, циклоспорина, наследственность. Диагноз болезни у родственников 1 и 2-й линии значительно повышает риск ее развития у пробанда [44, 45]. Лечение у большинства пациентов с подагрой является далеко не оптимальным, только 50% и менее из них получают оптимальную терапию, снижающую уровень МК в сыворотке крови [46, 47]. Необходимо обучать пациентов распознавать обострение заболевания и самостоятельно принимать препараты. Выбор терапии должен быть основан на предыдущем положительном опыте, на наличии противопоказаний, числе и типе пораженных суставов, времени от начала острого приступа заболевания [48]. Пациенты с подагрой должны получать полную информацию и участвовать в принятии решений относительно проведения уратснижающей терапии. Врач должен помнить и принимать во внимание, что появление симптомов подагры в молодом возрасте является индикатором тяжести подагры и требует раннего назначения уратснижающей терапии непосредственно с появлением первых симптомов, т.е. в большинстве случаев вскоре после первого приступа острого подагрического артрита. Правильно подобранная уратснижающая терапия позволяет снизить частоту обострений подагры, уменьшает размер и количество тофусов и способствует их полному исчезновению [49]. Постоянная боль при хронической тофусной подагре способствует прогрессированию сочетанной патологии сердечно-сосудистой системы, тем самым повышая риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений [50-52]. Подагра ассоциируется с почечной недостаточностью с преобладанием гипоэкскреции МК по сравнению с гиперпродукцией [53]. Недостаток в клинике эффективных средств слежения за состоянием уродинамики и функции почек приводит к недооцениванию скрытых морфофункциональных нарушений при подагре, осложняющих работу паренхимы и ускоряющих развитие хронической болезни почек (ХБП). Именно поэтому ранняя диагностика имеет основное значение и значимо отражается на терапевтическом подходе ведения пациентов. К настоящему времени проведены крупные эпидемиологические исследования, установившие взаимосвязи между гиперурикемией и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний: доказана ассоциация гиперурикемии и дислипидемии, артериальной гипертензии, ХБП, сахарного диабета, инсулинорезистентности и ожирения. [50-53]. При ретроспективном анализе выписных эпикризов с марта 2007 г. по сентябрь 2011 г. у больных подагрой (n=59, средний возраст 54,4±9,5 года, медиана возраста пациента в дебюте 45,3±9,8 года, медиана длительности заболевания 8,1±5,7 года) чаще всего имелось 2 сопутствующих заболевания, а у пожилых количество коморбидной патологии возрастало. Основными сопутствующими заболеваниями были: гипертоническая болезнь - у 12 (30,8%) пациентов, ХБП - у 10 (25,6%), мочекаменная болезнь и ожирение - у 6 (15,4%), сахарный диабет типа 2 - у 10,2%, гиперлипидемия была выявлена у 12,8%. В лаборатории радиоизотопной диагностики (руководитель - доктор медицинских наук С.В.Ширяев) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» группой авторов (С.Г.Аверинова, А.В.Кашкадаева, А.П.Алехин, Т.В.Захарова, Г.Д.Дмитриева, С.В.Ширяев) разработана современная высокая технология системной экспертизы нефроурологического состояния на базе комплексной реносцинтиграфии (СЭНС-КР) [54]. Возможности СЭНС-КР служат углубленному дифференцированному анализу нарушений функции паренхимы почек, верхних и нижних мочевыводящих путей при минимальных лучевых нагрузках (0,6 мЗв на пациента). Для оценки функциональных резервов мочевыделительной системы (МВС) и риска развития почечной недостаточности использовано автоматизированное рабочее место СЭНС-КР (разработчики - А.П.Алехин, А.В.Кашкадаева, С.Г.Аверинова) [55, 56]. При исследованиях МВС на 2-детекторной гамма-камере применен 99mTc-технефор, отечественный радиофармпрепарат (РФП) из группы бисфосфонатов, который проявляет себя по гемодинамике как гломерулотропный препарат, концентрируясь в нефронах в основном посредством фильтрации, с частичным (на 10-15%) подключением секреции. Рабочий протокол состоит из базового 21-минутного функционального исследования и отсроченного 21-минутного досмотра (для выявления устойчивых нарушений уродинамики). Проведена количественная оценка системных и парциальных показателей МВС. Статистическая обработка сделана по программе Statistica 10.0. По данным тестов СЭНС-КР, у больных подагрой выявлены многочисленные парциальные нарушения функции в отделах МВС (см. рисунок). Основные функциональные показатели МВС, по данным СЭНС-КР, следующие. Системные показатели: FSS - суммарный прогностический индекс МВС; RO и RK (о.е.) - уровень почечного очищения крови от РФП и уровень компенсации, QL:QR (%) - относительный почечный кровоток. L - левая, R - правая почка. Парциальные показатели почки: A (с) - скорость ренальной перфузии крови, меченной РФП (артериальный показатель ренальной паренхимы); V (%) - скорость выведения по венозным коллекторам почки крови, меченной РФП (венозный показатель ренальной паренхимы); Gren (о.е.) - измеренный уровень концентрирования РФП в ренальной паренхиме; D (%) - скорость выведения РФП из паренхимы (на уровне «кора-мозговой слой»); Gcalc (GC), Gpelv (GP), Gur (о.е.) - уровни концентрирования РФП в моче чашечек, лоханки, функционально дилатированном отделе мочеточника соответственно при базовом функциональном исследовании и функциональном досмотре; KC, KP - показатели функциональной калико- и пиелоэктазии (чашечно-ренальное и лоханочно-ренальное отношения); KPC, RPC - показатели относительного уростаза (KPC при базовом функциональном исследовании) и относительного остаточного уростаза (RPC при функциональном досмотре) в чашечно-лоханочной системе (ЧЛС); Tcalc (TC), Tpelv (TP), Ucalc (UC), Upelv (UP) - показатели времени (мин) начала и скорости (%) выведения меченой мочи из чашечек и лоханки при базовом функциональном исследовании и функциональном досмотре. Мочевой пузырь: GB20 (о.е.) - 20-минутный уровень концентрирования РФП в мочевом пузыре (при базовом функциональном исследовании); GBres (о.е.) - уровень остаточной мочи в мочевом пузыре (при функциональном досмотре); IF=dt10/GBres - индекс заполнения мочевого пузыря, где dt10 (о.е./мин) - скорость заполнения мочевого пузыря (при функциональном досмотре); IFostL, IFostR - скоростные индексы устьев левого и правого мочеточников (при досмотре). В среднем уровень очищения крови от РФП снижен незначительно с трендом к умеренной степени (0,87±0,22 о.е.), буферное удержание меченной РФП крови во внепочечных структурах повышено (5,05±1,63 о.е.). В паренхиме артериальный A (13,5±6,8 с) и венозный V (15,3%±8,6%) кровоток незначительно замедлен, выявлены признаки относительного гемостаза на фоне быстрого выведения, ускоренного приемом гипотензивных препаратов. Относительный почечный кровоток (Q, %) незначительно снижен в правую (R) почку, QL:QR=(53,1±3,5):(46,9±3,5). Концентрационная функция почек незначительно снижена, достаточна (Gren=18,0±4,6 о.е.). Скорость выведения меченой мочи на переходе «кора-мозговой слой» ренальной паренхимы снижена незначительно (55,0±18,3%). В среднем показатели относительного уростаза в отделах ЧЛС превышают норму, что говорит о застойных нарушениях в почках, скрытых от обычных методов диагностики (КС=5,2±3,7; КР=8,3±3,9, КРС=2,0±1,0). Сравнение данных базового теста и досмотра позволяет оценить устойчивость или регулируемость застоя в ЧЛС: уростазы в чашечках нарастают (Gcalc=8,1±27,1 versusGC=84,1±49,8), а в лоханке - уходят (Gpelv=136±63,9 versusGP=61,2±35,8). Так построена ранняя РН-диагностика гидронефротической трансформации, инфекции мочевых путей или высокой готовности к ее развитию. Таким образом, технология СЭНС-КР обеспечивает оценку качества почечного очищения крови от РФП, гемонарушений и концентрационной функции паренхимы каждой почки, а также предоставляет клинике уникальные количественные показатели уродинамических задержек в отделах мочевых путей. Такая функциональная диагностика позволяет оперативно проводить мониторинг состояния МВС, своевременно назначать меры лечебной коррекции дисфункции почек и мочевыводящих путей, обоснованно направлять пациентов на консультацию к специалистам (урологу, нефрологу, гинекологу). Подагра остается одним из интереснейших заболеваний для изучения. С 2006 г. были внесены значительные изменения в рекомендации по ведению и лечению больных подагрой. Несомненно, настоящие рекомендации EULAR будут обновляться в последующие годы. Мы считаем, что в ближайшем будущем станут известны данные о новых лекарственных препаратах, новых методах диагностики и терапевтических подходах по ведению пациентов.

Об авторах

Владимир Викторович Цурко

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

д-р мед. наук, проф. каф. гематологии и гериатрии ИПО, проф. каф. факультетской терапии лечебного фак-та 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Маргарита Александровна Громова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

Email: margarita-gromov@mail.ru
канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии лечебного фак-та 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Список литературы

Дополнительные файлы